CapmatinibeBula do Princípio Ativo

Capmatinibe - Para que serve?

Capmatinibe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático com mutação de omissão do éxon 14 de MET.

Capmatinibe: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes do medicamento.

Capmatinibe: Posologia e como usar

Capmatinibe deve ser tomado por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Capmatinibe deve ser engolido inteiro e não deve ser quebrado, mastigado ou triturado.

Se uma dose de Capmatinibe for esquecida ou ocorrer vômito , o paciente não deve compensar a dose, mas tomar a próxima dose no horário programado.

Posologia do Capmatinibe

Os pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático devem ser selecionados para tratamento com Capmatinibe com base na presença da mutação de omissão do éxon 14 de MET em amostras tumorais por meio de um teste validado.

A dose recomendada de Capmatinibe é de 400 mg, por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser continuado com base na segurança e tolerância individuais e enquanto o paciente estiver obtendo benefícios clínicos da terapia.

O cronograma de redução de dose recomendado para o tratamento de reações adversas ao medicamento (RAMs) com base na segurança e tolerância individuais está listado na Tabela 3.

Tabela 3. Cronograma de redução da dose de Capmatinibe

Capmatinibe deve ser descontinuado em pacientes que não tolerarem 200 mg duas vezes ao dia.

As recomendações para modificações da dose de Capmatinibe em função de RAMs são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4. Modificações de dose de Capmatinibe para o tratamento de reações adversas ao medicamento

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; DPI, doença pulmonar intersticial; LSN, limite superior normal.
Classificação de acordo com os CTCAE versão 4.03 (CTCAE = Critérios terminológicos comuns para eventos adversos).
Basal = no momento do início do tratamento.

Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal severa, uma vez que Capmatinibe não foi estudado nesses pacientes. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou severa.

A segurança e a eficácia de Capmatinibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Capmatinibe - Reações Adversas

A segurança de Capmatinibe foi avaliada em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático no estudo A2201 de referência, global, prospectivo, de múltiplas coortes, não randomizado, aberto e de fase II (GEOMETRY-mono 1) em todas as coortes (N = 334), independentemente de tratamento prévio ou estado de desregulação da MET (mutação e/ou amplificação).

A duração mediana da exposição ao Capmatinibe em todas as coortes foi de 14,9 semanas (faixa: 0,4 a 177,0 semanas). Reduções da dose devido a eventos adversos (EAs), independentemente da causalidade, ocorreram em 102 pacientes (30,5%) e interrupções da dose devido a EAs, independentemente da causalidade, ocorreram em 163 pacientes (48,8%). A descontinuação permanente de Capmatinibe devido a EAs, independentemente da causalidade, foi relatada em 54 pacientes (16,2%). Os EAs mais frequentes (≥ 0,5%) que levaram à descontinuação permanente de Capmatinibe foram edema periférico (1,8%), pneumonite (1,8%), fadiga (1,5%), ALT elevada (0,9%), AST elevada (0,9%), náusea (0,9%), vômito (0,9%), bilirrubina sérica aumentada (0,6%), aumento da creatinina sérica (0,6%), deterioração da saúde física geral (0,6%), DPI (0,6%), pneumonia em organização (0,6%) e pneumonia (0,6%).

Suspeitas de EAs graves foram relatadas em 43 pacientes (12,9%) tratados com Capmatinibe. As suspeitas de EAs graves mais frequentes (> 1,0%) relatadas em pacientes tratados com Capmatinibe foram náusea e vômito (1,5% cada).

Dez pacientes (3,0%) morreram durante o tratamento com Capmatinibe devido a outras causas que não a doença maligna subjacente. Uma dessas mortes foi confirmada como relacionada ao tratamento: pneumonite.

As RAMs mais comuns relatadas com uma incidência ≥ 20% (todos os graus) em pacientes tratados com Capmatinibe foram edema periférico, náusea, fadiga, vômitos, aumento da creatinina sérica, dispneia e diminuição do apetite. As RAMs de grau 3 mais comuns relatadas com uma incidência ≥ 5,0% em pacientes tratados com Capmatinibe foram edema periférico, fadiga, dispneia e aumento da alanina aminotransferase.

clínicos As reações adversas ao medicamento de ensaios clínicos (Tabela 5) são listadas por classe de órgãos e sistemas do MedDRA. Em cada classe de órgãos e sistemas, as reações adversas ao medicamento são classificadas de acordo com a frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar.

Tabela 5. Reações adversas ao medicamento em pacientes (N = 334) tratados com Capmatinibe no Estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1)

1 Prurido inclui TPs de prurido, prurido alérgico e prurido generalizado.
2 Lesão renal aguda inclui TPs de lesão renal aguda e insuficiência renal.
3 Edema periférico inclui TPs de inchaço periférico, edema periférico e sobrecarga de fluidos.
4 Fadiga inclui TPs de fadiga e astenia.
5 Dor torácica não cardíaca inclui TPs de desconforto torácico, dor torácica musculoesquelética, dor torácica não cardíaca e dor torácica.
6 Pirexia inclui TPs de pirexia e aumento da temperatura corporal.
* Nenhuma RAM de grau 4 foi relatada no estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1).

Algum grau de DPI/pneumonite foi relatado em 15 de 334 pacientes (4,5%) tratados com Capmatinibe no estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1). Foi relatada DPI/pneumonite de grau 3 em 6 pacientes (1,8%), com um evento fatal de pneumonite relatado em 1 paciente (0,3%). A DPI/pneumonite ocorreu em 8 de 161 pacientes (5,0%) com histórico de radioterapia anterior e em 7 de 173 pacientes (4,0%) que não receberam radioterapia prévia. Oito pacientes (2,4%) descontinuaram Capmatinibe devido a DPI/pneumonite. A DPI/pneumonite ocorreu principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. O tempo mediano até o início da DPI/pneumonite de grau 3 ou superior foi de 6,0 semanas (faixa: 0,7 a 64,4 semanas).

Alguns graus de elevações de ALT/AST foram relatados em 43 de 334 pacientes (12,9%) tratados com Capmatinibe no estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1). Elevações de ALT/AST de grau 3/4 foram observadas em 19 de 334 (5,7%) pacientes tratados com Capmatinibe. Três pacientes (0,9%) descontinuaram Capmatinibe devido a elevações de ALT/AST. Elevações de ALT/AST ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. O tempo mediano até o início de elevações de ALT/AST de grau 3 ou superior foi de 6,1 semanas (faixa: 2,1 a 17,9 semanas).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Capmatinibe: Superdose

Há experiência limitada com superdosagem em ensaios clínicos com Capmatinibe. Os pacientes devem ser atentamente monitorados quanto a sinais ou sintomas de reações adversas ao medicamento, e medidas gerais de suporte e tratamento sintomático devem ser iniciadas em casos de suspeita de superdosagem.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Capmatinibe: Interações medicamentosas

Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 200 mg de capmatinibe com o inibidor potente de CYP3A itraconazol (200 mg uma vez ao dia, por 10 dias) aumentou a ASCinf do capmatinibe em 42%, sem nenhum aumento na Cmáx do capmatinibe em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante o uso concomitante do Capmatinibe com inibidores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, claritromicina , indinavir , itraconazol, cetoconazol , lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol , ritonavir , saquinavir , telaprevir , telitromicina, verapamil e voriconazol .

Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 400 mg de capmatinibe com a rifampicina , um indutor potente do CYP3A (600 mg uma vez ao dia, por 9 dias), diminuiu a ASCinf do capmatinibe em 67% e a Cmáx em 56% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se evitar o uso concomitante do Capmatinibe com indutores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, carbamazepina , fenobarbital , fenitoína , rifampicina e erva-de-são-joão ( Hypericum perforatum ). Deve-se considerar uma medicação concomitante alternativa sem potencial ou com potencial mínimo de induzir CYP3A.

As simulações usando modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) previram que a administração concomitante de uma dose de 400 mg de capmatinibe com o indutor moderado do CYP3A efavirenz (600 mg uma vez ao dia, por 20 dias) resultaria em uma diminuição de 44% na ASC0-12h do capmatinibe e em uma diminuição de 34% na Cmáx em estado de equilíbrio em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante o uso concomitante do Capmatinibe com indutores moderados do CYP3A.

O capmatinibe demonstra solubilidade dependente do pH e se torna pouco solúvel à medida que o pH aumenta in vitro . Agentes inibidores da secreção de ácido gástrico (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor de H 2 , antiácidos ) podem alterar a solubilidade do capmatinibe e reduzir sua biodisponibilidade. Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 600 mg de capmatinibe com o inibidor da bomba de prótons rabeprazol (20 mg uma vez ao dia, por 4 dias) diminuiu a ASC inf do capmatinibe em 25% e a Cmáx em 38% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante o uso concomitante do Capmatinibe com inibidores da bomba de prótons. Como alternativa, um antagonista do receptor de H 2 ou antiácido pode ser tomado. Capmatinibe deve ser tomado pelo menos 3 horas antes ou 6 horas depois de um antagonista do receptor de H 2 . Capmatinibe deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após um antiácido.

Em pacientes com câncer , a administração concomitante de cafeína (substrato de sonda de CYP1A2) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASCinf da cafeína em 134%, sem nenhum aumento na Cmáx da cafeína em comparação com a administração apenas da cafeína. Deve-se ter cautela durante o uso concomitante do Capmatinibe com substratos de CYP1A2 com um índice terapêutico estreito, incluindo, entre outros, teofilina e tizanidina. Em pacientes com câncer, a administração concomitante de midazolam (substrato de CYP3A) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) não causou nenhum aumento clinicamente significativo na exposição ao midazolam (aumento de 9% na ASC inf e aumento de 22% na Cmáx) em comparação com a administração apenas de midazolam. Desse modo, é improvável que ocorram interações medicamentosas clinicamente relevantes entre o capmatinibe e os substratos de CYP3A.

Em pacientes com câncer, a administração concomitante de digoxina (substrato de P-gp) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASC inf de digoxina em 47% e a Cmáx em 74% em comparação com a administração apenas de digoxina. Em pacientes com câncer, a administração concomitante de rosuvastatina (substrato da BCRP) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASC inf da rosuvastatina em 108% e a Cmáx em 204% em comparação com a administração apenas de rosuvastatina. Deve-se ter cautela durante o uso concomitante do Capmatinibe com substratos de P-gp e BCRP.

Capmatinibe: Precauções

DPI/pneumonite, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes tratados com Capmatinibe. Investigue prontamente qualquer paciente com piora dos sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite (por exemplo, dispneia, tosse, febre ). Capmatinibe deve ser suspenso imediatamente em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite e permanentemente descontinuado se não forem identificadas outras possíveis causas de DPI/pneumonite.

Elevações de transaminase ocorreram em pacientes tratados com Capmatinibe. Os testes de função hepática (incluindo ALT, AST e bilirrubina total) devem ser monitorados antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e, depois, uma vez por mês ou conforme clinicamente indicado, com testes mais frequentes em pacientes que apresentarem elevações de transaminases ou bilirrubina. Com base na severidade da reação adversa ao medicamento, interrompa temporariamente, reduza a dose ou descontinue o Capmatinibe permanentemente conforme descrito na Tabela 4.

Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Capmatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a gestantes. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante a organogênese resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem ser avisadas sobre o risco potencial para o feto se Capmatinibe for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando Capmatinibe. Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção eficaz durante o tratamento comCapmatinibe e por pelo menos 7 dias após a última dose. Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante o tratamento com Capmatinibe e por pelo menos 7 dias após a última dose.

Com base nos resultados de estudos em animais, existe um possível risco de reações de fotossensibilidade com Capmatinibe. Os pacientes devem ser aconselhados a minimizar a exposição à luz solar e à luz ultravioleta (UV) artificial enquanto estiverem tomando Capmatinibe.

Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Capmatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a gestantes. Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes para informar um risco associado ao produto. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante a organogênese resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Foram observados redução dos pesos fetais e aumento das incidências de malformações fetais em ratas e coelhas após exposição pré-natal ao capmatinibe na exposição em humanos ou abaixo dela, na dose máxima recomendada para humanos (MRHD) de 400 mg duas vezes ao dia com base na área sob a curva (ASC) (consulte o item Dados). Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem ser avisadas sobre o risco potencial para o feto se Capmatinibe for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando o Capmatinibe.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, os animais prenhes receberam doses orais de capmatinibe de, no máximo, 30 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese. A 30 mg/kg/dia em ratos e 60 mg/kg/dia em coelhos, a exposição sistêmica materna (ASC) foi de aproximadamente 1,4 e 1,5 vez, respectivamente, a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia.

Em ratos, a toxicidade materna (ganho de peso corporal reduzido e consumo de alimentos) foi observada na dose de 30 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram redução do peso fetal, ossificação irregular/incompleta e aumento das incidências de malformações fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular para dentro das patas posteriores/anteriores, membros anteriores finos, ausência/redução da flexão nas articulações do úmero/ulna) em doses ≥ 10 mg/kg/dia (com exposição materna sistêmica de 0,56 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).

Em coelhos, não foram detectados efeitos maternos em doses de, no máximo, 60 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram lobos pulmonares pequenos com ≥ 5 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 0,016 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia) e redução dos pesos fetais, ossificação irregular/incompleta e aumento das incidências de malformações fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular das patas posteriores/anteriores, membros anteriores/posteriores finos, ausência/redução de flexão nas articulações do úmero/ulna, lobos pulmonares pequenos, língua estreita e/ou pequena) na dose de 60 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 1,5 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).

Capmatinibe pertence à categoria B de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se o capmatinibe é transferido para o leite humano após a administração de Capmatinibe. Não existem dados sobre os efeitos do capmatinibe nas crianças amamentadas ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas ao medicamento graves em crianças amamentadas, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Capmatinibe e por pelo menos 7 dias após a última dose.

O status de gravidez de mulheres potencialmente férteis deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com Capmatinibe.

Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção eficaz (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) durante o tratamento com Capmatinibe e por pelo menos 7 dias após a última dose.

Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante o tratamento com Capmatinibe e por pelo menos 7 dias após a última dose.

Não há dados sobre o efeito do capmatinibe sobre a fertilidade humana. Não foram realizados estudos de fertilidade com o capmatinibe em animais.

Capmatinibe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de Capmatinibe para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET foi demonstrada no estudo A2201 de referência, global, prospectivo, de múltiplas coortes, não randomizado, aberto e de fase II (GEOMETRY-mono 1). Os pacientes (N = 334) foram incluídos nas coortes do estudo com base em seu tratamento anterior e condição de desregulação de MET (mutação e/ou amplificação). Os pacientes com mutações de MET (N = 97) foram incluídos nas coortes com mutação de MET, independentemente da amplificação de MET. Os pacientes sem mutações de MET foram incluídos nas coortes de MET amplificadas com base em seu nível de amplificação de MET.

Nas coortes com mutação de MET, exigiu-se que os pacientes tivessem receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) tipo selvagem (para deleções do éxon 19 e mutações de substituição do éxon 21 L858R), rearranjo negativo para quinase do linfoma anaplásico (ALK) e CPNPC com mutação de MET com pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), versão 1.1, juntamente com o status de desempenho (SD) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. Pacientes com metástases sintomáticas no sistema nervoso central (SNC) neurologicamente instáveis ou que precisaram de doses crescentes de esteroides nas 2 semanas anteriores para tratar sintomas no SNC, pacientes com doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e pacientes pré-tratados com qualquer inibidor de MET ou HGF não foram elegíveis para o estudo.

Nas coortes com mutação de MET, um total de 97 pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET, conforme determinado por meio de um ensaio clínico baseado em RNA em um laboratório central, foi incluído e tratado com Capmatinibe. A coorte sem tratamento anterior incluiu 28 pacientes. A coorte tratada anteriormente incluiu 69 pacientes que haviam sido tratados com 1 ou 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada.

O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um Comitê de análise independente em caráter cego ( Blinded Independent Review Committee , BIRC), de acordo com os critérios RECIST 1.1.

O desfecho secundário principal foi a duração da resposta (DDR) pelo BIRC. Os desfechos secundários adicionais foram o tempo até a resposta (TTR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (OS) e taxa de controle da doença (TCD). Os dados de eficácia para pacientes sem tratamento anterior e previamente tratados foram analisados independentemente.

Os participantes continuaram o tratamento até progressão da doença documentada, intolerância à terapia ou até que o investigador determinasse que o participante não estava mais apresentando benefício clínico.

As características demográficas da população do estudo com mutação de MET foram 60% do sexo feminino, com idade mediana de 71 anos (faixa: 49 a 90 anos), 82% com 65 anos de idade ou mais, 75% brancos, 24% asiáticos, 0% negros, 60% nunca fumaram, 80% com adenocarcinoma, 99% tiveram status de desempenho do ECOG 0 ou 1 e 12% tiveram metástases no SNC. Na coorte previamente tratada (N = 69), 94% tinham sido submetidos a quimioterapia, 28% tinham recebido imunoterapia anterior e 23% haviam recebido 2 terapias sistêmicas.

Os resultados de eficácia do estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1) para pacientes com CPNPC com mutação de MET que receberam ou não tratamento anterior estão resumidos nas Tabelas 1 e 2. O desfecho primário de TRG, conforme avaliado pelo BIRC, foi atendido independentemente da linha de tratamento e, portanto, demonstrou que Capmatinibe é eficaz tanto em pacientes com CPNPC com mutação de MET previamente tratados ou não. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação de MET que não haviam sido tratados anteriormente foram duradouras, com 68,4% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 36,8% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 11,14 meses [IC de 95%: 5,55], não estimável [NE]) por avaliação do BIRC. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação de MET que haviam sido tratados anteriormente também foram duradouras, com 64,3% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 21,4% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 9,72 meses [IC de 95%: 5,55; 12,98]) por avaliação do BIRC. Em ambas as coortes com mutação de MET, o início da resposta ocorreu dentro de 7 semanas do tratamento na maioria dos pacientes (68,4% dos pacientes não tratados previamente e 82,1% dos pacientes tratados previamente) conforme avaliado pelo BIRC. As análises por avaliação do BIRC foram semelhantes às análises por avaliação do investigador.

Tabela 1. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET e sem tratamento - Resultados de eficácia em pacientes tratados com Capmatinibe no estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1)

Abreviaturas: BIRC, Comitê de análise independente em caráter cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; NE, não estimável; CPNPC, câncer de pulmão de não pequenas células; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.

Tabela 2. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET anteriormente tratado - Resultados de eficácia em pacientes tratados com o Capmatinibe no estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1)

Abreviaturas: BIRC, Comitê de revisão independente cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; CPNPC, câncer de pulmão de não pequenas células; DP, doença progressiva; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não PD.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.

Referências Bibliográficas

1. [Visão geral clínica] INC280 - 2.5 Visão geral clínica. Novartis. 2019.
2. [CINC280A2201] Estudo de fase II, multicêntrico, do inibidor oral de cMET, INC280, em pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com EGFR do tipo selvagem (wt). Novartis. 08-ago-2019.
3. [Resumo de segurança clínica] INC280 - 2.7.4 Resumo de segurança clínica. Novartis. 2019.
4. [Resumo de eficácia clínica] INC280 - 2.7.3 Resumo de eficácia clínica. Novartis. 2019.

Características Farmacológicas

O capmatinibe é um inibidor oral altamente seletivo e potente do receptor tirosina-quinase de MET. A alta seletividade de MET do capmatinibe foi demonstrada em dois painéis de triagem diferentes, informando um fator de seletividade de aproximadamente 1000 vezes ou mais quando comparado a mais de 400 outras quinases ou variantes de quinase mutantes. Em doses toleradas, o tratamento com capmatinibe resulta em regressão de tumores em modelos de xenoenxerto derivados de câncer de pulmão com mutações de omissão do éxon 14 de MET ou amplificação de MET, entre outros. O capmatinibe inibe a fosforilação de MET (tanto a autofosforilação como a fosforilação desencadeada pelo ligante fator de crescimento de hepatócitos (HGF)), a fosforilação mediada por MET de proteínas de sinalização a jusante, bem como a proliferação e sobrevida de células cancerosas dependentes de MET.

O capmatinibe induziu regressão em vários modelos de xenoenxerto de câncer, incluindo um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão que expressava uma variante MET mutante sem o éxon 14. A relação entre farmacodinâmica e eficácia foi estudada no modelo de tumor S114 em camundongos, em que a regressão profunda foi associada a mais de 90% de inibição da fosforilação de MET durante a maior parte do intervalo de administração de doses.

O capmatinibe não prolongou o intervalo QT de nenhuma forma clinicamente relevante. Após uma dose de 400 mg duas vezes ao dia em estudos clínicos, nenhum paciente apresentou um novo valor de intervalo QTcF pós-basal superior a 500 ms. Uma análise de concentração-QT mostrou que o aumento médio estimado do QTcF a partir do valor basal foi de 1,33 ms, com intervalo de confiança (IC) superior de 90% associado de 2,58 ms na Cmáx média no estado de equilíbrio após administração de dose de 400 mg duas vezes ao dia.

Em humanos, a absorção é rápida após a administração oral de capmatinibe. Os níveis plasmáticos máximos de capmatinibe são alcançados aproximadamente 1 a 2 horas (Tmáx) após uma dose oral de 400 mg de comprimidos de capmatinibe em pacientes com câncer. Estima-se que a absorção oral de comprimidos de capmatinibe seja superior a 70%.

O capmatinibe exibiu aumentos proporcionais à dose na exposição sistêmica (ASCinf e Cmáx) em todo o intervalo de dose testado (200 a 400 mg duas vezes ao dia).

Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do capmatinibe de forma clinicamente significativa. Capmatinibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

Quando o capmatinibe foi administrado com alimentos a participantes saudáveis, a administração oral de uma dose única de 600 mg com uma refeição hiperlipídica aumentou a ASCinf do capmatinibe em 46% e a Cmáx em 15% em comparação com a administração de capmatinibe em jejum. Uma refeição com baixo teor lipídico aumentou a ASC inf em 20% e a Cmáx em 11%.

Quando o capmatinibe foi administrado na dose de 400 mg, duas vezes ao dia, a pacientes com câncer, a exposição (ASC 0- 12h ) foi semelhante após a administração de capmatinibe com alimentos e em jejum.

O capmatinibe está 96% ligado a proteínas plasmáticas humanas, independentemente da concentração. O volume de distribuição médio aparente no estado de equilíbrio (Vee/F) é de 164 L em pacientes com câncer.

A proporção sangue-plasma foi de 1,5 (faixa de concentração de 10 a 1.000 ng/ml), mas diminuiu para 0,9 em concentrações mais elevadas (concentração 10.000 ng/ml), informando uma saturação de distribuição em glóbulos vermelhos.

O capmatinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos com uma proporção de exposição cérebro-sangue (ASCinf) de aproximadamente 9%.

Estudos in vitro e in vivo indicaram que o capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo causado pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 e pela aldeído oxidase. A biotransformação do capmatinibe ocorre essencialmente por reações metabólicas de fase I, incluindo C-hidroxilação, formação de lactama, N-oxidação, N-desalquilação, formação de ácido carboxílico e combinações entre elas. Reações de fase II envolvem glicuronidação de metabólitos oxigenados. O componente radioativo mais abundante no plasma é o capmatinibe inalterado (42,9% da radioatividade em ASC 0-12h ). O principal metabólito circulante, M16 (CMN288), é farmacologicamente inativo e representa 21,5% da radioatividade na ASC 0-12h plasmática.

A média geométrica da meia-vida terminal (T1/2) plasmática aparente do capmatinibe variou de 3,5 a 6,3 horas em pacientes com câncer. Espera-se que o estado de equilíbrio seja atingido após aproximadamente 3 dias após a administração oral de 400 mg de capmatinibe duas vezes ao dia, com uma proporção de acúmulo da média geométrica de 1,39 (coeficiente de variação [CV]: 42,9%). A meia-vida efetiva (calculada com base na proporção de acúmulo da média geométrica) do capmatinibe é de 6,54 horas. A média geométrica da depuração oral aparente (CLss/F) no estado de equilíbrio do capmatinibe foi de 19,8 L/h.

O capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo e por excreção fecal subsequente. Após uma administração oral única de [14C]-capmatinibe a participantes saudáveis, 78% da radioatividade total foi recuperada nas fezes e 22% na urina. A excreção do capmatinibe inalterado na urina é insignificante.

Estudos in vitro indicaram que o capmatinibe é um inibidor do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. O capmatinibe também mostrou indução fraca do CYP2C9 em hepatócitos humanos cultivados. As simulações usando modelos PBPK previram que o capmatinibe administrado na dose de 400 mg duas vezes ao dia provavelmente não causa inibição clinicamente relevante do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19.

Com base em dados in vitro , o capmatinibe demonstrou inibição reversível dos transportadores de captação hepática OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. No entanto, não se espera que o capmatinibe cause inibição clinicamente relevante dos transportadores de captação de OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 com base na concentração alcançada na dose terapêutica.

O capmatinibe não é um inibidor da proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) in vitro . Com base em dados in vitro , o capmatinibe não é um inibidor dos transportadores renais OAT1 ou OAT3, mas o capmatinibe e seu principal metabólito CMN288 mostraram inibição reversível dos transportadores renais MATE1 e MATE2K. O capmatinibe pode inibir MATE1 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.

Com base em dados in vitro , o capmatinibe é um substrato da P-gp e não um substrato da BCRP e da MRP2. O capmatinibe não é um substrato dos transportadores envolvidos na captação hepática ativa em hepatócitos humanos primários.

No estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1), 57% dos 334 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 16% tinham 75 anos de idade ou mais. Não foi observada nenhuma diferença de modo geral na segurança e na eficácia entre eles e pacientes mais jovens.

A análise farmacocinética populacional mostrou que não há efeito clinicamente relevante de idade/sexo/raça/peso corporal na exposição sistêmica do capmatinibe.

Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 207 pacientes com função renal normal (depuração de creatinina (CLcr) ≥ 90 ml/min), 200 pacientes com insuficiência renal leve (CLcr de 60 a 89 ml/min) e 94 pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr 30 a 59 ml/min), o comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito clinicamente significativo na exposição do capmatinibe. Capmatinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal severa.

Foi realizado um estudo em participantes não oncológicos com vários graus de insuficiência hepática, com base na classificação de Child-Pugh, usando uma dose única de 200 mg de capmatinibe. A média geométrica da exposição sistêmica (ASC inf ) do capmatinibe diminuiu em aproximadamente 23% e 9% em participantes com insuficiência hepática leve (N = 6) e moderada (N = 8), respectivamente, e aumentou em aproximadamente 24% em participantes com insuficiência hepática severa (N = 6) em comparação com participantes com função hepática normal (N = 9). A Cmáx diminuiu em aproximadamente 28% e 17% em participantes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente, em comparação com participantes com função hepática normal, enquanto a Cmáx foi similar (diferiu em 2%) em participantes com insuficiência hepática severa em comparação com participantes com função hepática normal.

Estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos cynomolgus revelaram os seguintes órgãos ou sistemas alvos: pâncreas, cérebro/sistema nervoso central (SNC), fígado e potencialmente o rim.

Foram observados achados reversíveis no pâncreas de ratos e macacos em estudos de 28 dias e 13 semanas, incluindo vacuolização de células acinares pancreáticas e/ou apoptose sem inflamação, ocasionalmente acompanhada por aumento da amilase ou lipase. Em ratos, doses de 60 mg/kg/dia ou superiores em machos e 30 mg/kg/dia ou superiores em fêmeas mostraram alterações pancreáticas reversíveis de baixo grau em estudos de 28 dias e/ou 13 semanas. Em macacos, os achados pancreáticos incluíram apoptose reversível de células acinares de baixo grau em todos os grupos com maior amilase sérica na dose elevada de 150 mg/kg/dia no estudo de 28 dias e aumentos na amilase e lipase em um pequeno número de animais a 75 mg/kg/dia no estudo de 13 semanas.

Sinais indicativos de toxicidade no SNC (como tremores e/ou convulsões) e achados histopatológicos de vacuolização da substância branca no tálamo foram observados em ratos na dose de 60 mg/kg/dia para fêmeas e 120 mg/kg/dia para machos em um estudo de toxicidade de 28 dias. Além disso, os resultados de um estudo de toxicidade de 13 semanas em ratos reproduziram os efeitos no SNC e achados histopatológicos no cérebro, e também demonstraram que os efeitos no SNC e lesões cerebrais foram reversíveis. Não foram observados sinais de toxicidade no SNC ou anormalidades cerebrais em estudos com macacos cynomolgus.

Pequenas alterações nas enzimas hepáticas séricas (ALT, AST e/ou SDH) foram observadas em vários estudos diferentes em ratos e macacos. Essas alterações foram restritas a elevações altamente variáveis, mínimas a leves, sem resposta clara à dose. Essas elevações das enzimas hepáticas foram observadas principalmente na ausência de qualquer correlação histológica no fígado, com exceção do estudo de 13 semanas em macacos, que mostrou uma infiltração neutrofílica subcapsular reversível mínima a leve associada com necrose de células únicas em machos na dose de 75 mg/kg/dia.

Foram observadas alterações histopatológicas nos rins em um estudo de 28 dias em macacos em que estavam presentes depósitos leves a moderados de material amofílico e similar a cristais cercados por células gigantes multinucleadas dentro do interstício renal e/ou lúmen tubular em doses de 75 mg/kg/dia e superiores. No entanto, em um estudo de 13 semanas em macacos, não foram observados precipitados renais ou toxicidade renal em nenhuma dose testada (até 75 mg/kg/dia). Exames complementares de acompanhamento sobre a identidade do material similar a cristais indicaram que o material não é capmatinibe ou seu metabólito, mas sim precipitados de fosfato de cálcio.

Estudos farmacológicos de segurança com o capmatinibe indicaram ausência de efeitos significativos no SNC e nas funções respiratórias em ratos e ausência de efeito sobre a função cardiovascular em macacos. O capmatinibe inibiu a corrente de potássio hERG em 50% a 18,7 microM.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o capmatinibe. O capmatinibe não foi mutagênico no ensaio bacteriano de mutação reversa in vitro (teste Ames) e não causou aberrações cromossômicas no ensaio de aberrações cromossômicas in vitro em linfócitos do sangue periférico humano. O capmatinibe não foi clastogênico no teste de micronúcleo de medula óssea in vivo em ratos.

Ensaios de fotossensibilização in vitro e in vivo com o capmatinibe sugeriram que ele tem potencial para fotossensibilização. O NOAEL para fotossensibilização in vivo é de 30 mg/kg/dia (Cmáx de 14.000 ng/ml), cerca de 2,9 vezes a Cmáx humana a 400 mg duas vezes ao dia.

Para informações sobre toxicidade reprodutiva, consulte o item 5. Advertências e Precauções - Gravidez, lactação e homens e mulheres potencialmente férteis.

Capmatinibe: Interacao com alimentos

Capmatinibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

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