Ceftarolina FosamilaBula do Princípio Ativo

Ceftarolina Fosamila - Para que serve?

Indicado para o tratamento de pacientes adultos (acima de 18 anos de idade), com as seguintes infecções (ver seções Advertências e Precauções e Características Farmacodinâmicas):

Ceftarolina Fosamila: Contraindicação de uso

Ceftarolina Fosamila: Posologia e como usar

A dose recomendada Ceftarolina Fosamila é de 600 mg administrados a cada 12 horas por infusão intravenosa durante 60 minutos em pacientes ≥ 18 anos de idade.

A duração do tratamento deve ser orientada pelo tipo de infecção a ser tratada, sua gravidade e da resposta clínica do paciente.

A dose recomendada e administração por infecções é a seguinte:

O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal (ver itens Advertencias e Precauções e Propriedades Farmacocineticas):

Depuração de creatinina estimada (mL/min)

Regime de dose recomendado

> 30 a ≤ 50

400 mg por via intravenosa (por 60 minutos) a cada 12 horas

≤ 30 e doença renal terminal

Informações insuficientes para estabelecer recomendações específicas de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal grave e em fase terminal da doença renal, incluindo pacientes em hemodiálise

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Não é necessário ajuste de dose para os idosos com depuração de creatinina (CLCr) > 50 mL/min.

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas (ver item Propriedades Farmacocinéticas).

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituida é amarela pálida livre de qualquer partícula.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação de soluções e administração.

Ceftarolina Fosamila pó deve ser reconstituído com 20 mL de água para injeção esterilizada.

A solução reconstituida resultante deve ser agitada antes de ser transferida para um frasco ou bolsa de infusão e, então, deve ser imediatamente diluída em um dos seguintes diluentes:

Uma bolsa de infusão de 250 mL, 100 mL ou 50 mL podem ser utilizadas para preparar a infusão. O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e a finalização da preparação da solução diluída para infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Um mL da solução reconstituída contém 30 mg de ceftarolina fosamila.

A solução diluída (frasco ou bolsa de infusão) deve ser administrada em até 6 horas quando mantida à temperatura ambiente de 25°C. Esta solução pode ser armazenada por até 24 horas em 2°C a 8°C. No entanto, uma vez removida da refrigeração, a solução diluída deverá ser utilizada em até 6 horas.

Cada frasco é para uma única utilização.

O limite máximo diário Ceftarolina Fosamilao é de 1200 mg.

Ceftarolina Fosamila deve ser usado por infusão intravenosa, outra via de administração não é recomendada.

Ceftarolina Fosamila - Reações Adversas

Quatro estudos clínicos de fase 3 (dois em Infecções complicadas de pele e tecidos moles e dois em Pneumonia adquirida na comunidade) incluíram 1305 pacientes adultos tratados com Ceftarolina Fosamila (600 mg administrados durante 60 minutos a cada 12 horas).

A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento na fase 3 combinada para ambas indicações foram similares nos grupos ceftarolina e grupos comparadores (45,7% vs 46,7%, respectivamente). As reações adversas mais comuns que ocorrem em ≥ 3% dos pacientes tratados com ceftarolina foram diarreia , cefaleia, náuseas e prurido e eram geralmente leves ou moderados em gravidade.

Um estudo na Ásia (CAP Ásia) de 381 pacientes adultos com PAC tratados com Ceftarolina Fosamila (600 mg, administrado durante 60 minutos, a cada 12 horas) demonstrou que o perfil de segurança do Ceftarolina Fosamila nestes pacientes foi semelhante ao observado na fase 3 combinada para ambas indicações.

Um estudo (COVERS) foi conduzido com 506 pacientes adultos com infecções complicadas de pele e tecidos moles tratados com Ceftarolina Fosamila (600 mg administrada ao longo de 120 minutos a cada 8 horas).

As reações adversas mais comuns que ocorreram em ≥ 3% dos pacientes tratados com Ceftarolina Fosamila foram náuseas, dor de cabeça e rash .

O perfil de segurança dCeftarolina Fosamila foi semelhante ao observado nos estudos de Fase 3 combinados anteriores com a exceção de uma maior incidência tanto de rash em pacientes asiáticos (ver abaixo) e uma maior incidência na taxa de soroconversão DAGT (ver seção Advertências e Precauções).

As seguintes reações adversas foram identificadas durante os estudos clínicos com Ceftarolina Fosamila .

As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e Sistema de Classe de Órgãos. As categorias de frequências são obtidas a partir dos eventos adversos observados nos estudos de Fase 3 agrupados e no estudo na Ásia em pacientes com PAC e são definidas de acordo com a seguinte convenção:

Tabela 8: Frequência de reações adversas em estudos clínicos

Teste de Coombs Direto Positivo

Comum (≥ 1% e < 10%)

Diarreia, náusea, vômito, dor abdominal

Cefaleia, tontura

Rash , prurido

Transaminases aumentadas

Flebite

Pirexia, reações no local de infusão (eritema, flebite, dor)

Incomum (≥ 0.1% e < 1%)

Anemia , leucopenia, neutropenia trombocitopenia

Anemia, leucopenia, neutropenia trombocitopenia,

Colite por Clostridium difficile

Tempo de protrombina prolongado, aumento na taxa internacional normalizada

Creatinina sanguínea aumentada

Raro (≥ 0.01% e < 0.1%)

Agranulocitose

Rash foi observado com uma frequência comum nos estudos de Fase 3 combinados em pacientes com infecções.

complicadas de pele e tecidos moles com a administração dCeftarolina Fosamila a cada 12 horas (600 mg administrada ao longo de 60 minutos a cada 12 horas) e no estudo COVERS em infecções complicadas de pele e tecidos moles com administração a cada 8 horas (600 mg administrada ao longo de 120 minutos a cada 8 horas).

No entanto, a frequência de rash no subgrupo de pacientes asiáticos que receberam Ceftarolina Fosamila a cada 8 horas (COVERS) foi muito comum (18,5%).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Ceftarolina Fosamila: Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa com ceftarolina.

O potencial de interação da ceftarolina com fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 deve ser baixa, uma vez que a ceftarolina não é inibidora (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4) nem indutora (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5) das enzimas P450 in vitro .

A ceftarolina não é metabolizada pelas enzimas P450 in vitro , assim nao se espera que a co-administração de indutores ou inibidores do citocromo P450 influencie a farmacocinética da ceftarolina.

In vitro , a ceftarolina não é transportada por transportadores de efluxo P-gp ou BCRP. A ceftarolina não inibe a P-gp, portanto, não é esperada uma interação com substratos, tais como a digoxina .

A ceftarolina é um inibidor fraco do BCRP, mas o efeito é muito pequeno para ser clinicamente relevante.

Os estudos in vitro demonstraram que a ceftarolina não é um substrato de, nem inibe os transportadores de recaptação renal OCT2, OAT1 e OAT3; não são esperadas interações medicamentosas com drogas que inibem a secreção renal ativa (por exemplo, o probenecide) ou com medicamentos que são substratos destes transportadores.

Ceftarolina Fosamila: Precauções

Como com todos os agentes antibacterianos beta-lactâmicos, reações graves de hipersensibilidade e ocasionalmente fatais podem ocorrer.

Pacientes com histórico de hipersensibilidade às cefalosporinas, penicilinas ou outros antibacterianos beta-lactâmicos também podem ser hipersensíveis à ceftarolina.

Antes de iniciar a terapia com Ceftarolina Fosamila, deve ser feita uma investigação cuidadosa sobre prévias reações de hipersensibilidade aos antibacterianos beta-lactâmicos.

Se um paciente já apresentou hipersensibilidade imediata ou grave (por exemplo, choque anafilático) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico, a ceftarolina fosamila não deve ser administrada.

Se ocorrer uma reação alérgica grave, o medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas tomadas.

Colite associada a antibacterianos e colite pseudomembranosa foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Ceftarolina Fosamila , e pode variar em gravidade de leve a gravíssima. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia durante ou após a administração de ceftarolina fosamila.

Em tal circunstância, a interrupção da terapia com Ceftarolina Fosamila e o uso de medidas de suporte concomitantes à administração do tratamento específico para o Clostridium difficile deve ser considerada.

Como com outras cefalosporinas, convulsões ocorreram em estudos toxicológicos de ceftarolina em 7 a 25 vezes os níveis da C máx em humanos.

A experiência em estudos clínicos com ceftarolina em pacientes com histórico de convulsão pré-existente é limitada. Portanto, Ceftarolina Fosamila deve ser utilizado com precaução nesta população de pacientes.

O desenvolvimento de um teste de antiglobulina direto positivo (DAGT) pode ocorrer durante o tratamento com cefalosporinas.

A incidência de soroconversão DAGT em pacientes recebendo ceftarolina foi de 10,7% nos estudos de Fase 3 combinados, com a administração a cada 12 horas (600 mg administrada ao longo de 60 minutos a cada 12 horas) e de 32,3% em um estudo em pacientes que receberam ceftarolina fosamila a cada 8 horas (600 mg administrada ao longo de 120 minutos a cada 8 horas).

Não houve evidência de hemólise em qualquer paciente recebendo ceftarolina que desenvolveu DAGT positivo.

Experiência em estudos clínicos com ceftarolina em pacientes com insuficiência renal grave e doença renal terminal é limitada. Portanto, o uso dCeftarolina Fosamila não é recomendado para estes pacientes.

Superinfecções podem ocorrer, assim como com outros agentes antibacterianos.

Não foram realizados estudos sobre o efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Categoria de risco na gravidez: B.

Ceftarolina Fosamila não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não existem dados clínicos sobre a gravidez disponíveis para ceftarolina. Estudos em animais com ceftarolina fosamila não indicaram efeitos nocivos sobre a fertilidade, gravidez, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Ceftarolina Fosamila não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se claramente necessário e apenas se o potencial benefício superar o possível risco.

Não se sabe se a ceftarolina é excretada no leite humano, mas como muitos beta-lactâmicos são excretados no leite materno, as mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com Ceftarolina Fosamila somente se claramente indicado. Interrupção do aleitamento materno é recomendado.

É importante utilizar Ceftarolina Fosamila durante todo o tempo prescrito pelo médico, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, Ceftarolina Fosamila deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microorganismos sensíveis a Ceftarolina Fosamila .

Atenção: o uso incorreto de Ceftarolina Fosamila pode causar resistência microbiana e falha no tratamento.

Ceftarolina Fosamila: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Um total de 1396 adultos com infecções complicadas de pele e tecidos moles documentadas foram incluídos em dois estudos idênticos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (CANVAS 1 e CANVAS 2) comparando Ceftarolina Fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas) à vancomicina mais aztreonam (1 g de vancomicina administrada por via intravenosa durante 60 minutos seguido de 1 g de aztreonam administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas).

Pacientes com celulite profunda/extensa, abscesso de grande porte, infecção de ferida (cirúrgica ou traumática), picadas infectadas, queimaduras ou úlceras ou qualquer infecção de extremidade inferior, tanto em pacientes com diabetes mellitus pré-existente, quanto doença vascular periférica, foram elegíveis para os estudos. A duração do tratamento foi de 5 a 21 dias.

A população com intenção de tratar modificada (MITT) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITT com suficiente adesão ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do teste de cura (TOC) nas populações co-primárias dos pacientes clinicamente avaliáveis (CA) e com intenção de tratar modificada (MITT), vide tabela abaixo.

Tabela 1: Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em infecções complicadas de pele e tecidos moles depois de 5 a 21 dias de terapia

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos em pacientes microbiologicamente avaliáveis são apresentados abaixo.

Tabela 2: Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com infecções complicadas de pele e tecidos moles (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

Vancomicina/Aztreonam

n/N (%)

Organismos gram-positivos

Staphylococcus aureus

336/356 (94,4)

MSSA (cepas sensíveis a meticilina)

225/238 (94,5)

MRSA (cepas resistentes a meticilina)

115/122 (94,3)

Streptococcus pyogenes

56/58 (96,6)

Streptococcus agalactiae

18/18 (100,0)

Grupo Streptococcus anginosus a

15/16 (93,8)

Organismos gram-negativos

Escherichia coli

19/21 (90,5)

Klebsiella pneumoniae

13/14 (92,9)

Klebsiella oxytoca

6/6 (100,0)

a Inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus .

Um total de 1240 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em dois estudos (FOCUS 1 e FOCUS 2) randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos comparando Ceftarolina Fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas) com ceftriaxona (1 g administrada por via intravenosa durante 30 minutos a cada 24 horas).

Os estudos foram idênticos, exceto em um aspecto, no FOCUS 1 ambos os grupos receberam duas doses de claritromicina via oral (500 mg a cada 12 horas) como terapia adjuvante, iniciando no dia 1.

Nenhuma terapia adjuvante com macrolídeo foi utilizada no FOCUS 2. Pacientes com infiltrado(s) pulmonar novo ou progressivo na radiografia de tórax com sinais e sintomas clínicos compatíveis com PAC, necessitando de hospitalização e terapia intravenosa, foram incluídos nos estudos.

A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. A população de eficácia com intenção de tratar modificada (MITTE) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento e eram Classe de Risco PORT III ou IV. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITTE com adesão suficiente ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita de teste de cura (TOC) nas populações co-primárias dos pacientes clinicamente avaliáveis (CA) e de eficácia com intenção de tratar modificada (MITTE), vide tabela abaixo.

Tabela 3: Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em PAC após 5 a 7 dias de tratamento

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos em pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na tabela abaixo.

Tabela 4: Taxas de cura clinica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com PAC (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

Ceftriaxona

n/N(%)

Organismos gram-positivos

Streptococcus pneumoniae

41/59 (69,5)

Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis a meticilina)

14/25 (56,0)

Organismos gram-negativos

Haemophilus influenzae

17/20 (85,0)

Haemophilus parainfluenzae

15/17 (88,2)

Escherichia coli

9/12 (75,0)

Klebsiella pneumoniae

10/12 (83,3)

Um total de 771 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego na Ásia comparando Ceftarolina Fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas) a ceftriaxona (2 g administrado por via intravenosa durante 30 minutos, a cada 24 horas).

A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. O objetivo primário foi determinar a não-inferioridade da taxa de cura clínica do tratamento com ceftarolina comparado com o tratamento com ceftriaxona na visita de teste de cura (TOC) nas populações clinicamente avaliáveis (CA) de pacientes adultos hospitalizados com PAC (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta [ceftarolina - ceftriaxona] superior a 10%).

A não-inferioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada tanto nas populações clinicamente avaliáveis (CA) e com intenção de tratar modificada (MITT) (tabelas 5 e 6). Além disso, com base no critério pré-definido (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta superior a 0%), a superioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada em pacientes adultos com Classe de Risco PORT III ou IV na Ásia.

Tabela 5: Resposta clínica no TOC- Não-inferioridade (populações clinicamente avaliáveis (CA)

Tabela 6: Resposta clínica no TOC- (população com intenção de tratar modificada (MITT)

Tabela 7: Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com PAC (dados do estudo na Ásia em pacientes com PAC)

Organismos

Ceftriaxona
n/N (%)

Organismos gram-positivos

Streptococcus pneumoniae

13/15 (86,7)

Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis a meticilina)

2/4 (50,0)

Organismos gram-negativos

Haemophilus influenzae

6/7 (85,7)

Haemophilus parainfluenzae

4/6 (66,7)

Escherichia coli

5/6 (83,3)

Klebsiella pneumoniae

12/16 (75,0)

Características Farmacológicas

A ceftarolina é uma cefalosporina com atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas. Estudos in vitro demonstram que a ação bactericida da ceftarolina resulta da inibição da biosíntese da parede celular, pela ligação a proteínas essenciais de ligação à penicilina (PBPs).

A ceftarolina também é ativa contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Streptococcus pneumoniae não sensível a penicilina (PNSP), devido à sua alta afinidade para os PBPs alterados encontrados nestes organismos.

Assim como com outros agentes antimicrobianos beta-lactâmicos, a porcentagem de tempo acima da concentração inibitória mínima (CIM) do organismo infectante durante o intervalo de dose (% T > CIM) tem se mostrado a melhor correlação com a atividade antimicrobiana da ceftarolina.

A ceftarolina não é ativa contra cepas de Enterobacteriaceae produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs) das familias TEM, SHV ou CTX-M, carbapenemases serinas (como KPC), metalo-beta-lactamases de classe B ou classe C (cefalosporinases AmpC). Também pode ocorrer resistência por impermeabilidade bacteriana ou por mecanismos de bomba de efluxo da droga. Um ou mais desses mecanismos pode coexistir na mesma bactéria.

Ao contrário de outras cefalosporinas, a ceftarolina é ativa contra a maioria dos MRSA e PNSP devido à capacidade de ligar-se aos PLP alterados nestes organismos que normalmente conferem insensibilidade a outros agentes beta- lactâmicos.

Interação com outros antimicrobianos

Os estudos in vitro não demonstraram qualquer antagonismo entre ceftarolina em combinação com outros agentes antibacterianos comumente utilizados (por exemplo, amicacina, azitromicina , aztreonam, daptomicina , levofloxacina, linezolida , meropenem, tigeciclina , e vancomicina).

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para as espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um profissional quando a prevalência da resistência local é tal, que a utilidade do agente torna-se questionável.

A sensibilidade à ceftarolina de isolados clínicos deve ser determinada por métodos padronizados. Interpretações dos resultados dos testes devem ser feitos de acordo com doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

Foi demonstrada eficácia em estudos clínicos contra os patógenos sensíveis à ceftarolina in vitro listados abaixo de cada indicação.

Não foi estabelecida eficácia clínica contra os seguintes patógenos, embora estudos in vitro tenham sugerido que são sensíveis à ceftarolina na ausência de mecanismos de resistência adquiridos:

A concentração máxima (C máx ) e a área sob a curva (AUC) da ceftarolina aumentam quase que proporcionalmente à dose no intervalo de dose única de 50 a 1000 mg.

Não é observado acúmulo significativo de ceftarolina após múltiplas infusões intravenosas de 600 mg administradas durante 60 minutos a cada 12 horas por até 14 dias em adultos saudáveis com função renal normal.

A ligação de ceftarolina às proteínas plasmáticas é baixa (cerca de 20%) e a ceftarolina não é distribuída nos eritrócitos.

O volume médio de distribuição da ceftarolina no estado de equilíbrio em adultos saudáveis após uma dose única de 600 mg de ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa foi de 20,3 L, semelhante ao volume do fluído extracelular.

A ceftarolina fosamila (pró-droga) é convertida em ceftarolina ativa no plasma por enzimas fosfatase e concentrações da pró-droga são mensuráveis no plasma primariamente durante a infusão intravenosa.

A hidrólise do anel beta-lactâmico da ceftarolina ocorre formando o metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto, ceftarolina M-1. A razão da AUC plasmática média da ceftarolina M-1 em relação à AUC plasmática média da ceftarolina após uma única infusão de 600 mg intravenosa de ceftarolina fosamila em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 20 a 30%.

Num conjunto de microssomos de fígado humano, a alteração metabólica foi baixa para ceftarolina, indicando que a ceftarolina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 hepático.

A ceftarolina é eliminada principalmente pelos rins. A depuração renal da ceftarolina é aproximadamente igual ou ligeiramente inferior à taxa de filtração glomerular nos rins, e estudos de transportador in vitro indicam que a secreção ativa não contribui para a eliminação renal da ceftarolina.

A meia-vida média de eliminação terminal da ceftarolina em adultos saudáveis é de aproximadamente 2,5 horas.

Após a administração de uma dose única de 600 mg da ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa em adultos saudáveis, cerca de 88% da radioatividade foi recuperada na urina e 6% nas fezes.

O ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal moderada (CLCr > 30 a 50 mL/min).

Não há dados suficientes para recomendações de ajuste de dose específicas para pacientes com insuficiência renal grave (CLCr ≤ 30 mL/min) e fase terminal da doença renal crônica, incluindo pacientes em hemodiálise.

A farmacocinética da ceftarolina em pacientes com insuficiência hepática não foi estabelecida. Como a ceftarolina não parece sofrer metabolização hepática significativa, não é esperado que a depuração sistêmica da ceftarolina seja significativamente afetada pela disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Após a administração de uma dose única de 600 mg por via intravenosa dCeftarolina Fosamila , a farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre idosos saudáveis (≥ 65 anos de idade) e adultos saudáveis jovens (18 a 45 anos de idade).

Houve um ligeiro aumento de 33% na AUC0-∞ em idosos, o que foi principalmente atribuível a mudanças na função renal relacionadas à idade. Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos com depuração de creatinina acima de 50 mL/min.

A segurança e a eficácia dCeftarolina Fosamila em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

A farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre homens e mulheres. Não é necessário ajuste de dose com base no sexo.

A raça foi avaliada como uma co-variável na análise farmacocinética da população em dados de estudos clínicos. Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da ceftarolina em brancos, hispânicos, negros, asiáticos ou outros pacientes. Não é recomendado ajuste de dose com base na raça.

O rim foi o principal órgão alvo de toxicidade, em macacos e ratos. Achados histopatológicos incluíram deposição de pigmentos e inflamação do epitélio tubular. As alterações renais não foram reversíveis, mas tiveram sua severidade reduzida após um período de recuperação de 4 semanas.

Convulsões foram observadas em exposições relativamente altas durante os estudos de dose única e múltipla em ratos e macacos (≥ 7 vezes a C max estimada de uma dose de 600 mg duas vezes ao dia).

Outros achados toxicológicos importantes em ratos e macacos incluíram alterações histopatológicas na bexiga e baço.

A ceftarolina fosamila e a ceftarolina foram clastogênicas em um ensaio in vitro de aberração cromossômica, porém não houve nenhuma evidência de atividade mutagênica em ensaios de Ames de linfoma de camundongo e síntese de DNA não programada.

Além disso, ensaios de micronúcleos in vivo em ratos e camundongos foram negativos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos.

Estudos de reprodução em coelhas grávidas resultou em um aumento da incidência fetal do osso hióide angulado, uma variação esquelética comum em fetos de coelho, com uma exposição similar a 600 mg duas vezes ao dia em humanos.

No rato, não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal, fertilidade ou o desenvolvimento pós-natal.

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