BlinatumomabeBula do Princípio Ativo

Blinatumomabe - Para que serve?

Este medicamento é indicado para o tratamento de adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de linhagem B recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo.

Blinatumomabe: Contraindicação de uso

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a blinatumomabe ou a qualquer componente da formulação do produto.

Blinatumomabe: Posologia e como usar

Este medicamento é administrado como uma infusão intravenosa contínua liberada em uma taxa de fluxo constante usando uma bomba de infusão. Um ciclo único de tratamento tem 4 semanas de infusão contínua. Cada ciclo de tratamento é separado por um intervalo de 2 semanas livres de tratamento. Os pacientes podem receber 2 ciclos de tratamento de indução seguidos por 3 ciclos adicionais de tratamento de consolidação com este medicamento.

As bolsas de infusão deste medicamento devem ser misturadas para infundir por 24 horas, 48 horas, 72 horas, ou 96 horas.

A dose inicial recomendada deste medicamento no primeiro ciclo é de 9 mcg/dia para a semana 1 (primeiros 7 dias) de tratamento.

Aumento da dose para 28 mcg/dia iniciando na semana 2 até a semana 4 do primeiro ciclo. Todos os ciclos subsequentes devem ser administrados na dose de 28 mcg/dia por todas as 4 semanas do período de tratamento.

Recomenda-se hospitalização no mínimo pelos primeiros 9 dias do primeiro ciclo e pelos primeiros 2 dias do segundo ciclo. Para todos os inícios e reinícios de ciclos subsequentes (por exemplo, se o tratamento for interrompido por 4 horas ou mais), recomenda-se supervisão por um profissional de saúde ou hospitalização.

Pré-medicar com 20 mg de dexametasona por via intravenosa 1 hora antes do início de cada ciclo de terapia com este medicamento.

Quimioterapia intratecal profilática é recomendada antes e durante a terapia com este medicamento para prevenir a recidiva da LLA no sistema nervoso central .

Para pacientes com ≥ 50% de blastos leucêmicos ou > 15.000/microlitros nas contagens de blastos leucêmicos do sangue periférico tratar com dexametasona (não exceder 24 mg/dia).

Parar a dose se ocorrer uma das situações seguintes:

Após melhora para Grau 1* (leve) ou retorno para a fase basal, reiniciar o tratamento com 9 mcg/dia com a supervisão de um profissional de saúde. A dose pode ser aumentada para 28 mcg/dia. Para o reinício, pré-medicar com 24 mg de dexametasona com um regime de retirada de 4 dias. Como profilaxia secundária, considerar medicamento anticonvulsivante apropriado.

Após melhora para Grau 1* (leve) ou retorno à fase basal, reiniciar o tratamento com 9 mcg/dia ou 28 mcg/dia sob a supervisão de um profissional de saúde. Se reiniciado com 9 mcg/dia, a dose pode ser aumentada para 28 mcg/dia. Se a interrupção do tratamento for menor que 1 semana, retomar o ciclo para completar 4 semanas com este medicamento. Se a interrupção do tratamento for maior que 1 semana, iniciar um novo ciclo.

Para eventos não neurológicos de Grau 4* (com risco de morte), é recomendada uma avaliação de risco-benefício para reiniciar ou descontinuar permanentemente o tratamento com este medicamento.

Considerar a descontinuação permanente se ocorrer o seguinte:

*Classificação baseada nos Critérios de Terminologia Comum NCI para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0

É muito importante que as instruções para a preparação (incluindo mistura) e administração fornecidas nesta seção e em “Instruções Especiais para Uso e Manipulação” sejam rigorosamente seguidas para minimizar os erros de medicação (incluindo a subdosagem e a superdosagem) ver “Precauções”.

A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada durante a preparação da solução para infusão visto que os frascos deste medicamento não contêm conservantes antimicrobianos. Para evitar a contaminação acidental, prepare este medicamento de acordo com as normas de assepsia.

As instruções específicas de mistura são fornecidas abaixo para cada dose e tempo de infusão. Verifique a dose prescrita e o tempo de infusão deste medicamento e identifique a seção de preparação de dose adequada listada abaixo. Siga as etapas para reconstituir este medicamento e preparar a bolsa IV.

Para instruções sobre a manipulação e preparação do produto medicinal, ver “Instruções Especiais para Uso e Manipulação”.

A solução para infusão deste medicamento é administrada por infusão intravenosa contínua usando uma bomba de infusão.

Nota Importante: Não lave os cateteres de infusão no paciente, visto que isso causará um bolus inadvertido do medicamento a ser administrado. Este medicamento deve ser infundido através de um lúmen exclusivo.

A solução para infusão deste medicamento deve ser administrada usando cateteres IV que contenham um filtro em linha, estéril, apirogênico, de baixa ligação a proteínas de 0,2 micra.

Uma dose terapêutica de 9 mcg/dia ou 28 mcg/dia deve ser administrada ao paciente pela infusão de um total de 240 mL de solução para infusão deste medicamento em uma das seguintes taxas de infusão constantes:

A bolsa IV deve ser trocada pelo menos a cada 24 a 96 horas por um profissional de saúde por razões de esterilidade.

A bomba de infusão usada para administrar a solução para infusão deste medicamento deve ser programável, bloqueável, não elastomérica, e ter um alarme.

Este medicamento é incompatível com bolsas de dietilhexilftalato (DEHP) devido a possibilidade de formação de partículas que levam a turbidez da solução.

Nota : 1 embalagem deste medicamento inclui 1 frasco deste medicamento e 1 frasco de Solução Estabilizante IV.

Antes da preparação, assegure que você tenha o seguinte material pronto.

Os suprimentos seguintes também são necessários, mas não estão incluídos na embalagem:

Este medicamento não contêm conservantes antimicrobianos, a manipulação asséptica deve portanto ser assegurada ao preparar a infusão. A preparação deste medicamento deve ser:

Mexa suavemente o conteúdo para evitar a formação de espuma. Não agite .

Mexa suavemente o conteúdo para evitar o excesso de espuma. Não agite.

Mexa suavemente o conteúdo para evitar o excesso de espuma. Não agite .

9 mcg/dia infundidos durante 96 horas em uma taxa de inusão de 2,5 mL/h

Mexa suavemente o conteúdo para evitar o excesso de espuma. Não agite.

Mexa suavemente o conteúdo para evitar o excesso de espuma. Não agite.

Mexa suavemente o conteúdo para evitar o excesso de espuma. Não agite.

H. 28 mcg/dia INFUNDIDOS DURANTE 96 HORAS EM UMA TAXA DE INFUSÃO DE 2,5 mL/h

Blinatumomabe - Reações Adversas

As reações adversas descritas nesta seção foram identificadas em um estudo clínico randomizado fase III (N = 267).

As reações adversas mais frequentes foram: infecções (64,0%), pirexia (60,3%), reações relacionadas à infusão (34,1%), dor de cabeça (28,8%), anemia (27,3%), neutropenia febril (24,0%), trombocitopenia (24,0%), neutropenia (23,2%), edema (17,2%) e aumento das enzimas hepáticas (16,9%).

As reações adversas mais sérias que podem ocorrer durante o tratamento com blinatumomabe incluem: infecções (28,1%), neutropenia/neutropenia febril (10,5%), eventos neurológicos (6,7%), síndrome de liberação de citocinas (3,7%) e síndrome de lise tumoral (1,1%).

As reações adversas são apresentadas abaixo por sistema órgão classe e categoria de frequência. As categorias de frequência foram determinadas a partir da taxa de incidência bruta relatada para cada reação adversa no estudo clínico de fase III (N = 267). Dentro de cada sistema órgão classe, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Sistema órgão classe da MedDRA

Muito comum (≥ 1/10)

Comum
(≥ 1/100 a < 1/10)

Incomum
(≥ 1/1.000 a < 1/100)

Infecções e infestações

Infecções bacterianas b
Infecções fúngicas b
Infecções virais b
Infecções – patógenos não especificados b

Doenças do sangue e do sistema linfático

Neutropenia febril
Anemia 1
Neutropenia 12
Trombocitopenia17

Histiocitose hemofagocítica
Leucopenia 10
Leucocitose 9
Linfopenia 11
Linfadenopatia

Doenças do sistema imune

Síndrome de liberação de citocinas

Hipersensibilidade

Tempestade de citocinas

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Síndrome de lise tumoral

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

Estado de confusão Desorientação

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia

Encefalopatia
Afasia
Parestesia
Convulsão
Distúrbio cognitivo Comprometimento da memória
Tremor
Sonolência Hipoestesia Tontura

Distúrbio da fala
Distúrbios dos nervos cranianos b

Cardiopatias

Taquicardia 16

Distúrbios vasculares

Hipotensão 8

Hipertensão 7 Rubor

Distúrbios respiratórias, torácicas e do mediastino

Tosse

Dispneia 4
Tosse produtiva

Distúrbios gastrointestinais

Pancreatite

Afecções hepatobiliares

Hiperbilirrubinemia 6

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Erupções cutâneas 15

Afecções musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo

Dor nas costas
Dor óssea

Dor nas extremidades

Perturbações gerais e alterações no local da administração

Pirexia 14
Edema 13

Dor torácica 2
Calafrios
Dor

Investigações

Aumento das enzimas hepáticas 5

Diminuição das imunoglobulinas 3
Aumento da fosfatase alcalina no sangue
Aumento de peso

Lesões, envenenamento e complicações decorrentes de procedimentos

Reações relacionadas à infusão 18

Sobredosagem Sobredosagem acidental

b Grupo de termos de alto nível (HLGT) do MedDRA (MedDRA versão 18.1)

Os termos das ocorrências que representam o mesmo conceito médico ou condição foram agrupados e relatados como uma única reação adversa na tabela acima. Os termos que contribuem para a reação adversa relevante são indicados abaixo:

1 Anemia inclui anemia e redução das hemoglobinas.
2 Dor torácica inclui desconforto no peito, dor torácica, dor torácica musculoesquelética e dor torácica não cardíaca.
3 Redução de imunoglobulinas inclui redução da imunoglobulina G no sangue, redução de globulinas, hipogamaglobulinemia, hipoglobulinemia e redução de imunoglobulinas.
4 Dispneia inclui insuficiência respiratória aguda, dispneia, dispneia de esforço, insuficiência respiratória e chiado no peito.
5 Aumento de enzimas hepáticas inclui aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento de enzimas hepáticas e aumento de transaminases.
6 Hiperbilirrubinemia inclui aumento de bilirrubinas no sangue e hiperbilirrubinemia.
7 Hipertensão incluir aumento da pressão arterial e hipertensão.
8 Hipotensão inclui redução da pressão arterial e hipotensão.
9 Leucocitose inclui leucocitose e o aumento na contagem de glóbulos brancos.
10 Leucopenia inclui leucopenia e redução na contagem de glóbulos brancos.
11 Linfopenia inclui redução na contagem de linfócitos e linfopenia.
12 Neutropenia inclui neutropenia e redução na contagem de neutrófilos.
13 Edema inclui edema facial, edema generalizado, edema e edema periférico.
14 Pirexia inclui aumento da temperatura corporal e pirexia.
15 Erupção cutânea inclui eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular e erupção cutânea prurítica.
16 Taquicardia inclui taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular e taquicardia.
17 Trombocitopenia inclui redução na contagem de plaquetas e trombocitopenia.
18 Reações relacionadas à infusão é um termo composto que inclui o termo reação relacionada à infusão e os seguintes eventos ocorrendo dentro das primeiras 48 horas da infusão e eventos com duração ≤ 2 dias: pirexia, síndrome de liberação de citocinas, hipotensão, mialgia, lesão renal aguda, hipertensão e erupção cutânea eritematosa.

Reação Adversa

Frequência

Natureza/Severidade/Seriedade

Desordens gastrointestinais

Pacreatite

Incomum

Foram reportados eventos adversos sérios, de risco à vida ou fatais*

Desordens do sistema nervoso

Desordens dos Nervos Cranianos**

Incomum

Foram reportados eventos adversos sérios

* Ver seção “Precauções”.
** Grupo de termos de alto nível (HLGT).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação da Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou da Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também à empresa através de seu Serviço de Atendimento.

Blinatumomabe: Interações medicamentosas

Os resultados de um teste in vitro nos hepatócitos de seres humanos sugerem que blinatumomabe não afetou a atividade das enzimas do CYP450.

A elevação transitória das citocinas pode afetar a atividade das enzimas do CYP450. Com base nos modelos farmacocinéticos baseados fisiologicamente (PBPK), o efeito da elevação transitória das citocinas sobre a atividade das enzimas do CYP450 é inferior a 30%, com duração inferior a uma semana; o efeito sobre as exposições a substratos CYP450 sensíveis são menores que 2 vezes. Assim, a elevação das citocinas mediada por blinatumomabe parece ter um baixo potencial de interação medicamentosa clinicamente significativa.

Blinatumomabe: Precauções

Eventos neurológicos foram observados em pacientes recebendo este medicamento. Entre os pacientes que apresentaram um evento neurológico, o tempo mediano até o primeiro evento esteve dentro das primeiras duas semanas de tratamento com este medicamento e a maioria dos eventos se resolveu. Em raros casos, um evento neurológico levou à descontinuação do tratamento. Eventos neurológicos de Grau 3 ou superior (grave ou que ameace a vida) após o início da administração deste medicamento incluíram encefalopatia, convulsões, distúrbios da fala, perturbações da consciência, confusão e desorientação, e distúrbios de coordenação e de equilíbrio. Alguns eventos foram relatados com um desfecho fatal.

Há experiência limitada com este medicamento em pacientes com LLA ativa no sistema nervoso central (SNC) ou uma história de eventos neurológicos. Os pacientes com uma história ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante foram excluídos dos estudos clínicos.

Pacientes recebendo este medicamento devem ser clinicamente monitorados para sinais e sintomas de eventos neurológicos. O manejo desses sinais e sintomas pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação deste medicamento ver “Como Usar e Posologia”.

Pacientes com LLA são imunocomprometidos e consequentemente têm maior risco de infecções graves. Em pacientes recebendo este medicamento, foram observadas infecções graves, incluindo sépsis, pneumonia , bacteremia, infecções oportunistas, e infecções no local do cateter, algumas das quais que ameaçam a vida ou fatais. Pacientes com performance status da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 experimentaram uma maior incidência de infecções graves em comparação aos pacientes com performance status ECOG < 2. Há experiência limitada com este medicamento em pacientes com uma infecção ativa não controlada.

Monitore os pacientes para sinais e sintomas de infecção e trate adequadamente. O manejo das infecções pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação deste medicamento ver “Como Usar e Posologia”.

Este medicamento deve ser preparado por profissionais treinados adequadamente em manipulações assépticas e em misturas de drogas oncológicas. A técnica asséptica deve ser estritamente observada durante a preparação da solução para infusão e ao realizar os cuidados com o cateter de rotina ver “POSOLOGIA E MODO DE USAR”.

A Síndrome de liberação de citocinas (SLC), que pode ameaçar a vida ou ser fatal, foi relatada em pacientes recebendo este medicamento.

Eventos adversos sérios que podem ser associados com a SLC incluíram pirexia, astenia, cefaleia, hipotensão, aumento da bilirrubina total, e náusea ; esses eventos raramente levaram à descontinuação deste medicamento. Em alguns casos, foram relatadas coagulação intravascular disseminada (CIVD), síndrome de permeabilidade capilar (SPC), e histiocitose hemofagocítica/síndrome da ativação do macrófago (LHH/SAM) no cenário da SLC. Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas desses eventos.

Para mitigar o risco de SLC, é importante iniciar este medicamento (ciclo 1, dias 1 a 7) na dose inicial recomendada. O manejo de eventos de SLC pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação deste medicamento ver “Como Usar e Posologia”.

As reações à infusão podem ser clinicamente indistinguíveis de manifestações da síndrome de liberação de citocinas (SLC) ver “Reações Adversas”.

Os pacientes devem ser observados de perto para reações à infusão, especialmente durante a primeira infusão do primeiro ciclo, e tratados adequadamente. O manejo das reações à infusão podem requerer a interrupção temporária ou a descontinuação deste medicamento ver “Como Usar e Posologia”.

A síndrome de lise tumoral (SLT), que pode ameaçar a vida ou ser fatal, foi observada em pacientes recebendo este medicamento.

Medidas profiláticas adequadas incluindo hidratação devem ser usadas para a prevenção da SLT durante o tratamento com este medicamento. Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas da SLT. O manejo desses eventos pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação deste medicamento ver “Como Usar e Posologia”.

Neutropenia e neutropenia febril, incluindo casos que ameaçam a vida, foram observadas em pacientes recebendo este medicamento. Monitore os parâmetros laboratoriais (incluindo, mas não limitando a contagem das células brancas do sangue e contagem absoluta de neutrófilos) durante a infusão deste medicamento e trate adequadamente.

Foram observados erros de medicação no tratamento com este medicamento. É muito importante que as instruções para a preparação (incluindo a mistura) e administração sejam rigorosamente seguidas para minimizar erros de medicação (incluindo subdosagem e superdosagem) ver “Como Usar e Posologia”.

O tratamento com este medicamento foi associado com elevações transitórias nas enzimas hepáticas. A maioria desses eventos foi observada dentro da primeira semana do início deste medicamento e não necessitou interrupção ou descontinuação deste medicamento.

Monitore a alanina aminotransferase (ALT), o aspartato aminotransferase (AST), a gama-glutamil transferase ( GGT ), e a bilirrubina total do sangue antes do início e durante o tratamento com este medicamento.

Pancreatite, de risco à vida ou fatal, foi relatada em pacientes recebendo este medicamento em estudos clínicos e na configuração pós-comercialização. A terapia com altas doses de esteroides pode ter contribuído, em alguns casos, para a pancreatite.

Avaliação de pacientes que desenvolveram sinais e sintomas de pancreatite. O manejo da pancreatite pode requerer a interrupção temporária ou a descontinuação deste medicamento ver “Como Usar e Posologia”.

Foram observadas alterações nas imagens da ressonância magnética (RM) de crânio mostrando leucoencefalopatia em pacientes recebendo este medicamento, especialmente em pacientes com tratamento anterior com irradiação craniana e quimioterapia antileucêmicas (incluindo metotrexato em dose sistêmica elevada ou citarabina intratecal). A significância clínica dessas alterações de imagem é desconhecida.

Não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa com este medicamento. Não é esperado que este medicamento afete as atividades das enzimas do CYP450 ver “Propriedades farmacocinéticas”.

A segurança da imunização com vacinas com vírus vivos durante ou após a terapia com este medicamento não foi estudada. A vacinação com vacinas com vírus vivos não é recomendada por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com este medicamento, durante o tratamento e até a recuperação dos linfócitos B até os valores normais após o último ciclo deste medicamento.

Precauções Especiais

A segurança e a eficácia deste medicamento em mulheres grávidas não foram estabelecidas. Em um estudo de toxicidade conduzido em camundongos usando uma molécula substituta murina, não houve indicação de toxicidade materna, embriotoxicidade, ou teratogenicidade. As depleções esperadas das células B e T foram observadas nas camundongas grávidas, mas os efeitos hematológicos não foram avaliados nos fetos.

Estudos com animais nem sempre são preditivos da resposta humana. Portanto, não é conhecido se este medicamento pode causar dano ao feto quando administrado a uma mulher grávida e este medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial superar o risco potencial para o feto.

Mulheres que podem engravidar devem usar anticoncepcionais durante e por pelo menos 48 horas após o tratamento com este medicamento.

Devido ao potencial de depleção dos linfócitos B em lactentes após a exposição a este medicamento durante a gravidez, os linfócitos B do lactente devem ser monitorados antes de iniciar a administração de vacinas com vírus vivos. Vacinas com vírus vivos podem ser administradas quando os linfócitos B estiverem dentro do intervalo normal.

Categoria B para gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não é conhecido se os ingredientes neste medicamento passam para o leite materno. Em função do potencial deste medicamento em causar efeitos adversos em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante e por pelo menos 48 horas após o tratamento com este medicamento.

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos deste medicamento sobre a fertilidade. Não houve efeitos sobre os órgãos reprodutivos do rato macho ou fêmea nos estudos de toxicidade de 13 semanas com a molécula substituta murina.

A segurança e a eficácia deste medicamento ainda não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Não use a dose fixa recomendada para o adulto em pacientes pediátricos.

Há experiência limitada em pacientes pediátricos. Este medicamento está sendo avaliado em pacientes pediátricos com LLA de linhagem B recidivada ou refratária durante um estudo de escalonamento/avaliação de dose. A idade mediana é de 6 anos (variação: 2 a 17 anos). Para cada ciclo de tratamento, este medicamento está sendo administrado como infusão intravenosa contínua por 4 semanas seguida por um intervalo livre de tratamento de 2 semanas. O regime selecionado foi de 5 mcg/m 2 /dia para a semana 1 e 15 mcg/m 2 /dia para as semanas 2 até 4 do ciclo 1; e 15 mcg/m 2 /dia nos ciclos subsequentes. Em uma dose mais alta, ocorreu um evento de insuficiência cardíaca fatal no cenário da síndrome de liberação de citocinas (SLC) e síndrome de lise tumoral (SLT) que ameaça a vida ver “Precauções”.

Em geral, a segurança e a eficácia foram similares entre os pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) e os pacientes com idade inferior a 65 anos tratados com este medicamento. Contudo, os pacientes idosos podem ser mais suscetíveis a eventos neurológicos sérios, como distúrbio cognitivo, encefalopatia e confusão.

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética utilizando este medicamento em pacientes com comprometimento hepático.

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética utilizando este medicamento em pacientes com comprometimento renal ver “Propriedades farmacocinéticas”.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos deste medicamento sobre a capacidade de dirigir e de operar máquinas. Contudo, devido ao potencial para eventos neurológicos, os pacientes recebendo este medicamento devem abster-se de dirigir, envolver-se em ocupações perigosas ou atividades como operar maquinário pesado ou potencialmente perigoso enquanto este medicamento estiver sendo administrado. Os pacientes devem ser alertados de que podem experimentar eventos neurológicos.

Blinatumomabe: Ação da substância no organismo

No Estudo 1, a segurança e a eficácia deste medicamento em comparação com o standard of care (SOC) foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico. Os pacientes elegíveis tinham ≥ 18 anos de idade com LLA de linhagem B recidivada ou refratária (tinham > 5% de blastos na medula óssea e alguma recidiva em qualquer momento após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH-alo), primeira recidiva não tratada com a duração da primeira remissão < 12 meses ou refratária após a última terapia).

Os pacientes foram randomizados em uma razão 2:1 para receber este medicamento ou 1 de 4 regimes de quimioterapia padrão pré-especificada (SOC), selecionada pelo investigador. A randomização foi estratificada por idade (< 35 anos versus . ≥ 35 anos de idade), terapia de resgate anterior (sim versus . não) e TCTH-alo anterior (sim versus . não), conforme avaliado no momento do consentimento. Os dados demográficos e características basais foram bem equilibrados entre os dois braços (vide Tabela 1).

Tabela 1. Dados Demográficos e Características Basais no Estudo 1

Característica

Este medicamento (N = 271)

Quimioterapia SOC a (N = 134)

Idade

Mediana, anos (mín., máx.)

37 (18, 80)

37 (18, 78)

Média, anos (DP)

40,8 (17,1)

41,1 (17,3)

< 35 anos, n (%)

123 (45,4)

60 (44,8)

≥ 35 anos, n (%)

148 (54,6)

74 (55,2)

≥ 65 anos, n (%)

33 (12,2)

15 (11,2)

≥ 75 anos, n (%)

10 (3,7)

2 (1,5)

Homens, n (%)

162 (59,8)

77 (57,5)

Raça, n (%)

Índios Americanos ou Nativos do Alasca

4 (1,5)

1 (0,7)

Asiáticos

19 (7,0)

9 (6,7)

Negros (ou Afro-Americanos)

5 (1,8)

3 (2,2)

Múltiplos

2 (0,7)

0

Nativos do Havaí ou Outra Ilha do Pacífico

1 (0,4)

1 (0,7)

Outros

12 (4,4)

8 (6,0)

Brancos

228 (84,1)

112 (83,6)

Terapia de resgate anterior

164 (60,5)

80 (59,7)

TCTH-alo anterior b

94 (34,7)

46 (34,3)

Status no Grupo Cooperativo do Leste - n (%)

0

96 (35,4)

52 (38,8)

1

134 (49,4)

61 (45,5)

2

41 (15,1)

20 (14,9)

Desconhecido

0

1 (0,7)

Refratários após tratamento de resgate - n (%)

Sim

87 (32,1)

34 (25,4)

Não

182 (67,2)

99 (73,9)

Desconhecido

2 (0,7)

1 (0,7)

Máximo de blastos na medula óssea central/local - n (%)

≤ 5%

0

0

> 5 a < 10%

9 (3,3)

7 (5,2)

10 a < 50%

60 (22,1)

23 (17,2)

≥ 50%

201 (74,2)

104 (77,6)

Desconhecido

1 (0,4)

0

a SOC = standard of care.
b TCTH-alo = transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.

Este medicamento foi administrado como uma infusão intravenosa contínua. No primeiro ciclo, a dose inicial foi de 9 mcg/dia para a semana 1, em seguida 28 mcg/dia nas 3 semanas restantes. A dose-alvo de 28 mcg/dia foi administrada no ciclo 2 e nos ciclos subsequentes iniciando no dia 1 de cada ciclo. O ajuste de dose foi possível em caso de eventos adversos. Dos 267 pacientes que receberam este medicamento, o número mediano de ciclos de tratamento foi 2 (variação: 0 a 9 ciclos); dos 109 pacientes que receberam quimioterapia padrão (SOC), o número mediano de ciclos de tratamento foi 1 (variação: 1 a 4 ciclos).

O desfecho primário foi sobrevida global (SG). O estudo demonstrou melhora estatisticamente significativa na SG para os pacientes tratados com este medicamento em comparação com a quimioterapia padrão (SOC). Em pacientes com 0 terapias de resgate anteriores, a razão de risco para SG foi 0,60 (0,39, 0,91), em pacientes com 1 terapia de resgate anterior, a razão de risco para SG foi 0,59 (0,38, 0,91) e em pacientes com mais de 2 terapias de resgate anteriores, a razão de risco para SG foi 1,13 (0,64, 1,99). O benefício de SG foi independente de transplante; resultados consistentes foram observados após recenseamento no momento do TCTH. Ver Figura 1 e Tabela 2 para os resultados de eficácia do Estudo 1.

Tabela 2. Resultados de eficácia em pacientes ≥ 18 anos de idade com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de linhagem B recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo (Estudo 1)

Este medicamento (N = 271)

Quimioterapia SOC (N = 134)

Sobrevida global

Mediana, meses [IC 95%]

7,7 (5,6, 9,6)

4,0 (2,9 a 5,3)

Relação de Risco [IC 95%] a

0,71 (0,55, 0,93)

Valor p b

0,012

Remissão Completa (RC)

RC c /RCh* d /RCi e , n (%) [IC 95%]

119 (43,9) (37,9, 50,0)

33 (24,6) (17,6, 32,8)

Diferença no tratamento [IC 95%]

19,3 (9,9, 28,7)

Valor p b

< 0,001

RC, n (%) [IC 95%]

91 (33,6) (28,0, 39,5)

21 (15,7) (10,0, 23,0)

Diferença no tratamento [IC 95%]

17,9 (9,6, 26,2)

Valor p f

< 0,001

Duração da RC/RCh*/RCi g

Mediana, meses [IC 95%]

7,3 (5,8, 9,9)

4,6 (1,8, 19)

Sobrevida livre de Eventos h

Estimativa em 6 meses% [IC 95%]

30,7 (25, 36,5)

12,5 (7,2, 19,2)

Razão de Risco [IC 95%]

0,55 (0,43, 0,71)

Resposta DRM j para RC/RCh*/RCi

n1/n2 (%)j [IC 95%]

74/97 (76,3) (66,6, 84,3)

16/33 (48,5) (30,8, 66,5)

a. Com base no modelo de Cox estratificado.
b. O valor p foi derivado a partir do teste de log-rank estratificado.
c. A RC foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença e recuperação completa das contagens sanguíneas periféricas (plaquetas > 100.000/microlitros e contagem absoluta de neutrófilos [CAN] > 1.000/microlitros).
d. A RCh* (remissão completa com recuperação hematológica parcial) foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença e recuperação parcial das contagens sanguíneas periféricas (plaquetas > 50.000/microlitros e CAN > 500/microlitros).
e. RCi (remissão completa com recuperação hematológica incompleta) foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença e recuperação incompleta das contagens sanguíneas periféricas (plaquetas > 100.000/microlitros ou CAN > 1.000/microlitros).
f. O valor p foi derivado por meio de teste de Cochran-Mantel-Haenszel.
g. A duração da RC/RCh*/RCi foi definida como o tempo desde a primeira resposta à recidiva ou morte, o que ocorrer primeiro. A recidiva foi definida como recidiva hematológica (blastos na medula óssea > 5% após RC) ou uma recidiva extramedular.
h. O tempo de SLE foi calculado a partir da randomização até a data de avaliação da doença indicando uma recidiva após alcançar uma RC/RCh*/RCi ou morte, o que ocorrer primeiro. Os pacientes que não alcançarem uma RC/RCh*/RCi dentro de 12 semanas do início do tratamento são considerados falhas de tratamento e recebem uma duração da SLE de 1 dia.
i. Resposta DRM (doença residual mínima) foi definida como DRM por PCR ou citometria de fluxo < 1 x 10-4.
j. n1: número de pacientes que alcançaram resposta DRM e RC/RCh*/RCi; n2: número de pacientes que alcançaram RC/RCh*/RCi.

No Estudo 2, a segurança e a eficácia deste medicamento foram avaliadas em um estudo em regime aberto, multicêntrico, de braço único. Os pacientes elegíveis tinham ≥ 18 anos de idade com LLA de linhagem B recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo (recidivada com a duração da primeira remissão ≤ 12 meses no primeiro resgate ou recidivada ou refratária após a primeira terapia de resgate ou recidivada dentro de 12 meses do TCTH alogênico, e tinham ≥ 10% de blastos na medula óssea).

Este medicamento foi administrado como uma infusão intravenosa contínua. No primeiro ciclo, a dose inicial foi de 9 mcg/dia para a semana 1, em seguida 28 mcg/dia nas 3 semanas restantes. A dose-alvo de 28 mcg/dia foi administrada no ciclo 2 e nos ciclos subsequentes iniciando no dia 1 de cada ciclo. O ajuste de dose foi possível em caso de eventos adversos. A população tratada incluiu 189 pacientes que receberam pelo menos uma infusão deste medicamento; o número mediano de ciclos de tratamento foi dois (variação: 1 a 5). Os pacientes que responderam a este medicamento, mas recidivaram posteriormente tiveram a opção de ser tratados novamente com este medicamento. Entre os pacientes tratados, a idade mediana era de 39 anos (variação: 18 a 79 anos), 64 dos 189 (33,9%) haviam sido submetidos a um TCTH antes de receber este medicamento e 32 dos 189 (16,9%) haviam recebido mais de 2 terapias de resgate anteriores.

O desfecho primário foi a taxa de RC/RCh* dentro de dois ciclos de tratamento com este medicamento. Oitenta e um dos 189 (42,9%) pacientes alcançaram RC/RCh* dentro dos primeiros dois ciclos de tratamento com a maioria das respostas (64 de 81) ocorrendo dentro do ciclo 1 de tratamento. Ver Tabela 3 e Figura 2 para os resultados de eficácia do Estudo 2. Quatro pacientes alcançaram RC durante os ciclos subsequentes, resultando em uma taxa de RC cumulativa de 35,4% (67 de 189; IC 95%: 28,6% a 42,7%). Trinta e dois dos 189 (16,9%) pacientes foram submetidos a um TCTH alogênico em RC/RCh* induzida com este medicamento.

Tabela 3. Resultados de eficácia em pacientes ≥ 18 anos de idade com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de linhagem B recidivada ou refratária com cromossomo Philadelphia negativo (Estudo 2).

N = 189

Remissão completa (RC) a /Remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh*) b , n (%) [IC 95%]

81 (42,9%) [35,7% a 50,2%]

RC, n (%) [IC 95%]

63 (33,3%) [26,7% a 40,5%]

RCh*, n (%) [IC 95%]

18 (9,5%) [5,7% a 14,6%]

Medula óssea hipoplásica ou aplásica sem blasto c , n (%) [IC 95%]

17 (9%) [5,3% a 14,0%]

Remissão parcial d , n (%) [IC 95%]

5 (2,6%) [0,9% a 6,1%]

Sobrevida livre de recidiva e (SLR) mediana para RC/RCh* [IC 95%]

5,9 meses [4,8 a 8,3 meses]

Sobrevida global mediana [IC 95%]

6,1 meses [4,2 a 7,5 meses]

a. A RC foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença, e recuperação completa das contagens sanguíneas periféricas (plaquetas > 100.000/microlitros e contagem absoluta de neutrófilos [CAN] > 1.000/microlitros).
b. A RCh* foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença, e recuperação parcial das contagens sanguíneas periféricas (plaquetas > 50.000/microlitros e CAN > 500/microlitros).
c. Medula óssea hipoplásica ou aplásica sem blastos foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença, recuperação insuficiente das contagens periféricas: plaquetas ≤ 50.000/microlitros e/ou CAN ≤ 500/microlitros.
d. A remissão parcial foi definida como 6% a 25% de blastos na medula óssea com uma redução de pelo menos 50% em relação à fase basal.
e. A recidiva foi definida como recidiva hematológica (blastos na medula óssea > 5% após RC) ou uma recidiva extramedular.

Figura 2. Taxa de RC/RCh* Durante os Primeiros Dois Ciclos por Subgrupo (Estudo 2)

Para avaliar melhor a sobrevida, foi conduzida uma análise com ponto de referência pré-especificado comparando respondedores e não respondedores na semana 5 dos ciclos 1 e 2. A sobrevida global mediana foi de 11,2 meses (IC 95%: 7,8 meses para não estimável) entre os pacientes que alcançaram RC/RCh* (N = 60) e 3,0 meses (IC 95%: 2,4 a 4 meses) entre não respondedores (N = 101) na análise do ciclo 1. A sobrevida global mediana foi de 9,9 meses (IC 95%: 6,8 meses para não estimável) entre os indivíduos que alcançaram RC/RCh* (N = 79), e 2,7 meses (IC 95%: 1,6 a 4,5 meses) entre os não respondedores (N = 50) na análise do ciclo 2.

Em uma análise exploratória pré-especificada, 60 dos 73 pacientes avaliáveis com DRM com RC/RCh* (82,2%) também tinham uma resposta DRM (definida como DRM por PCR < 1 x 10-4).

No Estudo 3, a segurança e a eficácia deste medicamento foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, de escalonamento de dose em 36 pacientes (incluindo 23 pacientes tratados em uma dose equivalente à dose proposta no registro) ≥ 18 anos de idade com LLA de linhagem B recidivada e/ou refratária (primeira ou maior recidiva, refratária, ou recidiva após transplante de células-tronco hematopoiéticas [TCTH]). Quinze dos 36 (41,7%) pacientes haviam passado por transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico antes de receber este medicamento. A taxa de remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica parcial (RC/RCh*) foi de 69,4% [25 dos 36 pacientes (IC 95%: 51,9% a 83,7%): 15 (41,7%; IC 95%: 25,5% a 59,2%) RC; 10 (27,8%; IC 95%: 14,2% a 45,2%) RCh*]. Vinte e dois dos 25 (88%) pacientes com RC hematológica também tiveram respostas Doença Residual Mínima (DRM) (definida como DRM por PCR < 1 x 10-4). A duração mediana da remissão foi de 8,9 meses, a sobrevida livre de recidiva (SLR) mediana foi de 7,6 meses. A sobrevida global (SG) mediana foi de 9,8 meses.

No Estudo 4, este medicamento foi avaliado em um estudo de confirmação, multicêntrico, de braço único em 116 pacientes ≥ 18 anos de idade com DRM incluindo 5 pacientes (4,3%) com LLA Philadelphia positivo. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram resposta DRM completa definida pela ausência de DRM após um ciclo de tratamento com este medicamento. A percentagem de pacientes que alcançaram resposta DRM completa após um ciclo de tratamento foi de 77,9% (IC 95%: 69,1% a 85,1%).

Uma análise agrupada de dados multicêntricos e históricos (Estudo 5) em pacientes adultos com LLA recidivada ou refratária (n = 694 com dados de RC disponíveis; n = 1.112 com dados de SG disponíveis) foi realizada para fornecer um resumo dos principais resultados clínicos entre pacientes que receberam terapia de resgate. A definição da RC incluiu pacientes que experimentaram recuperação completa da medula óssea com recuperação completa da contagem sanguínea periférica bem como alguns pacientes em alguns centros com recuperação parcial da contagem sanguínea periférica. Os dados históricos incluíram pacientes com LLA recidivada ou refratária que tiveram recaída dentro de 12 meses do tratamento inicial, foram refratários a tratamento(s) anterior(s), recaíram dentro de 12 meses de um TCTH alogênico, ou estavam em um segundo ou posterior tratamento de resgate. Entre esses pacientes, a taxa de RC, ajustada ao perfil do paciente no Estudo 2 foi de 23,8% (IC 95%: 19,8% a 27,5%) e a SG mediana foi de 3,3 meses (IC 95%: 2,8 a 3,6 meses).

Características Farmacológicas

Foram observadas respostas farmacodinâmicas imunes consistentes nos pacientes estudados. Durante a infusão intravenosa contínua ao longo de 4 semanas, a resposta farmacodinâmica foi caracterizada pela ativação e redistribuição inicial das células T, rápida depleção das células B periféricas, e elevação transitória das citocinas.

A redistribuição das células T periféricas (ou seja, adesão das células T ao endotélio dos vasos sanguíneos e/ou a transmigração para os tecidos) ocorreu após o início da infusão deste medicamento ou do escalonamento de dose. As contagens de células T inicialmente declinaram dentro de 1 a 2 dias e em seguida voltaram aos valores basais dentro 7 a 14 dias na maioria dos pacientes. O aumento das contagens de células T acima da fase basal (expansão das células T) foi observado em poucos pacientes.

As contagens de células B periféricas diminuíram rapidamente a valores indetectáveis durante o tratamento nas doses ≥ 5 mcg/m 2 /dia ou ≥ 9 mcg/dia na maioria dos indivíduos. Não foi observada recuperação da contagem de células B periféricas durante o período de 2 semanas sem tratamento com este medicamento entre os ciclos de tratamento. Ocorreu depleção incompleta das células B nas doses de 0,5 mcg/m 2 /dia e 1,5 mcg/m 2 /dia e em poucos não respondedores em doses mais altas.

As citocinas incluindo IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α, e IFN-γ foram medidas, e IL-6, IL-10, e IFN-γ estavam mais elevadas. A elevação transitória das citocinas foi observada nos primeiros 2 dias após o início da infusão deste medicamento. As concentrações elevadas de citocinas voltaram ao valor basal dentro de 24 a 48 horas durante a infusão. Nos ciclos de tratamento subsequentes, a elevação das citocinas ocorreu em menos pacientes com menor intensidade em comparação com as 48 horas iniciais do primeiro ciclo de tratamento.

Anticorpo bispecífico ativador das células T (BiTE).

Blinatumomabe é um anticorpo bispecífico ativador das células T (BiTE) que se liga especificamente ao CD19 expresso na superfície das células de origem da linhagem B e ao CD3 expresso na superfície das células T. Ele ativa as células T endógenas conectando o CD3 no complexo do receptor de células T (TCR) com o CD19 nas células B benignas e malignas. A atividade antitumoral da imunoterapia com blinatumomabe não é dependente das células T contendo um TCR específico ou de antígenos peptídicos apresentados pelas células cancerosas, mas é de natureza policlonal e independente das moléculas do antígeno leucocitário humano (HLA) das células-alvo. Blinatumomabe medeia a formação de uma sinapse citolítica entre a célula T e a célula tumoral, liberando enzimas proteolíticas para matar tanto as células-alvo em proliferação quanto as que estão em repouso. Blinatumomabe é associado com regulação positiva transitória das moléculas de adesão celular, produção de proteínas citolíticas, liberação de citocinas inflamatórias, e proliferação de células T, e resulta na eliminação de células CD19+.

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade. A imunogenicidade deste medicamento foi avaliada usando um imunoensaio de rastreamento com tecnologia de detecção eletroquimioluminescence (ECL) para a detecção da ligação de anticorpos antiblinatumomabe. Para pacientes cujos soros foram positivos no teste de imunoensaio, foi realizado um ensaio biológico in vitro para detectar anticorpos neutralizantes.

Nos estudos clínicos de pacientes adultos com LLA tratados com este medicamento, menos de 2% tiveram teste positivo para anticorpos antiblinatumomabe. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antiblinatumomabe, a maioria teve atividade neutralizante in vitro.

A formação de anticorpos antiblinatumomabe pode afetar a farmacocinética deste medicamento.

Se houver suspeita de formação dos anticorpos antiblinatumomabe com um efeito clinicamente significativo, o Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) da Amgen deverá ser contactado.

A detecção da formação de anticorpos antiblinatumomabe é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de formação de anticorpos (incluindo anticorpo neutralizante) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, a manipulação da amostra, o tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes, e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos antiblinatumomabe com a incidência de anticorpos a outros produtos pode não ser correta.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de blinatumomabe parece linear ao longo de uma variação de dose de 5 a 90 mcg/m 2 /dia (aproximadamente equivalente a 9 a 162 mcg/dia) em pacientes adultos. Após infusão intravenosa contínua, a concentração sérica no estado de equilíbrio dinâmico (Css) foi alcançada dentro de um dia e permaneceu estável ao longo do tempo. O aumento nos valores médios de Css foi aproximadamente proporcional à dose na variação testada. Nas doses clínicas de 9 mcg/dia e 28 mcg/dia para o tratamento de LLA recidivada/refratária, a Css média (DP) foi de 211 (258) pg/mL e 621 (502) pg/mL, respectivamente.

O volume de distribuição médio estimado baseado na fase terminal (Vz) foi de 4,52 (2,89) L com infusão intravenosa contínua de blinatumomabe.

A via metabólica de blinatumomabe não foi caracterizada. Tal como outras terapias com proteínas, espera-se que este medicamento seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos pelas vias catabólicas.

O clearance sistêmico médio estimado com infusão intravenosa contínua em pacientes recebendo blinatumomabe nos estudos clínicos foi de 2,92 (2,83) L/h. A meia vida média foi de 2,11 (1,42) horas. Quantidades insignificantes de blinatumomabe foram excretadas na urina nas doses clínicas testadas.

Uma análise farmacocinética da população foi realizada para avaliar os efeitos das características demográficas sobre a farmacocinética de blinatumomabe. Os resultados sugerem que idade (18 a 80 anos de idade), sexo, peso corpóreo (44 a 134 kg), e área de superfície corpórea (1,39 a 2,57 m 2 ) não influenciam a farmacocinética de blinatumomabe.

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética de blinatumomabe em pacientes com comprometimento renal.

A análise farmacocinética mostrou uma diferença de aproximadamente 2 vezes nos valores médios de clearance de blinatumomabe entre indivíduos com disfunção renal moderada e função renal normal. Visto que foi observada elevada variabilidade intraindividual (CV% até 95,6%), e os valores de clearance em indivíduos com comprometimento renal ficaram essencialmente dentro da variação observada em indivíduos com função renal normal, não é esperado impacto da função renal clinicamente significativo na evolução clínica.

Blinatumomabe apresenta reação cruzada apenas no chimpanzé. Consequentemente, os dados de segurança pré-clínica com blinatumomabe são limitados. Uma molécula substituta murina com atividade biológica semelhante em camundongos foi desenvolvida para uso em testes não clínicos. Dados de estudos de duração de até 13 semanas com a molécula substituta murina em camundongos revelaram os efeitos farmacológicos esperados incluindo liberação de citocinas, redução nas contagens de leucócitos, depleção de células B, reduções nas células T, e redução da celularidade em tecidos linfoides. Estas alterações foram revertidas após a cessação do tratamento.

Não foram conduzidos estudos de mutagenicidade com blinatumomabe; contudo, não é esperado que blinatumomabe altere o DNA ou os cromossomos.

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com blinatumomabe.

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