BrimonidinaBula do Princípio Ativo

Brimonidina - Para que serve?

Quando em forma de Gel , é indicado para o tratamento cutâneo do eritema vascular facial crônico persistente em pacientes com 18 anos ou mais.

Brimonidina: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.
Este medicamento é contra-indicado para pacientes que estão sob tratamento com inibidores de monoaminoxidase, IMAO (Selegilina, moclobemida ) e/ou em pacientes que estão sob tratamento com antidepressivos tricíclicos (imipramina) ou tetracíclicos (maprotilina, mianserina ou mirtazapina ).

Este medicamento é contraindicado para pacientes menores de 18 anos de idade.

Brimonidina: Posologia e como usar

Uma aplicação diária. O tratamento pode continuar enquanto estiver presente o eritema facial, por até 12 meses.
A dose diária máxima recomendada é cinco pequenas quantidades do tamanho de uma ervilha, estimados em não mais de 1 g de peso total.

É recomendado usar protetor solar diariamente, uma vez que, a exposição solar é um fator de risco para a ocorrência do eritema, podendo assim piorar o quadro clínico pré-existente..
O protetor solar deve ser aplicado após este medicamento ter secado, por completo, sobre a pele.

A segurança e eficácia deste medicamento em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
Este medicamento é contra-indicado em crianças menores de 2 anos de idade e não é recomendado entre 2 e 12 anos de idade.

Aplicação cutânea de uma pequena quantidade de produto (do tamanho de ervilha) para cada uma das cinco áreas do rosto (ou seja, testa, queixo, nariz, cada uma das bochechas), evitando os olhos, pálpebras, lábios, boca, membrana interior do nariz e partes íntimas.
Este medicamento deve ser aplicado de forma suave e uniforme em todas as áreas de aplicação.
As mãos devem ser lavadas antes e imediatamente após a aplicação deste medicamento.
Os cosméticos podem ser aplicados depois da aplicação deste medicamento.

Este medicamento pode ser utilizado em conjunto com outros medicamentos de uso cutâneo indicados no tratamento de lesões inflamatórias da rosácea e com cosméticos. Estes produtos não devem ser aplicados imediatamente antes da aplicação diária deste medicamento. Podem ser aplicados depois deste medicamento ter secado sobre a pele.

Brimonidina - Reações Adversas

As reações adversas mais comuns (ou seja, ≥ 1%) relatadas ao uso do medicamento são eritema, prurido, rubor e sensação de ardor na pele, todas ocorrendo em 1,2 a 3,3% dos pacientes em estudos clínicos.

Essas reações são tipicamente de gravidade leve a moderada e não exigem a interrupção do tratamento. Não foram observadas diferenças significativas no perfil de segurança entre os sujeitos idosos e os sujeitos entre 18 e 65 anos de idade.
Em alguns sujeitos acompanhados nos estudos clínicos, foi relatado recorrência do eritema, várias horas após a aplicação, com gravidade superior àquela observada antes do início do tratamento.

As reações adversas são classificados por sistema de órgãos e frequência, utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a <1/10), incomum (≥ 1/1, 000 a <1/100), raros (≥ 1/10 000, <1/1, 000), muito raros (<1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) e foram relatados com este medicamento em três estudos controlados com veículo, com 4 semanas de duração do tratamento e em um estudo aberto de longo prazo, com até 12 meses de duração.

Tabela 3: Reações adversas

Classe do sistema de órgãos

Freqüência

Reações adversas (termos preferenciais MedDra)

Doenças do Sistema Nervoso

Incomum

Parestesia

Cefaleia

Doenças oculares

Incomum

Edema palpebral

Comum

Aumento da PIO (Pressão Intra-Ocular)

Doenças vasculares

Comum

Rubor

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Incomum

Congestão nasal

Comum

Nasofaringite

Doenças gastrointestinais

Incomum

Boca seca

Doenças de pele e do tecido subcutâneo

Incomum

Rosácea dermatite , irritação da pele, calor cutâneo, dermatite de contato , dermatite alérgica de contato, pele seca , dor na pele, desconforto cutâneo, erupção papulosa, acne .

Comum

Eritema, prurido, sensação de ardor na pele

Doenças gerais e condições do local de aplicação

Incomum

Sensação de calor, sensação periférica de frio

Experiencia pós-comercialização:

Após a comercialização do medicamento foram relatadas as seguintes reações adversas:
- agravamento do eritema, rubor, sensação de ardor na pele e palidez no local de aplicação, com frequência comum
- edema (inchaço) da face e urticária , com frequência incomum.
- hipotensão e angioedema , com frequência rara.

Moore A. et al - Long-Term Safety and Efficacy of Once-Daily Topical Brimonidine Tartrate Gel 0.5% for the Treatment of Moderate to Severe Facial Erythema of Rosacea: Results of a 1-Year Open- Label Study. Journal of Drugs in Dermatology, Volume 13, issue 1, pag. 56 – 65, 2014.

Atenção: este medicamento é uma nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa.index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Não há informações disponíveis a respeito de sobredose deste medicamento em adultos.
Houve relatos de overdoses de outros agonistas alfa 2 orais que provocaram sintomas como hipotensão, astenia, vômito , letargia, sedação, bradicardia, arritmias, miose, apneia, hipotonia, hipotermia , depressão respiratória e convulsão .
O tratamento de uma sobredose oral inclui terapia de suporte e sintomática; uma via aérea patente deve ser mantida.

Foram relatadas reações adversas graves após a ingestão inadvertida deste medicamento por duas crianças, filhos de um paciente de estudo clínico. As crianças apresentaram sintomas consistentes com o relatado anteriormente para overdoses de agonista alfa2 orais em crianças pequenas. Foi relatado que as duas crianças obtiveram recuperação total no prazo de 24 horas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Brimonidina: Interações medicamentosas

Estudos de interação não foram realizados.

Os inibidores de monoaminoxidase (IMAO) podem, teoricamente, interferir com o metabolismo de brimonidina e, potencialmente, resultar em um aumento de efeitos secundários sistêmicos, tais como a hipotensão. Aconselha-se precaução em pacientes que utilizam inibidores da MAO, alguns exemplos são Selegilina e Tranilcipromina , que podem afetar o metabolismo e a absorção de aminas circulantes. Embora não tenham sido conduzidos estudos específicos de interações medicamentosas com este medicamento, a possibilidade de um efeito aditivo ou potencializador com depressores do sistema nervoso central (álcool, barbitúricos, opiáceos, sedativos ou anestésicos ) deve ser considerada.

Não existem dados disponíveis sobre o nível de catecolaminas circulantes após administração deste medicamento. Entretanto, recomenda-se cautela em pacientes que utilizam medicamentos que podem afetar a absorção e o metabolismo de aminas circulantes, por exemplo: clorpromazina , metilfenidato, reserpina.

Aconselha-se precaução ao iniciar (ou alterar a dose) um agente sistêmico concomitante (independentemente da forma farmacêutica), que possa interagir com os agonistas dos receptores alfa- adrenérgicos ou interferir com a sua atividade, ou seja agonistas ou antagonistas do receptor adrenérgico, por exemplo (isoprenalina, prazosina).
Devem ser tomadas precauções na utilização concomitante com outros agonistas de receptores alfa- adrenérgicos de uso sistêmico.

Os alfa-agonistas, como classe, podem reduzir a frequência cardíaca e a pressão arterial. A brimonidina pode causar decréscimo clinicamente insignificante da pressão arterial em alguns pacientes. Recomenda- se cautela no seu emprego concomitante com beta-bloqueadores (oftálmicos e sistêmicos), anti- hipertensivos e/ou glicosídeos cardíacos.

O uso crônico de esteroides tópicos pode induzir um quadro de rosácea, que desaparece com a suspensão do uso do esteroide tópico. Caso apareça a reação supracitada, o paciente deverá seguir orientação de um médico dermatologista.

Brimonidina: Precauções

Este medicamento não deve ser aplicado sobre a pele irritada ou em feridas abertas. Este medicamento não deve ser aplicado perto dos olhos. Em caso de irritação grave ou alergia de contato, o tratamento com este medicamento deve ser interrompido e o paciente deve procurar assistência médica. É importante avisar o paciente para não exceder a dose recomendada e a frequencia de aplicação: uma camada fina, uma vez por dia.

O uso concomitante de agonistas dos receptores alfa-adrenérgicos pode potencializar os efeitos indesejáveis desta classe de medicamentos em pacientes:

O efeito deste medicamento começa a diminuir após algumas horas da aplicação, portanto pode-se esperar o retorno do eritema facial após este período para uma intensidade semelhante àquela observada antes da aplicação. Em alguns pacientes, eritema e rubor foram relatados, em intensidade superior aquela observada antes do tratamento. A maioria dos casos ocorreu nas duas primeiras semanas de tratamento.

Em alguns pacientes foi relatado rubor intermitente. Na maioria dos casos, as reações de eritema e rubor cessaram após descontinuação do tratamento.

Este medicamento não foi estudado em pacientes com insuficiência renal ou hepática; atenção deve ser dada no tratamento de tais pacientes.
Este medicamento contém metilparabeno, que pode causar reações alérgicas (possivelmente tardias), e o propilenoglicol que pode causar irritação na pele.

Este medicamento não está indicado para tratar as manifestações inflamatórias da rosácea, como as pápulas e pústulas, ou outros subtipos da rosácea, rosácea pápulo- pustulosa, rosácea fimatosa e rosácea ocular. Outras classes de medicamentos devem ser usadas nestas situações, dependendo do subtipo e gravidade da doença. São exemplos, os antibióticos tópicos, como o metronidazol tópico, ácido azeláico, antibióticos orais, como as tetraciclinas.

Este medicamento não é recomendado em pacientes entre 2 e 12 anos de idade por razões de segurança. Não foi estabelecida a segurança e eficácia deste medicamento em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

A quantidade de dados é nula ou limitada (menos de 300 casos de gravidez) sobre o uso de brimonidina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização deste medicamento durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Desconhece-se se a brimonidina ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para os recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Este medicamento não deve ser usado durante a lactação.

A brimonidina não apresentou nenhum risco especial na reprodução ou no desenvolvimento em animais.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos deste medicamento sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Este medicamento tem influência nula ou desprezível sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Não houve relato de casos de fadiga e/ou sonolência com este medicamento durante os ensaios clínicos.

Brimonidina: Ação da substância no organismo

A eficácia deste medicamento no tratamento do eritema facial crônico persistente moderado a grave foi demonstrada em dois estudos randomizados, controlados com veículo e com desenho idêntico. Os estudos foram realizados em 553 indivíduos com 18 anos ou mais, que foram tratados uma vez por dia durante 4 semanas com este medicamento ou com o veículo. Destes, 539 foram incluídos na análise de eficácia no Dia 29.

Os resultados de ambos os estudos clínicos demonstraram que este medicamento foi significativamente mais eficaz (p <0,001) na redução do eritema facial crônico persistente em relação ao veículo gel, quando aplicado uma vez por dia, durante 29 dias. Com relação ao critério primário de ambos estudos pivotais “sucesso combinado de 2 graus” definido como uma melhora de 2 graus em ambos os fatores: Avaliação do Eritema pelo Médico (CEA - Clinician Erythema Assessment) e na Auto Avaliação do paciente (PSA - Patient Self Assessment) nas horas 3, 6, 9 e 12 no Dia 29) as taxas de sucesso foram significativamente maiores (17,6% a 31,5%, p <0,001) para indivíduos tratados com este medicamento uma vez ao dia em comparação com aqueles tratados somente com o veículo gel (8,6% a 10,9%).

Indivíduos tratados com este medicamento tiveram de 2,95 a 3,75 vezes mais probabilidade de atingir o sucesso combinado de dois graus no Dia 29 do que os indivíduos tratados com o veículo gel (ver Tabela 1). Adicionalmente, este medicamento demonstrou superioridade estatística (p <0,001) sobre o veículo gel no que diz respeito ao rápido inicio de um efeito clinicamente notavel (sucesso composto de um grau para o CEA e PSA) após a primeira aplicação de 30 minutos no Dia 1, e aparecimento de um efeito clinicamente notavel (sucesso composto de um grau para o CEA e o PSA) nas horas 3, 6, 9, 12 no Dia 29 (ver Tabela 2).

Com a aplicação deste medicamento uma vez ao dia, o padrão diário típico previsto é um rápido início do efeito terapêutico percebido em 30 minutos após a aplicação em alguns casos, seguido de um pico sustentado do efeito terapêutico por várias horas, com um efeito terapêutico percebido tipicamente mantido durante 12 horas após a aplicação.

Tabela 1: Resultados dos estudos pivotais Fase 3: Sucesso combinado de 2 graus no Dia 29

Sucesso

Estudo 1(*)

Estudo 2 (*)

este medicamento (N = 127) n/N (%)

Veículo Gel
(N = 128) n/N (%)

este medicamento (N = 142) n/N (%)

Veículo Gel
(N = 142) n/N (%)

Hora 3

40/127 (31,5%)

14/128 (10,9%)

36/142 (25,4%)

13/142 (9,2%)

Hora 6

39/127 (30,7%)

12/128 (9,4%)

36/142 (25,4%)

13/142 (9,2%)

Hora 9

33/127 (26,0%)

13/128 (10,2%)

25/142 (17,6%)

15/142 (10,6%)

Hora 12

29/127 (22,8%)

11/128 (8,6%)

30/142 (21,1%)

14/142 (9,9%)

Dia 29 p- value

<0,001

-

<0,001

-

Dia 29 odds ratio (95% CI)

3,75 (2,10; 6,70)

-

2,95 (1,69; 5,15)

Sucesso combinado de dois graus: melhora de 2 graus na Avaliação do Eritema pelo Médico (CEA - Clinician Erythema Assessment) e na Auto Avaliação do Paciente (PSA - Patient Self Assessment).

*Fowler, J.J. et al - Efficacy and Safety of Once-Daily Topical Brimonidine Tartrate Gel 0.5% for the Treatment of Moderate to Severe Facial Erythema of Rosacea: Results of Two Randomized,Double-Blind, Vehicle-Controlled Pivotal Studies. Journal of Drugs in Dermatology, Volume 12, issue 6, pag. 650 – 656, 2003.

Tabela 2: Resultados dos estudos pivotais Fase 3: Sucesso combinado de 1 grau no dia 29

Sucesso

Estudo 1

Estudo 2

este medicamento (N = 127) n/N (%)

Veículo Gel
(N = 128) n/N (%)

este medicamento (N = 142) n/N (%)

Veículo Gel
(N = 142) n/N (%)

Hora 3

90/127 (70,9%)

42/128 (32,8%)

101/142 (71,1%)

57/142 (40,1%)

Hora 6

88/127 (69,3%)

41/128 (32,0%)

92/142 (64,8%)

61/142 (43,0%)

Hora 9

81/127 (63,8%)

38/128 (29,7%)

95/142 (66,9%)

56/142 (39,4%)

Hora 12

72/127 (56,7%)

39/128 (30,5%)

76/142 (53,5%)

57/142 (40,1%)

Dia 29 p- value

<0,001

-

<0,001

-

Sucesso combinado de um grau: melhora de 1 grau na Avaliação do Eritema pelo Médico (CEA - Clinician Erythema Assessment) e na Auto Avaliação do Paciente (PSA - Patient Self Assessment).

Nenhuma tendência clinicamente significativa com relação a taquifilaxia ou efeito rebote (agravamento do eritema basal após o fim do tratamento) foi observada com o uso deste medicamento por 29 dias.
Os resultados do estudo aberto de longa duração em 449 pacientes com o tratamento contínuo por até 1(um) ano, confirmou que o uso crônico deste medicamento é seguro eficaz. Reduções diárias do eritema no primeiro mês de uso (mensurado pela avaliação do eritema pelo médico (CEA - Clinician Erythema Assessment) e pela auto Avaliação do Paciente (PSA - Patient Self Assessment)), foram similares a aquelas observadas em estudos clínicos controlados, e as mesmas reduções foram observados por até 12 meses sem aparente perda de efeito no decorrer do tempo. A frequência geral de eventos adversos no estudo pode ser observada na tabela 3 da seção 9 (Reações Adversas), com taxas de recorrência mais altas nos primeiros 29 dias de uso. Nenhuma das reações adversas apresentou aumento de frequência no decorrer do tempo, e não houve evidência de que o uso em longo prazo deste medicamento aumentou o risco de ocorrência de eventos adversos específicos.

O uso concomitante deste medicamento com outros medicamentos para o tratamento de lesões inflamatórias de rosácea não foi investigado sistematicamente. Porém, no estudo aberto de longa duração, a segurança e eficácia deste medicamento, conforme descrito acima, não foram afetadas pelo uso concomitante de cosméticos ou outros medicamentos (ex. metronizaol tópico, ácido azelaico tópico, e tetraciclina oral incluindo baixas doses de doxiciclina) para o tratamento de lesões inflamatórias de rosácea em subpopulação específica (131 dos 449 pacientes do estudo usuram medicamentos concomitantes para rosácea).

Moore A. et al - Long-Term Safety and Efficacy of Once-Daily Topical Brimonidine Tartrate Gel 0.5% for the Treatment of Moderate to Severe Facial Erythema of Rosacea: Results of a 1-Year Open- Label Study. Journal of Drugs in Dermatology, Volume 13, issue 1, pag. 56 – 65, 2014.

Mecanismo de ação : A brimonidina é um agonista altamente seletivo do receptor alfa2-adrenérgico, sendo 1000 vezes mais seletivo para o receptor alfa2-adrenérgico do que para o receptor alfa1-adrenérgico.
Efeitos farmacodinâmicos : A aplicação cutânea facial de um agonista altamente seletivo do receptor alfa2- adrenérgico reduz o eritema cutâneo pela vasoconstrição cutanea direta.

Absorção : A absorção da brimonidina deste medicamento foi avaliada em um estudo clínico em 24 pacientes adultos com eritema facial crônico persistente. Todos os indivíduos recrutados receberam uma dose de solução em gotas de brimonidina 0,2% por via ocular, em um único dia, seguido por uma aplicação cutânea deste medicamento uma vez por dia, durante 29 dias (comparação intra-individual da exposição sistêmica). Depois de repetidas aplicações cutâneas deste medicamento na pele da face, não foi observado acúmulo do fármaco no plasma durante a duração do tratamento: a maior média (± desvio padrão) da concentração plasmática máxima (Cmáx) e da área sob a curva de concentração X tempo de 0 a 24 horas (AUC 0-24h) foram de 46 ± 62 pg/ml e 417 ± 264 pg.hr/mL, respectivamente. Estes níveis são significativamente mais baixos do que aqueles observados após a administração ocular da solução em gotas de brimonidina 0,2% por via ocular.
Distribuição : A ligação de brimonidina a proteínas não foi estudada.
Metabolismo : A brimonidina é extensamente metabolizada pelo fígado .
Eliminação : A excreção urinária é a principal rota de eliminação de brimonidina e seus metabólitos. Dados de segurança pré-clínica:
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida cutanea e sistemica, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

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