BetafolitropinaBula do Princípio Ativo

Betafolitropina - Para que serve?

Betafolitropina: Contraindicação de uso

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou que suspeitam que possam estar.

Betafolitropina: Posologia e como usar

Betafolitropina solução injetável em carpules foi desenvolvido para ser utilizado em conjunto com a caneta injetora Puregon Pen ® e deve ser administrado por via subcutânea. As instruções de uso da caneta devem ser seguidas cuidadosamente.

O local de aplicação da injeção deve ser alternado para evitar lipoatrofia.

Utilizando a caneta injetora, a injeção de Betafolitropina pode ser feita pelo paciente ou seu parceiro(a), desde que as instruções necessárias sejam fornecidas pelo médico. A autoadministração de Betafolitropina somente deve ser realizada por pacientes bem motivados, adequadamente treinados e com acesso a aconselhamento especializado.

Betafolitropina carpules não deverá ser utilizado caso a solução contenha partículas ou não estiver límpida. Se houver bolhas de ar na carpule, elas devem ser eliminadas antes da injeção.

Descartar as agulhas usadas imediatamente após a injeção.

Descartar as carpules (incluindo o volume restante de solução não utilizável) após a última injeção do ciclo de tratamento. As carpules vazias não podem ser recarregadas. Nenhum outro fármaco deverá ser misturado à carpule de Betafolitropina solução.

Posologia do Betafolitropina

O tratamento com Betafolitropina deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

As injeções iniciais de Betafolitropina devem ser aplicadas apenas sob supervisão médica.

Ao utilizar a caneta injetora deve-se ter em mente que este é um instrumento de precisão que libera exatamente a dose para a qual foi ajustado. Foi demonstrado que em média uma quantidade 18% maior de FSH é administrada com a caneta em comparação com a seringa convencional. Isso pode ser de particular relevância quando se alterna entre Puregon Pen ® e a seringa convencional em um mesmo ciclo de tratamento. Especialmente quando se muda da seringa para a caneta, podem ser necessários pequenos ajustes de dose para evitar que seja administrada dose muito alta.

Existem grandes variações inter e intraindividuais na resposta dos ovários às gonadotropinas exógenas. Por isso, é impossível estabelecer um esquema de dosagem uniforme. Portanto, o ajuste deve ser feito individualmente dependendo da resposta ovariana.

Para isso, é necessário avaliação por ultrassonografia do desenvolvimento folicular. A determinação simultânea das concentrações plasmáticas de estradiol pode ser útil.

Estudos clínicos comparativos entre Betafolitropina e FSH urinário mostraram que Betafolitropina é mais eficaz que o FSH urinário em termos de dose total mais baixa e período de tratamento mais curto, necessário para atingir as condições pré-ovulatórias. Portanto, considera-se adequado administrar doses menores de Betafolitropina do que a geralmente usada para FSH urinário, não somente para otimizar o desenvolvimento folicular, mas também para reduzir o risco de hiperestimulação ovariana indesejada.

A experiência clínica com Betafolitropina é baseada em até três ciclos de tratamento nas duas indicações. A experiência clínica geral em FIV indica que o índice de sucesso terapêutico permanece estável durante as primeiras quatro tentativas e, depois, declina gradualmente.

Recomenda-se um esquema de tratamento sequencial, geralmente iniciado com a administração diária de 50 UI de Betafolitropina.

Essa dose inicial deve ser mantida por, no mínimo, sete dias. Se não for detectada resposta dos ovários, a dose diária deve ser aumentada gradualmente até o crescimento folicular e/ou as concentrações plasmáticas de estradiol indicarem resposta farmacodinâmica adequada. Um aumento das concentrações de estradiol de 40 a 100% ao dia é considerado ótimo. A dose diária é, então, mantida até que sejam atingidas as condições de pré-ovulação. As condições pré-ovulatórias são atingidas quando há evidência ultrassonográfica de um folículo dominante de, pelo menos, 18 mm de diâmetro e/ou quando são atingidas concentrações plasmáticas de estradiol de 300 a 900 picogramas/mL (1000 a 3000 pmol/L). Normalmente são suficientes de 7 a 14 dias de tratamento para atingir esse nível. A administração de Betafolitropina é, então, interrompida e pode-se induzir a ovulação, administrando-se gonadotropina coriônica humana (hCG). Se o número de folículos responsivos for muito alto ou se as concentrações de estradiol aumentarem muito rapidamente, por exemplo, mais que o dobro de estradiol ao dia durante dois ou três dias consecutivos, a dose diária deverá ser diminuída.

Como os folículos com mais de 14 mm podem resultar em gestação, múltiplos folículos pré-ovulatórios com mais de 14 mm aumentam o risco de gestação múltipla. Nesse caso, deve-se suspender a hCG e evitar a gestação para impedir gestações múltiplas.

Vários protocolos de estimulação podem ser empregados. Uma dose inicial de 100 a 225 UI é recomendada pelo menos nos primeiros quatro dias de estimulação. Daí em diante, a dose deve ser ajustada individualmente, baseada na resposta ovariana.

Estudos clínicos demonstraram que doses de manutenção variando entre 75 a 375 UI por seis a doze dias são suficientes, embora tratamentos mais longos possam ser necessários.

Estudos clínicos demonstraram que doses de manutenção variando entre 75 a 375 UI por seis a doze dias são suficientes, embora tratamentos mais longos possam ser necessários.

A resposta ovariana é monitorada por avaliação ultrassonográfica. A determinação simultânea de concentrações séricas de estradiol pode ser útil. Quando a avaliação ultrassonográfica indicar a presença de, ao menos, três folículos de 16 a 20 mm, e a resposta de estradiol for boa [concentrações plasmáticas de aproximadamente 300 a 400 picogramas/mL (1000 a 1300 pmol/L) para cada folículo com um diâmetro maior que 18 mm], faz-se a indução da fase final da maturação folicular administrando-se hCG. A captação dos oócitos é realizada após 34 a 35 horas.

Betafolitropina deverá ser administrado na dose de 450 UI/semana, preferencialmente dividida em três doses de 150 UI, associado com hCG. O tratamento com Betafolitropina e hCG deve continuar por, pelo menos, 3 a 4 meses antes que qualquer melhora na espermatogênese possa ser esperada. Para avaliar a resposta, a análise de sêmen é recomendada 4 a 6 meses após o início do tratamento. Se um paciente não apresentar resposta após esse período, a terapia combinada poderá ser continuada; a experiência clínica atual indica que o tratamento de até 18 meses ou mais poderá ser necessário para se atingir a espermatogênese.

Não há indicação para o uso de Betafolitropina em crianças

Betafolitropina - Reações Adversas

A utilização clínica de Betafolitropina tanto por via intramuscular quanto subcutânea pode levar a reações no local da aplicação (3% de todos os pacientes tratados). A maioria dessas reações locais é de natureza leve e transitória. Foram observadas, incomumente, reações de hipersensibilidade generalizada (aproximadamente 0,2% de todos os pacientes tratados com Betafolitropina).

Durante os estudos clínicos, em aproximadamente 4% das pacientes tratadas com Betafolitropina, foram observados sinais e sintomas relacionados com a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO). Outros efeitos indesejáveis relacionados com essa síndrome incluem: dor e/ou congestão pélvica, dor e/ou distensão abdominal, queixas mamárias e aumento ovariano.

Classe de sistema de órgãos

Reações adversas

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia

Distúrbios gastrintestinais

Distensão abdominal, Dor abdominal

Desconforto abdominal, Constipação , Diarreia , Náusea

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas

Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO), Dor pélvica

Queixas mamárias 1 , Metrorragia, Cistos ovarianos, Aumento do volume ovariano, Torção ovariana, Aumento do volume uterino, Sangramento vaginal

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação no local de injeção 2

Reação de hipersensibilidade generalizada 3

1. Queixas mamárias incluem: sensibilidade, dor e/ou ingurgitamento e dor nos mamilos.
2. Reações no local da injeção incluem: hematoma, dor, vermelhidão, inchaço e coceira.
3. Reação de hipersensibilidade generalizada inclue: eritema, urticária , exantema e prurido.

Adicionalmente, gravidez ectópica , aborto e gestação múltipla foram reportados. Estas reações são consideradas relacionadas as Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) ou gravidez subsequente.

Em casos raros, tromboembolismo foi associado ao tratamento com Betafolitropina/hCG, assim como com outras gonadotropinas.

Classe de sistema de órgãos

Reações Adversas

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia

Distúrbios na pele e nos tecidos subcutâneos

Acne , Erupção cutânea

Distúrbios do sistema reprodutor e da mama

Cisto do epidídimo, Ginecomastia

Distúrbios em geral e condições no local da administração

Endurecimento no local de injeção

1. Reações adversas que são relatadas somente uma vez são listadas como comum pois um único relato eleva a frequência acima de 1%.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Betafolitropina: Superdose

Não existem dados sobre a toxicidade aguda de Betafolitropina em seres humanos, mas foi demonstrado que a toxicidade aguda de Betafolitropina e de preparações com gonadotropina urinária, em estudos em animais é muito baixa. Uma dose muito alta de FSH pode conduzir à hiperestimulação dos ovários (SHEO).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Betafolitropina: Interações medicamentosas

O uso concomitante de Betafolitropina e citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular. Após a dessensibilização hipofisária induzida por um agonista do GnRH, pode ser necessária uma dose maior de Betafolitropina para produzir uma resposta folicular adequada.

Esse produto não deve ser misturado a outros medicamentos, uma vez que não há estudos de compatibilidade.

Betafolitropina: Precauções

Betafolitropina pode conter traços de estreptomicina e/ou neomicina. Esses antibióticos podem causar reações de hipersensibilidade em indivíduos sensíveis.

Antes de iniciar o tratamento, a infertilidade do casal deve ser avaliada conforme o caso. Em especial, os pacientes devem ser avaliados para hipotireoidismo , insuficiência adrenocortical, hiperprolactinemia e tumores de hipófise ou hipotálamo e deve ser oferecido tratamento específico apropriado.

Concentrações elevadas de FSH endógeno nos homens são indicativos de insuficiência testicular primária. Esses pacientes não respondem à terapia com Betafolitropina/hCG.

O uso de Betafolitropina é contraindicado durante a gestação. No caso de exposição inadvertida durante a gestação, os dados clínicos não são suficientes para excluir efeito teratogênico do FSH recombinante.

Não há informações disponíveis de estudos clínicos ou em animais de excreção de betafolitropina no leite. É pouco provável que a betafolitropina seja excretada no leite humano devido ao seu alto peso molecular. Se betafolitropina fosse excretada no leite humano, seria degradada no trato gastrintestinal da criança. A betafolitropina pode afetar a produção de leite.

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Betafolitropina é medicamento de uso exclusivo para pacientes em idade reprodutiva. Não se destina a pacientes com idade ≥ 60 anos.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes .

Este medicamento pode causar doping .

Betafolitropina: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de Betafolitropina foi estabelecida em quatro estudos clínicos controlados [três estudos para Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) e um estudo para a Indução da Ovulação], três dos quais estão descritos a seguir. Nesses estudos comparativos, não houve diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos resultados do estudo.

Betafolitropina foi avaliado em um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, com grupo comparativo, multicêntrico (estudo nº. 37608) em 981 mulheres inférteis tratadas durante um ciclo para fertilização in vitro com Betafolitropina ou urofolitropina após a supressão hipofisária com um agonista do GnRH. Os resultados com Betafolitropina são resumidos na tabela a seguir.

Resultados de um estudo de eficácia e segurança, randomizado, cego, com grupo comparativo, multicêntrico (estudo nº. 37608) de Betafolitropina em mulheres inférteis tratadas para fertilização in vitro após a supressão hipofisária com agonista de GnRH

Parâmetro

Betafolitropina
(n=585)

Quantidade total de oócitos recuperados

10,9

Taxa de gravidez por tentativa

22,2%

Taxa de gravidez por transferência ‡, §

26,0%

* Todos os valores são médias.
Foi considerada gravidez com feto único ou múltipla gestação quando confirmada pelo investigador após, no mínimo 12 semanas da transferência de embriões (TE).
O estudo não tinha poder para demonstrar esses pontos de avaliação (endpoints) secundários.
§ Transferências foram limitadas a um máximo de três embriões.

Betafolitropina foi também avaliado em um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, grupo comparativo, monocêntrico (estudo nº. 37604) em 89 mulheres inférteis tratadas com Betafolitropina ou menotropinas para fertilização in vitro, sem supressão hipofisária com agonista do GnRH. Os resultados com Betafolitropina são resumidos na tabela a seguir.

Resultados de um estudo de eficácia e segurança, randomizado, cego, com grupo comparativo, monocêntrico (estudo nº. 37604) de Betafolitropina em mulheres inférteis tratadas para fertilização in vitro sem supressão hipofisária*

Parâmetro

Betafolitropina
(n=54)

Quantidade total de oócitos recuperados

9,9

Taxa de gravidez por tentativa

22,2%

Taxa de gravidez por transferência ‡, §

30,8%

* Todos os valores são médias.
Foi considerada gravidez com feto único ou múltipla gestação quando confirmada pelo investigador após, no mínimo 12 semanas da transferência de embriões (TE).
O estudo não tinha poder para demonstrar esses pontos de avaliação (endpoints) secundários.
§ Transferências foram limitadas a um máximo de três embriões.

Resultados de um estudo de segurança e eficácia, randomizado, cego, com grupo comparativo, multicêntrico (estudo nº. 37609) de Betafolitropina em 172 mulheres com anovulação crônica, que falharam em ovular e/ou conceber durante tratamento com citrato de clomifeno são resumidos nas duas tabelas apresentadas abaixo.

Taxas cumulativas de ovulação (estudo nº. 37609)

Ciclo

Betafolitropina (n=105)

Primeiro ciclo de tratamento

72%

Segundo ciclo de tratamento

82%

Terceiro ciclo de tratamento

85%

Taxas cumulativas de gravidez* (estudo nº. 37609)

Ciclo

Betafolitropina (n=105)

Primeiro ciclo de tratamento

14%

Segundo ciclo de tratamento

19%

Terceiro ciclo de tratamento

23%

* Todas as gestações foram confirmadas após, no mínimo, 12 semanas após a injeção de hCG.
O estudo não tinha o poder para demonstrar esse resultado.

A segurança e eficácia Betafolitropina administrado por injeção subcutânea concomitantemente com gonadotropina coriônica humana (hCG) foram examinadas em um estudo clínico (estudo nº. 37618) para indução de espermatogênese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico. O estudo comparou efeitos de dois esquemas de dosagem diferentes de Betafolitropina/hCG sobre parâmetros do sêmen, concentrações séricas do hormônio folículo estimulante (FSH) e hCG, e avaliou a tolerância local da via de administração subcutânea (SC) de Betafolitropina e hCG. O estudo multicêntrico envolveu uma fase de pré-tratamento de dezesseis semanas com hCG em uma dosagem de 1.500 UI, duas vezes por semana para normalizar as concentrações séricas de testosterona .

Em caso de resposta insuficiente após oito semanas de tratamento (concentrações de testosterona ainda abaixo da variação de tolerância inferior), a dose pôde ser aumentada para 3.000 UI duas vezes por semana. Essa fase foi seguida por um período de tratamento de 48 semanas. Os pacientes que ainda eram azoospérmicos após a fase de pré-tratamento foram randomizados para receber 225 UI de Betafolitropina juntamente com 1.500 UI de hCG duas vezes por semana ou 150 UI de Betafolitropina três vezes por semana juntamente com 1.500 UI de hCG duas vezes por semana. Os pacientes que necessitaram de 3.000 UI de hCG duas vezes por semana na fase de pré-tratamento continuaram nessa dosagem durante a fase de tratamento. A média etária dos pacientes no grupo que recebeu três injeções semanais de Betafolitropina foi 30,7 (faixa de 18 a 47) anos. No grupo que recebeu duas injeções semanais de Betafolitropina, a média etária foi de 30,1 (faixa de 19 a 40) anos. No início de estudo, os volumes médios de testículo esquerdo e direito foram de 4,61 ± 2,94 mL e 4,57 ± 3,00 mL, respectivamente no grupo que recebeu três injeções semanais de Betafolitropina. Para o grupo que recebeu duas injeções semanais de Betafolitropina, os volumes médios de testículo esquerdo e direito foram de 6,54 ± 2,45 mL e 7,21 ± 2,94 mL, respectivamente, no início de estudo. O ponto primário de avaliação da eficácia (endpoint) foi a percentagem de pacientes com densidade espermática média de ≥ 1 x 106 /mL em suas últimas duas avaliações do tratamento. Os resultados do tratamento nos 30 homens inscritos na fase de tratamento são resumidos na tabela a seguir.

Número de homens recebendo Betafolitropina que atingiram densidade espermática média de ≥ 106 /mL nas suas últimas duas avaliações do tratamento (estudo nº. 37618)

Densidade espermática de ≥ 10 6 /mL

%

Sim

Não

Em pacientes que apresentaram concentração de esperma de, no mínimo, 106 por mL, esta foi atingida em um tempo médio de 165 dias após iniciar o Betafolitropina, variando de 25 a 327 dias. Para o grupo de dose de 150 UI, o tempo médio para atingir concentração de esperma de, no mínimo, 106 por mL foi de 186 dias, variando de 25 a 327 dias. O tempo médio antes desta ter sido atingida no grupo de dose de 225 UI foi de 141 dias, variando de 43 a 204 dias. Nenhum dado de gravidez foi coletado durante o estudo.

Referências bibliográficas:

1. Estudo nº. 37608 - realizado em mulheres inférteis tratadas com Puregon ® e agonista do GnRH para realizar fertilização in vitro.
2. Estudo nº. 37604 - realizado em mulheres inférteis tratadas com
Puregon ® , sem supressão hipofisária com análogo do GnRH, para realizar fertilização in vitro .
3. Estudo nº. 37609 – realizado em mulheres com anovulação crônica, tratadas previamente, sem resposta, com citrato de clomifeno.
4. Estudo nº. 37618 – realizado em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: gonadotropinas; código ATC: G03G A06.

Betafolitropina contém FSH (hormônio folículo estimulante) recombinante (FSHr) produzido pela técnica de DNA recombinante, usando-se uma linhagem de células de ovário de hamster chinês transfectada com subunidades de genes de FSH humano. A sequência primária de aminoácidos é idêntica à do FSH humano natural. Existem pequenas diferenças na estrutura da cadeia de carboidratos .

O FSH é indispensável para o crescimento e maturação folicular normais e para a produção de esteroides gonadais. Na mulher, a quantidade de FSH é determinante para o início e duração do desenvolvimento folicular e, consequentemente, para o tempo de amadurecimento e número de folículos que atingem a maturidade. Portanto, Betafolitropina pode ser utilizado para estimular o desenvolvimento folicular e a produção de esteroides em casos selecionados de alterações da função gonadal. Além disso, Betafolitropina pode ser utilizado para promover o desenvolvimento folicular múltiplo em programas de reprodução assistida [por exemplo, fertilização in vitro/transferência de embriões (FIV/TE), transferência intratubária de gametas (GIFT) e injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI)]. O tratamento com Betafolitropina é, geralmente, seguido pela administração de gonadotropina coriônica humana (hCG) para induzir a fase final da maturação folicular, retomada da meiose e ruptura do folículo.

Após a administração intramuscular ou subcutânea de Betafolitropina, as concentrações máximas de FSH são alcançadas em aproximadamente 12 horas. Após administração intramuscular de Betafolitropina, as concentrações máximas de FSH são mais elevadas e atingidas mais precocemente em homens do que em mulheres. Por causa da liberação prolongada a partir do local de administração e da meia-vida de eliminação de aproximadamente 40 horas (variando de 12 a 70 horas), as concentrações de FSH permanecem elevados durante 24 a 48 horas. Devido à meia-vida de eliminação relativamente longa, após a administração repetida da mesma dose, as concentrações de FSH no plasma são aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores do que após a administração única. Esse aumento permite que sejam alcançadas concentrações terapêuticas de FSH.

Não existem diferenças farmacocinéticas significativas entre a administração subcutânea e intramuscular de Betafolitropina. Ambas têm biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 77%. O FSH recombinante é bioquimicamente muito similar ao FSH urinário humano e é distribuído, metabolizado e excretado pelas mesmas vias.

A administração de dose única de Betafolitropina em ratos não induziu efeitos toxicológicos significativos. Em estudos de dose repetida em ratos (duas semanas) e cães (13 semanas) com até 100 vezes a dose terapêutica máxima humana, Betafolitropina não induziu efeitos toxicológicos significativos. Betafolitropina não apresentou potencial mutagênico no teste de Ames e em teste de aberração cromossômica in vitro com linfócitos humanos.

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