CladribinaBula do Princípio Ativo

Cladribina - Para que serve?

Claribina injetável é indicado para tratamento de Leucemia de Células Pilosas (tricoleucemia) em atividade, sendo definida, clinicamente, por significativa anemia , neutropenia, trombocitopenia ou sintomas relacionados com a doença.

Cladribina: Contraindicação de uso

Claribina injetável é contraindicado em todos os pacientes que são hipersensíveis a cladribina ou aos demais componentes do medicamento.

Cladribina: Posologia e como usar

A dose de Claribina recomendada para o tratamento de Leucemia de Células Pilosas é um único ciclo dado por infusão intravenosa contínua por 7 dias consecutivos, na dose de 0,09 mg/kg/dia (3,6 mg/m 2 /dia). Não se aconselham desvios desta dose.

O médico deve considerar a interrupção ou a descontinuação do medicamento se ocorrer neurotoxicidade ou toxicidade renal. Se o paciente não responde ao ciclo inicial de Claribina para o tratamento de Leucemia de Células Pilosas, é improvável que ele se beneficie com ciclos adicionais.

Entretanto, a experiência limitada indica que condutas adicionais podem ser benéficas em pacientes que apresentam recaídas após uma resposta inicial ao Claribina.

Fatores de riscos específicos que podem predispor ao aumento da toxicidade do Claribina não foram definidos. É prudente ter cuidado com pacientes com suspeita de insuficiência renal ou mielossupressão grave de qualquer etiologia. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por causa de toxicidade hematológica ou não hematológica.

Claribina injetável deve ser diluído com diluente próprio antes de ser administrado.

Uma vez que Claribina não contém um conservante antibacteriano ou agente bacteriostático, técnicas assépticas e precauções ambientais apropriadas devem ser observadas na preparação da solução de Claribina.

Produtos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes do uso, quanto à presença de materiais particulados e descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Precipitações podem ocorrer durante a exposição de Claribina a baixas temperaturas. A ressolubilização pode ser feita deixando-se a solução aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitando-a vigorosamente.

A solução não deve ser aquecida e não deve ser submetia ao microondas.

Cuidados devem ser tomados para manter a esterilidade da solução preparada. Uma vez diluída, a solução de Claribina deverá ser administrada imediatamente ou ser armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C) por no máximo 8 horas antes do início da administração. Os frascos de Claribina destinam-se ao uso único somente.

Qualquer conteúdo remanescente deve ser descartado adequadamente.

Após a infusão de Claribina (cladribina) o equipo e o frasco de infusão deverão ser desprezados.

Os riscos potenciais associados aos agentes citotóxicos são bem estabelecidos e precauções apropriadas devem ser tomadas no manuseio, preparo e administração de Claribina. O uso de luvas descartáveis e aventais para proteção é recomendado.

Se Claribina entrar em contato com a pele ou membranas mucosas, lavar o local imediatamente com grande quantidade de água.

Caso Claribina seja injetado extravenosamente por acidente, é improvável que ocorra dano tecidual local. Se ocorrer extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia. Outra medida local recomendada inclui a elevação do braço e aplicação de compressa de gelo para reduzir o edema .

Antes de cada infusão diária, Claribina deve ser passado através de um filtro de seringa hidrofílico, estéril, de 0,22 μm e descartável antes da introdução na bolsa de infusão.Adicionar a dose calculada (0,09 mg/kg/dia ou 0,09 mL/kg) de Claribina na bolsa de infusão contendo 100 mL a 500 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%, USP através de um filtro esterilizante.

Infundir continuamente durante 24 horas. Repetir diariamente por um total de 7 dias consecutivos. Não é recomendado o uso de solução de glicose a 5% como diluente porque ocorre o aumento da degradação da cladribina.

A solução diluída de Claribina é química e fisicamente estável por pelo menos 24 horas à temperatura ambiente sob luz fluorescente normal e na maioria dos equipos de infusão de PVC disponíveis.

Dose de Claribina injetável

Volume do diluente

Método de infusão em 24 horas

500 mL (Gotejamento regulado para 24 horas)

A solução de infusão de 7 dias deve apenas ser preparada com solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%). Com o objetivo de minimizar o risco de contaminação bacteriana, o Claribina e o diluente devem ser passados através de um filtro de seringa hidrofílica estéril de 0,22 µ e descartável conforme cada solução for sendo introduzida no reservatório de infusão. Adicionar primeiro a dose calculada de Claribina (7 dias x 0,09 mg/kg ou mL/kg) ao reservatório de infusão através do filtro estéril.

Adicionar, então, a quantidade calculada da solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%) também através do filtro, atingindo um volume total de solução de 100 mL. Após completar a preparação da solução, fechar a linha de infusão, desconectar e descartar o filtro.

Aspirar assepticamente as bolhas de ar do reservatório conforme necessário, através de uma seringa e um segundo filtro estéril seco ou uma montagem de filtro estéril com abertura. Fechar a linha novamente e descartar a seringa e o filtro utilizados neste procedimento. Infundir continuamente por 7 dias. As soluções preparadas com a solução bacteriostática de cloreto de sódio para indivíduos pesando mais de 85 kg podem ter eficácia conservante reduzida devido à maior diluição do conservante álcool benzílico. As soluções para infusão para 7 dias têm demonstrado estabilidade química e física aceitáveis por pelo menos 7 dias no reservatório “Sims Deltec Medication Cassets”.

Uma vez que os dados sobre compatibilidade são limitados, aconselha-se a adesão aos diluentes e sistemas de infusão recomendados.

A solução contendo Claribina não deve ser misturada com outros medicamentos intravenosos ou aditivos ou mesmo utilizar uma via comum de infusão intravenosa simultaneamente, pois o teste de compatibilidade não foi realizado.

Se a mesma via intravenosa for utilizada para infusão sequencial de vários medicamentos diferentes, a via deve ser enxaguada com um diluente compatível antes e após a infusão de Claribina.

Não é recomendado o uso de solução de glicose a 5% como diluente porque ocorre o aumento da degradação da cladribina.

Cladribina - Reações Adversas

Tabela 1. Reações adversas ao medicamento em ≥ 1% dos pacientes tratados com Claribina em estudos clínicos de Leucemia de Células Pilosas.

Classe por sistema de órgão
Termo preferido

Claribina (n=576)
%

Distúrbio do sistema sanguíneo e linfático

Distúrbios psiquiátricos

Distúrbios do sistema nervoso

Distúrbios cardíacos

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e ósseos

Distúrbios gerais e condições do local da administração

Lesões, intoxicações e complicações no procedimento

*Dispneia inclui dispneia, dispneia por esforço e chiado.
**Dor abdominal inclui desconforto abdominal, dor abdominal e dor abdominal (superior e inferior).
***Erupção cutânea inclui eritema, erupção e erupção cutânea (macular, máculo-papular, papular, puriginosa, pustular e eritematosa).
****Dor inclui dor, dor nas costas , dor torácica, dor de artrite , dor nos ossos e dor nos membros.
*****A reação no local da administração inclui reação no local propriamente dito, reação no local do cateter ( celulite , eritema, hemorragia e dor) e no local da infusão (eritema, edema e dor).

Dados de segurança foram baseados em um subconjunto de 124 pacientes portadores de Leucemia de Células Pilosas incluídos no estudo pivotal (K90-091). No primeiro mês de tratamento foi observada neutropenia grave em 70% dos pacientes e infecção em 31% dos pacientes.

Febre foi observada em 72%. A maioria dos eventos adversos não hematológicos foi de gravidade leve a moderada. A maioria dos episódios de náusea foram leves, não acompanhados por vômitos, e não exigiu tratamento com antieméticos. Em pacientes que necessitaram antieméticos, a náusea foi controlada facilmente, mais frequentemente com clorpromazina .

A maioria das erupções cutâneas foram leves.

A mielossupressão foi frequentemente observada durante o primeiro mês após o início do tratamento com Claribina. Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 500 x 106/L) foi observada em 69% dos pacientes, sendo que 25% deles já apresentavam neutropenia no início do tratamento.

Anemia grave (Hb < 8,5 g/dL) ocorreu em 41% dos pacientes, sendo que 12% já apresentavam anemia no início do tratamento. Trombocitopenia (plaquetas < 20 x 109/L) ocorreu em 15% dos pacientes, sendo que 5% já apresentavam trombocitopenia no início do tratamento. Quarenta e três por cento (43%) dos pacientes receberam transfusões de glóbulos vermelhos e 13% receberam transfusões com plaquetas durante o primeiro mês.

O tratamento com cladribina está associado a uma depressão prolongada da contagem de linfócitos CD4 e a supressão temporária da contagem de linfócitos CD8. Em acompanhamento de 78 dos 124 pacientes envolvidos no ensaio clínico, antes do tratamento a contagem de CD4 foi 766/µL. A menor média de contagem de CD4 ocorreu de 4 a 6 meses depois do tratamento e foi de 272/µL. Quinze (15) meses após o tratamento, a média de CD4 ficou abaixo de 500/µL. Apesar de a contagem de CD8 inicialmente ter diminuído, aumentos na contagem foram observados após 9 meses. O significado clínico desta linfopenia CD4 prolongada é desconhecido.

A ocorrência de uma prolongada hipocelularidade da medula óssea abaixo de 35% foi observada. Não se sabe se a causa da hipocelularidade resulta de fibrose da medula óssea ou resulta de toxicidade pela cladribina.

Febre foi um evento adverso frequentemente observado durante o primeiro mês de estudo.

Durante o primeiro mês, 12% dos pacientes apresentaram febre alta (maior ou igual a 40ºC). Dos 124 pacientes estudados, 11 tiveram infecção documentada no mês que precedeu o tratamento. Trinta e um por cento (31%) dos pacientes febris tiveram infecção documentada: 13,7% foram de etiologia bacteriana, 6,5% viral e 6,5% fúngica. Setenta por cento (70%) desses pacientes foram tratados empiricamente com antibiótico.

Em 7% de todos os pacientes a infecção foi grave, incluindo infecção fatal, ( septicemia , pneumonia ). Durante o segundo mês, a taxa total de infecção documentada foi de 8%; estas infecções foram de intensidade leve a moderada, e nenhuma infecção sistêmica grave foi notada.

Após o terceiro mês, a incidência mensal de infecção foi menor ou igual aos meses que imediatamente antecederam o tratamento com Claribina.

Dos 124 pacientes com Leucemia de Células Pilosas de dois estudos, 6 morreram durante o tratamento; uma morte foi devida à infecção, duas devido a doenças cardíacas subjacentes, e duas devido a Leucemia de Células Pilosas persistente com complicações infecciosas. Um paciente morreu de doença progressiva depois de receber tratamento adicional com outro agente quimioterápico.

A grande maioria das erupções cutâneas foi leve e ocorreu em pacientes que estavam recebendo ou receberam recentemente outras medicações ( alopurinol ou antibióticos ) que, sabidamente, causam erupções cutâneas.

As reações adversas adicionais foram relatadas desde que o medicamento tornou-se comercialmente disponível. As frequências apresentadas entre parênteses foram originadas de dados do estudo clínico.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cladribina: Superdose

Em estudo de Fase 1 com 31 pacientes, Cladribina foi administrado em doses altas (4 a 9 vezes a dose recomendada para Leucemia das Células Pilosas) por 7 – 14 dias em associação com ciclofosfamida e irradiação corporal total, como no preparo do paciente para transplante de medula óssea. Foram relatados nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade de início tardio, supressão da medula óssea com neutropenia, anemia, trombocitopenia e sintomas gastrintestinais.

Seis pacientes (19%) desenvolveram manifestações de disfunção/insuficiência renal aguda (por exemplo: acidose, anúria, creatinina sérica elevada, etc.) em 7 a 13 dias após o início do tratamento com Cladribina. Cinco dos pacientes afetados necessitaram de diálise. A insuficiência renal foi reversível em 2 destes pacientes. Evidência de dano tubular foi notada na autópsia de 2 (dos 4) pacientes cuja função renal não tinha sido recuperada no momento da morte. Vários destes pacientes tinham sido tratados, também, com outros medicamentos que têm potencial nefrotóxico conhecido.

Onze pacientes (35%) experimentaram toxicidade neurológica de início tardio. Na sua maioria, isto se caracterizou por debilidade motora irreversível progressiva das extremidades superiores e/ou inferiores (paraparesia/quadriparesia), notada em 35 a 84 dias após o início do tratamento com altas doses.

Polineuropatia axonal periférica foi observada em um estudo de escalonamento de doses, com níveis de dose mais altos (aproximadamente 4 vezes a dose recomendada para Leucemia de Células Pilosas) em pacientes que não estavam recebendo ciclofosfamida ou irradiação corporal total.

O teste neurológico não invasivo foi consistente com doença desmielinizante.

Não se conhece antídoto específico para a superdose. Não se sabe se a droga pode ser removida da circulação através de diálise ou hemofiltração. O tratamento da superdose consiste na descontinuação de Cladribina, observação cuidadosa e medidas de suporte apropriadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cladribina: Interações medicamentosas

Cuidados devem ser tomados se Claribina for administrado em sequencia ou em conjunto com outros medicamentos que conhecidamente causam mielossupressão. Após a administração de Claribina, devem ser tomados cuidados antes da administração de outras terapias imunossupressoras ou mielossupressoras.

Devido ao risco aumentado de infecções nos casos de imunossupressão com quimioterapia, incluindo Claribina, não é recomendado administrar vacinas de vírus vivos atenuados para pacientes tratados com Claribina.

Cladribina: Precauções

Claribina deverá ser administrado sob supervisão de médico especializado em terapia antineoplásica. É prevista uma mielossupressão, sendo reversível e aparentemente dose-dependente.

Toxicidade neurológica grave (incluindo paraparesia e quadriparesia irreversíveis) foi relatada em pacientes que receberam altas doses de Claribina através de infusão contínua (4 a 9 vezes da dose recomendada para a Leucemia de Células Pilosas).

Embora pareça existir uma relação entre a toxicidade neurológica e a dose, têm sido observados quadros de toxicidade neurológica com a dose recomendada.

Nefrotoxicidade aguda tem sido observada com altas doses de Claribina (4 a 9 vezes a recomendada para a Leucemia de Células Pilosas), associadas com outros agentes nefrotóxicos/tratamentos.

Claribina é um potente agente antineoplásico com potencial para desenvolver efeitos adversos tóxicos. Deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de terapia antineoplásica.

Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), incluindo casos fatais, foram relatados após o uso de Claribina. Os médicos devem considerar a LMP no diagnóstico diferencial em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou piorados. Se houver suspeita de LMP, avaliações diagnósticas apropriadas devem ser realizadas e o tratamento suspenso até que a LMP seja excluída.

A supressão da função da medula óssea, incluindo neutropenia, anemia e trombocitopenia, deve ser prevista. Em geral, ela é reversível e, aparentemente, dependente da dose, embora linfopenia prolongada tenha sido relatada por até 5 anos após o tratamento. Em estudos clínicos durante as primeiras duas semanas após o início do tratamento, a contagem média de plaquetas, a contagem absoluta de neutrófilos e a concentração da hemoglobina declinaram e, subsequentemente, aumentaram, normalizando a contagem média respectivamente no 15 o dia, 5 a semana e 8 a semana de tratamento.

O efeito mielossupressor de Claribina foi mais marcante durante o primeiro mês de tratamento. Monitoração hematológica cuidadosa, especialmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o tratamento com Claribina injetável é recomendada. Proceder cuidadosamente em pacientes com insuficiência de medula óssea severa de qualquer etiologia, pois deve ser prevista a supressão da função da medula.

Devido à imunossupressão prolongada associada ao uso de análogos de nucleosídeos como Claribina, doenças malignas secundárias constituem um risco potencial. Doenças malignas hematológicas primárias também constituem um fator de risco para doenças malignas secundárias.

Toxicidade neurológica grave (incluindo paraparesia e quadriparesia irreversíveis) foi relatada em pacientes que receberam Claribina através de infusão contínua em altas doses (4 a 9 vezes a dose recomendada para a Leucemia de Células Pilosas). Parece existir uma relação entre a toxicidade neurológica e a dose; entretanto raramente foram observadas toxicidades neurológicas com a dose recomendada. Médicos devem considerar o adiamento ou a descontinuação do tratamento quando ocorrer neurotoxicidade.

Nos estudos clínicos, a febre esteve associada ao uso de Claribina em aproximadamente 72% (89/124) dos pacientes. A maioria dos episódios febris ocorreu durante o primeiro mês e não estava associada a infecções documentadas.

Uma vez que a maioria dos pacientes que apresentou febre foram aqueles com neutropenia, os pacientes devem ser monitorados de forma próxima durante o primeiro mês de tratamento e antibioticoterapia empírica deve ser iniciada quando clinicamente indicada. Eventos febris devem ser investigados através de testes de diagnósticos clínicos apropriados. Médicos devem ser cautelosos na avaliação dos riscos e benefícios da administração deste medicamento a pacientes com infecção ativa. Como a febre pode ser acompanhada por aumento da perda de fluidos, os pacientes devem ser mantidos bem hidratados.

Casos raros de síndrome da lise tumoral foram reportados em pacientes tratados com cladribina, que apresentam outros distúrbios hematológicos malignos com tumor volumoso ou de grande extensão.

Foi descrito o aparecimento de insuficiência renal aguda em alguns pacientes recebendo altas doses de Claribina. Deve-se ter cuidado ao administrar Claribina a pacientes portadores de insuficiência renal ou hepática ou suspeita, pois há dados inadequados sobre a dose para estes pacientes. Assim como com outros agentes quimioterápicos potentes, é recomendada monitoração da função renal e hepática conforme clinicamente indicado, especialmente em pacientes com disfunção subjacente do rim ou fígado . Médicos devem considerar o adiamento ou a descontinuação do tratamento quando ocorrer toxicidade renal.

Durante o tratamento, o perfil hematológico do paciente deverá ser regularmente monitorado para determinar o grau de supressão hematopoiética (detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia ou situações precoces que podem causar sequelas, como por exemplo, infecção ou sangramento), particularmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o início do tratamento.

Nos estudos clínicos, seguindo um declínio reversível na contagem de todas as células, a contagem média de plaquetas alcançou 100 x 109/L no 15º dia, a contagem média do número absoluto de neutrófilos atingiu 1.500 x106/L na 5ª semana e a hemoglobina alcançou uma média de 12 g/dL na 8ª semana.

Estudos de carcinogenicidade utilizando cladribina não foram conduzidos em animais. Contudo, seu potencial carcinogênico não pode ser excluído baseando-se na genotoxicidade demonstrada da cladribina.

Em cultura de células de mamíferos, a cladribina mostrou causar um desequilíbrio no agrupamento de desoxirribonucletídeos trifosfato intracelular. Este desequilíbrio resulta na inibição da síntese e reparação do DNA, produzindo quebras nos filamentos de DNA com subsequente morte celular.

A inibição da incorporação de timidina pelas células linfoblásticas humanas foi de 90%, na concentração de 0,3 microM. A cladribina também foi incorporada ao DNA destas células. A cladribina induziu efeito cromossomal quando testada in vivo com micronúcleos de medula óssea em camundongo e in vitro usando células CHO-WBL.

A cladribina não causou mutagênese em bactéria e não induziu a síntese de DNA não programada em culturas de hepatócitos de ratos.

Homens tratados com Claribina devem ser aconselhados a não engravidar suas parceiras até seis meses após a última dose desse medicamento.

Quando administrado intravenosamente a macacos Cynomolgus , Claribina causou rapidamente supressão da geração de células incluindo as células testiculares. O efeito sobre a fertilidade humana é desconhecido.

A segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.

Em um estudo de Fase I com pacientes de 1 a 21 anos com leucemia, Claribina foi administrado por infusão intravenosa contínua em intervalos de dose de 3 a 10,7 mg/m 2 /dia por 5 dias (metade a duas vezes a dose recomendada para Leucemia de Células Pilosas).

A toxicidade dose-limitante foi mielossupressão grave com neutropenia profunda e trombocitopenia. Sob a dose mais alta, 3 a 7 pacientes desenvolveram mielossupressão irreversível e infecções bacterianas sistêmicas ou fúngicas fatais. Nenhuma toxicidade distinta foi notada.

Considerando a condição médica de base do paciente, recomenda-se cautela quando o paciente estiver realizando atividades que requerem considerável bem-estar físico durante o tratamento com Claribina.

Gravidez (Categoria D).

Claribina não deve ser administrado durante a gravidez. Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Claribina e por seis meses após a última dose de Claribina. Se Claribina for utilizado durante a gravidez ou a paciente ficar grávida no decurso do tratamento, esta deverá ser informada sobre o potencial efeito deletério sobre o feto.

A cladribina é teratogênica em camundongos e coelhos. Um aumento significativo na variabilidade fetal foi observado quando da administração de 1,5 mg/kg/dia (4,5 mg/m 2 , uma dose aproximadamente equivalente à dose de 3,6 mg/m 2 em humanos) em camundongos. Ocorreu aumento das reabsorções, redução do tamanho da ninhada e aumento de malformações fetais quando os camundongos receberam 3 mg/kg/dia (9 mg/m 2 ). Morte fetal e malformação foram observadas em coelhas que receberam 3 mg/kg/dia (33 mg/m 2 ). Nenhum efeito sobre o feto foi observado com a dose de 0,5 mg/kg/dia (1,5 mg/m 2 ) nos camundongos ou com 1 mg/kg/dia (11 mg/m 2 ) nas coelhas.

Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se conhece se esta droga é excretada no leite humano. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Claribina.

Cladribina: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de Claribina administrada em infusão intravenosa contínua por 7 dias foi avaliada em dois estudos clínicos abertos onde 124 pacientes com Leucemia de Células Pilosas foram incluídos. Entre os pacientes avaliáveis (n=106), a taxa de resposta completa foi 66% e a taxa de resposta global foi de 88%; entre a população com intenção de tratar (n=123), a taxa de resposta completa foi de 54% e a taxa de resposta global foi de 89%.

Nesses estudos, 60% dos pacientes não tinham recebido quimioterapia prévia ou haviam sido submetidos à esplenectomia como único tratamento prévio.

Características Farmacológicas

Claribina, um análogo de nucleosídeo purínico, é um agente antineoplásico sintético.

A toxicidade seletiva da cladribina (2-CdA) em relação a certas populações normais e malignas de linfócitos e monócitos é baseada na atividade relativa de desoxicitidina quinase e desoxinucleotidase. A cladribina atravessa de forma passiva a membrana celular. Nas células com alta taxa de desoxicitidina quinase em relação à de desoxinucleotidase, a cladribina é fosforilada pela desoxicitidina quinase para 2-cloro-2-desoxi-beta-D-adenosina monofosfato (2-CdAMP).

Uma vez que o 2-CdA é resistente a desaminação pela adenosina desaminase e há pouca desoxinucleotidases em linfócitos e monócitos, o 2-CdAMP acumula-se no interior da célula e é subsequentemente convertido em desoxinucleotídeo trifosfato ativo, 2-cloro-2-desoxi-beta-D-adenosina trifosfato (2-CdATP). É postulado que células com alta atividade da desoxicitidina quinase e baixa atividade da desoxinucleotidase serão seletivamente mortas pela cladribina através da toxicidade do desoxinucleotídeo acumulado intracelularmente.

Células contendo alta concentração de desoxinucleotídeos são incapazes de reparar quebras da fita-simples de DNA. Quebras no final do DNA ativam as polienzimas (ADP-ribose) polimerases que resultam em depleção de NAD e ATP e rompimento do metabolismo celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado no DNA de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do DNA.

Claribina pode ser distinguido de outros agentes quimioterápicos que afetam o metabolismo purínico, sendo citotóxico para ambos, linfócitos e monócitos que se dividem ativamente e aquelas em fase de quiescência, inibindo a síntese e a reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo do medicamento, permitindo a morte das células “pilosas”, que estão frequentemente em fase de quiescência.

Em um estudo com 17 pacientes com Leucemia de Células Pilosas e função renal normal, a concentração média no estado de equilíbrio da cladribina foi estimada em aproximadamente 5,7 ng/mL com depuração sistêmica de aproximadamente 663,5 mL/h/kg, quando Claribina foi administrado por infusão contínua a 0,09 mg/kg/dia por 7 dias.

A concentração plasmática é relatada como de declínio multi-exponencial após infusão intravenosa com taxa de meia-vida terminal de aproximadamente 3-22 horas. Em geral, o volume aparente de distribuição da cladribina é muito alto (aproximadamente 9 L/kg), indicando uma extensa distribuição de cladribina pelos tecidos do corpo. O tempo de meia-vida da cladribina em células leucêmicas tem sido descrito como sendo 23 horas.

Dezoito (18%) da dose, em média, podem ser excretadas na urina dos pacientes com tumores sólidos durante a infusão contínua de Claribina 3,5-8,1 mg/m 2 /dia durante 5 dias. O efeito prejudicial renal e hepático da eliminação da cladribina não foi investigado em humanos.

A cladribina penetra no fluído cerebroespinhal. Um estudo indica que a concentração é aproximadamente 25% daquela do plasma.

A cladribina se liga a aproximadamente 20% das proteínas plasmáticas.

Fonte do conteúdo

Entramos em contato com você

Ganhe tempo com mais praticidade na gerenciamento da agenda, controle financeiro e prontuários eletônicos.