BenralizumabeBula do Princípio Ativo

Benralizumabe - Para que serve?

Benralizumabe (subtância ativa) é indicado como tratamento adjuvante de manutenção para asma grave com fenótipo eosinofílico em pacientes adultos.

Benralizumabe: Contraindicação de uso

Benralizumabe (subtância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Benralizumabe (subtância ativa).

Benralizumabe: Posologia e como usar

Benralizumabe (subtância ativa) é administrado via subcutânea por um profissional de saúde habilitado. Em alinhamento com a prática clínica, recomenda-se o acompanhamento de pacientes após a administração de produtos biológicos.

Administre Benralizumabe (subtância ativa) na parte superior do braço, coxas ou abdômen. Não administre em áreas onde a pele é sensível, está ferida, eritematosa ou endurecida.

Não agite. Não use se congelado.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Benralizumabe (subtância ativa) deve ser injetado quando a solução estiver na temperatura ambiente. Retire do refrigerador e deixe por aproximadamente 30 minutos, dentro do cartucho, até que atinja a temperatura ambiente. Não use nenhuma outra forma para aquecer o medicamento. Administre dentro de 24 horas ou descarte em um recipiente para objetos perfurocortantes.

Instruções para a seringa preenchida com protetor de segurança da agulha. Consulte a Figura 1 abaixo para identificar os componentes da seringa preenchida, para uso nas etapas de administração.

Não toque os clipes de ativação do protetor da agulha para impedir a ativação prematura do protetor de segurança da agulha.

Posologia do Benralizumabe

A dose recomendada é de 30 mg de Benralizumabe (subtância ativa) por injeção subcutânea a cada 4 semanas nas três primeiras doses e, a partir de então, a cada 8 semanas.

A segurança e a eficácia de Benralizumabe (subtância ativa) em crianças com idade entre 5 e 11 anos não foram estabelecidas.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos. Disfunção renal ou hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com disfunção renal ou hepática.

Benralizumabe - Reações Adversas

Nos estudos clínicos, em pacientes com asma grave com fenótipo eosinofílico, a reação adversa mais comumente relatada durante o tratamento foi cefaleia e faringite .

Um total de 1.663 pacientes com asma grave não controlada recebeu Benralizumabe (subtância ativa) durante os dois estudos clínicos placebo-controlados de fase III com 48 a 56 semanas de duração. A Tabela 7 apresenta as reações adversas dos dois estudos placebo-controlados em pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) 30 mg a cada 4 semanas nas primeiras 3 doses e, a partir de então, a cada 8 semanas.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 7 Lista tabulada das reações adversas

Grupo sistêmico (SOC)

Frequência

Doenças do sistema nervoso

Comum

Infecções e infestações

Comum

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Comum

Doenças do sistema imunológico

Comum

* A faringite foi definida pelos seguintes termos preferidos agrupados: ‘faringite’, ‘faringite bacteriana’, ‘faringite viral’, ‘faringite estreptocócica’.
** As reações de hipersensibilidade foram definidas pelos seguintes termos preferidos agrupados: ‘urticária’, ‘urticária papular’, e ‘erupção cutânea’. Para exemplos das manifestações associadas e descrição do tempo até o aparecimento.

Nos estudos placebo-controlados, as reações no local de injeção (por exemplo, dor, eritema, prurido, pápula) ocorreram numa taxa de 2,2% nos pacientes tratados com a dose indicada de Benralizumabe (subtância ativa) comparado com 1,9% nos pacientes tratados com placebo.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Benralizumabe: Interações medicamentosas

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado. Não se espera efeitos de Benralizumabe (subtância ativa) na farmacocinética de medicações co-administradas. Com base na análise da farmacocinética populacional, as medicações comumente co-administradas não têm efeito sobre a depuração de Benralizumabe (subtância ativa) em pacientes com asma.

Enzimas do citocromo P450, bombas de efluxo e mecanismos de ligação às proteínas não estão envolvidos na depuração de Benralizumabe (subtância ativa). Não há evidência de expressão da IL-5Rα nos hepatócitos. A depleção de eosinófilos não produz alterações sistêmicas crônicas das citocinas pró-inflamatórias.

Benralizumabe: Precauções

Benralizumabe (subtância ativa) não deve ser usado para tratar sintomas agudos de asma ou exacerbações agudas. Não use Benralizumabe (subtância ativa) para tratar broncoespasmo agudo ou estado asmático.

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se a asma continuar não controlada ou se agravar após o início do tratamento.

A descontinuação abrupta de corticosteroides após o início da terapia com Benralizumabe (subtância ativa) não é recomendada. A redução nas doses de corticosteroide, se apropriada, deve ser gradual e realizada sob supervisão de um médico.

A redução nas doses de corticosteroide pode estar associada ao desaparecimento de sintomas sistêmicos e/ou desmascaramento de condições previamente suprimidas pela terapia de corticosteroides sistêmicos.

Reações de hipersensibilidade (por exemplo, anafilaxia , angioedema , urticária , urticária papular, erupção cutânea) ocorreram após a administração de Benralizumabe (subtância ativa). Essas reações ocorrem, no geral, dentro de algumas horas da administração, mas em alguns casos tiveram aparecimento tardio (ou seja, após dias).

No caso de reação de hipersensibilidade, Benralizumabe (subtância ativa) deve ser descontinuado.

Os eosinófilos podem estar envolvidos na resposta imunológica a algumas infecções por helmintos. Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação em estudos clínicos. Não se sabe se Benralizumabe (subtância ativa) pode influenciar a resposta do paciente contra infecções por helmintos.

Tratar os pacientes com infecções helmínticas pré-existentes antes de iniciar a terapia com Benralizumabe (subtância ativa). Se os pacientes forem infectados enquanto estiverem recebendo tratamento com Benralizumabe (subtância ativa) e não responderem ao tratamento anti-helmíntico, descontinue o tratamento com Benralizumabe (subtância ativa) até a resolução da infecção.

Benralizumabe (subtância ativa) não tem ou tem influência desprezível sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Os dados sobre exposição durante a gravidez provenientes dos estudos clínicos são insuficientes para informar sobre o risco associado ao medicamento.

Anticorpos monoclonais como Benralizumabe (subtância ativa) são transportados através da placenta de maneira linear à medida que a gravidez progride; portanto, o potencial de exposição ao feto é, provavelmente, maior durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal realizado em macacos-cinomolgo, não foram observados efeitos de Benralizumabe (subtância ativa) no desenvolvimento materno, embriofetal ou pós-natal, em doses IV (bolus) de 10 ou 30 mg/kg, iniciando no dia de gestação (DG) 20 até o DG 22, no DG 35, e depois, uma vez a cada 14 dias ao longo da gestação e 1 mês após o parto (vide item Características Farmacológicas - Dados de segurança préclínicos).

É preferível evitar o uso de Benralizumabe (subtância ativa) durante a gravidez. A administração de Benralizumabe (subtância ativa) a mulheres grávidas deve ser considerado somente se o benefício esperado para a mãe for maior do que qualquer possível risco para o feto.

Categoria de risco na gravidez: B Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Não se sabe se Benralizumabe (subtância ativa) ou seus metabólitos são excretados no leite humano ou animal, portanto, o risco para a criança amamentada não pode ser excluído.

Deve-se tomar uma decisão em relação à descontinuação do aleitamento materno ou descontinuação/abstenção da terapia com Benralizumabe (subtância ativa), levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.

Nenhum estudo de fertilidade foi realizado em humanos.

Os parâmetros de fertilidade foram avaliados em um estudo de dose repetida de 9 meses, em macacoscinomolgo, em doses IV de até 25 mg/kg ou em doses SC de até 30 mg/kg, uma vez a cada 2 semanas [aproximadamente 409 e 275 vezes a Dose Humana Máxima Recomendada (DHMR) com base na Área sob a Curva (ASC), e 396 e 193 vezes a DHMR com base na Cmax]. Nenhuma alteração adversa nos parâmetros reprodutivos de macacos-cinomolgo machos ou fêmeas, relacionada ao Benralizumabe (subtância ativa), foi observada.

Benralizumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de Benralizumabe (subtância ativa) foi avaliada em três estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, gruposparalelos e placebo-controlados com duração entre 28 e 56 semanas, em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos.

Os dois estudos em exacerbação, SIROCCO (Estudo 1) e CALIMA (Estudo 2), tiveram duração de 48 e 56 semanas, respectivamente, e randomizaram um total de 2.510 pacientes (adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos) com asma não controlada. Os pacientes deveriam ter história de duas ou mais exacerbações de asma que exigiram tratamento com corticosteroide oral ou sistêmico nos últimos 12 meses, pontuação no Questionário de Controle da Asma-6 (ACQ-6) de 1,5 ou mais na triagem, e redução da função pulmonar basal [volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) pré-broncodilatador abaixo de 80% em adultos, e abaixo de 90% em adolescentes] apesar do tratamento regular com doses altas de corticosteroides inalatórios - ICS (Estudo 1) ou dose média ou alta de ICS (Estudo 2) e seu tratamento padrão atual. Os pacientes foram estratificados por região geográfica, idade e contagem de eosinófilos no sangue (≥ 300 células/mcL ou < 300 células/mcL). Benralizumabe (subtância ativa) foi administrado uma vez a cada quatro semanas nas primeiras três doses e, a partir de então, a cada 4 ou 8 semanas como adjuvante ao tratamento de base e foi avaliado em comparação com placebo.

Para o estudo de redução do corticosteroide oral, ZONDA (Estudo 3), foi incluído um total de 220 pacientes com asma que eram tratados diariamente com corticosteroide oral (OCS) (7,5 a 40 mg por dia) adicionalmente ao uso regular de doses altas ICS e beta 2-agonistas de longa-duração (LABA) com ou sem controlador (es) adicional (is) para manutenção do controle da asma. O estudo incluiu um período de pré-randomização de 8 semanas, durante o qual o OCS foi ajustado para a dose mínima efetiva sem perda do controle da asma. A dose média basal de OCS foi semelhante entre todos os grupos de tratamento. Os pacientes deveriam ter contagem de eosinófilos no sangue igual ou superior a 150 células/mcL e uma história de, pelo menos, uma exacerbação nos últimos 12 meses. A mediana da dose basal de OCS foi de 10 mg (intervalo: 8 a 40 mg) em todos os três grupos de tratamento (placebo, Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas, e Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas nas três primeiras doses e, depois de então, uma vez a cada 8 semanas).

Apesar de dois regimes de administração terem sido estudados nos Estudos 1, 2, e 3, o regime posológico recomendado para Benralizumabe (subtância ativa) é a cada 4 semanas nas primeiras três doses e, depois de então, a cada 8 semanas.


a População por intenção de tratar (ITT).

O desfecho primário dos Estudos 1 e 2 foi a taxa de exacerbações da asma clinicamente significantes em pacientes com contagem basal de eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/mcL que estavam recebendo doses altas de ICS e LABA. A exacerbação da asma clinicamente significante foi definida como piora da asma que exigiu o uso de corticosteroides oral/sistêmico por pelo menos 3 dias, e/ou visitas ao pronto-socorro que exigiram o uso de corticosteroides por via oral/ sistêmica e/ou hospitalização. Para os pacientes em uso de corticosteroides de manutenção por via oral, uma exacerbação da asma clinicamente significante que exigiu o uso de corticosteroide oral foi definida como um aumento temporário na dose estável do corticosteroide oral/sistêmico por pelo menos 3 dias, ou uma dose única de corticosteroide depo-injetável. No Estudo 1, 35% dos pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) apresentaram uma exacerbação clinicamente significante comparado com 51% dos pacientes em uso de placebo. No Estudo 2, 40% dos pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) apresentaram uma exacerbação clinicamente significante comparado com 51% dos pacientes em uso de placebo. Comparado com o placebo, os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) apresentaram reduções significantes na taxa anual de exacerbações (Tabela 2). No Estudo 2, ocorreu um número muito pequeno de eventos no braço de tratamento com placebo para conclusões acerca das exacerbações que exigiram hospitalização ou visitas ao pronto-socorro.


a Contagem basal de eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/mcL e em uso de doses altas de ICS.

Os resultados da exacerbação em pacientes com contagem basal de eosinófilos no sangue inferior a 300 células/mcL que estavam recebendo doses altas de ICS são apresentados na tabela 5.

O tempo transcorrido até a primeira exacerbação foi maior para os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) comparado com placebo nos Estudos 1 e 2 (Figura 1).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para a incidência cumulativa do tempo até a primeira exacerbação, Estudos 1 e 2

Estudo 1


Estudo 2

A Figura 2 apresenta a variação média do VEF1 em relação ao basal avaliado em ambos os estudos. Comparado com o placebo, Benralizumabe (subtância ativa) proporcionou melhora consistente na variação média, em relação ao basal, do VEF1 ao longo do tempo.

Figura 2. Variação média em relação ao basal no VEF1 pré broncodilatador (L), Estudos 1 e 2.

Estudo 1

Estudo 2

Além disso, ao final do tratamento foi observada uma melhora na variação média do pico de fluxo expiratório (PFE) pela manhã e à noite, em relação ao basal, nos pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) comparado com o placebo. A Tabela 3 apresenta os resultados adicionais dos Estudos 1 e 2, nos pacientes com contagem de eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/mcL, no basal, que estavam recebendo doses altas de ICS e LABA. Os resultados dos pacientes com contagem de eosinófilos no sangue inferior a 300 células/mcL, no basal, que estavam em uso de doses altas de ICS são apresentados na Tabela 5.

a O número de pacientes (n) varia ligeiramente devido ao número de pacientes para os quais os dados estavam disponíveis para cada variável. Resultados mostrados com base nos últimos dados disponíveis para cada variável.
b Escala de sintomas da asma: pontuação total de 0 (mínimo) a 6 (máximo); pontuações de sintomas da asma durante o dia e à noite de 0 (mínimo) a 3 (máximo). As pontuações individuais durante o dia e à noite foram semelhantes.
c Questionário de Controle da Asma (ACQ-6): uso de broncodilatador e sintomas pontuados de 0 (totalmente controlada) a 6 (gravemente não controlada); média total das pontuações ≤0,75 (bem controlada), 0,75 a <1,5 (parcialmente controlada), e ≥ 1,5 (não bem controlada). d Comparação de Benralizumabe (subtância ativa) com o placebo Estudo 1 (p=0,001) e Estudo 2 (p=0,010).
e Comparação de Benralizumabe (subtância ativa) com o placebo Estudo 1 (p=0,012) e Estudo 2 (p=0,019).

Durante os Estudos 1 e 2, os pacientes tiveram uma média de 68 e 88 dias livres de sintomas com Benralizumabe (subtância ativa) comparado com 58 e 74 dias livres de sintomas com o placebo, respectivamente.

O ACQ-6 e o Questionário Padronizado de Qualidade de Vida com Asma para maiores de 12 anos [AQLQ(S) +12] foram avaliados nos Estudos 1 e 2. A taxa de resposta para ambas as avaliações foi definida como melhora na pontuação de 0,5 ou mais como limiar ao final dos Estudos 1 e 2 (48 e 56 semanas, respectivamente). No Estudo 1, a taxa de resposta no ACQ-6 para Benralizumabe (subtância ativa) foi 60% vs 50% placebo (odds ratio 1,55; IC 95%: 1,09, 2,19). No Estudo 2, a taxa de resposta no ACQ-6 para Benralizumabe (subtância ativa) foi 63% vs 59% placebo (odds ratio 1,16; IC 95%: 0,80, 1,68). No Estudo 1, a taxa de resposta para o AQLQ(S) +12 para Benralizumabe (subtância ativa) foi 57% vs 49% placebo (odds ratio 1,42; IC 95%: 0,99, 2,02), e no Estudo 2, 60% para Benralizumabe (subtância ativa) vs 59% para o placebo (odds ratio de 1,03; IC 95%: 0,70, 1,51).

As análises de subgrupo dos Estudos 1 e 2 identificaram pacientes com história de mais exacerbações prévias e contagem basal de eosinófilos no sangue como possíveis preditores de melhor resposta ao tratamento. Quando considerados isoladamente ou em combinação, esses fatores podem identificar pacientes que possam obter maior resposta do tratamento com Benralizumabe (subtância ativa).

Nos dois estudos, os pacientes com história de 3 ou mais exacerbações nos 12 meses anteriores à randomização para Benralizumabe (subtância ativa) mostraram uma resposta numericamente maior para a exacerbação do que aqueles com um menor número de exacerbações prévias.

Os pacientes com história de 3 ou mais exacerbações anteriores tiveram diferenças médias no VEF1 de 0,235 L (IC 95%: 0,088, 0,382) e 0,265 L (IC 95%: 0,115, 0,415) ao final do tratamento com Benralizumabe (subtância ativa), nos Estudos 1 e 2, respectivamente. Aqueles com uma história prévia de duas exacerbações tiveram diferenças médias no VEF1 de 0,113 L (IC 95%: -0,002, 0,228) e 0,029 L (IC 95%: -0,079, 0,137), nos Estudos 1 e 2, respectivamente.

Os pacientes com uma história prévia de 3 ou mais exacerbações tiveram diferenças, em relação ao basal, na média da pontuação de sintomas de asma de -0,32 (IC 95%: -0,62, -0,01) e -0,41 (IC 95%: 0,73, -0,09) ao final do tratamento com o Benralizumabe (subtância ativa), nos Estudos 1 e 2, respectivamente. Aqueles com uma história prévia de 2 exacerbações tiveram diferenças, em relação ao basal, na média do escore de sintomas da asma de -0,22 (IC 95%: -0,49, 0,04) e -0,12 (IC 95%: -0,37, 0,13) ao final do tratamento com o Benralizumabe (subtância ativa), nos Estudos 1 e 2, respectivamente.

Foram observadas reduções nas taxas de exacerbação, independentemente da contagem basal de eosinófilos; no entanto, o aumento na contagem basal de eosinófilos foi identificado como um possível preditor da melhor resposta ao tratamento, particularmente para o VEF1 com Benralizumabe (subtância ativa) (ver Tabelas 2 e 3). A Tabela 5 apresenta os resultados em pacientes com contagem basal de eosinófilos inferior a 300 células/mcL que estavam recebendo doses altas de ICS.

O número de pacientes (n) varia ligeiramente em função do número de pacientes para os quais os dados estavam disponíveis para cada variável. Resultados baseados nos últimos dados disponíveis para cada variável.

Entre os Estudos 1 e 2 combinados, houve uma redução na taxa de exacerbação numericamente maior com o aumento basal de eosinófilos no sangue. As análises também mostraram melhora maior no VEF1 nos pacientes com aumento da contagem basal de eosinófilos no sangue.

O Estudo 3 avaliou o efeito de Benralizumabe (subtância ativa) na redução do uso de corticosteroides orais de manutenção. O desfecho primário foi a redução percentual, em relação ao basal, da dose final de OCS durante as semanas 24 a 28, enquanto se mantinha o controle da asma. Em comparação com placebo, os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) atingiram reduções maiores na dose diária de corticosteroide oral de manutenção, enquanto mantinham o controle da asma. Reduções de 50% ou mais na dose de OCS foram observadas em 48 (66%) pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) comparado com aqueles que receberam o placebo 28 (37%). A proporção de pacientes com uma dose média final menor ou igual a 5 mg nas semanas 24 a 28 foram 59% para Benralizumabe (subtância ativa) e 33% para o placebo (odds ratio 2,74, IC 95%: 1,41, 5,31). Ao mesmo tempo, os pacientes tratados com Benralizumabe (subtância ativa) mantiveram o controle da asma conforme refletido pela melhora da função pulmonar, redução dos sintomas e necessidade de medicação de resgate. Somente os pacientes com uma dose basal otimizada de OCS de 12,5 mg ou menos foram elegíveis para atingir uma redução de 100% na dose de OCS durante o estudo. Desses pacientes, 52,4% (22 de 42) recebendo Benralizumabe (subtância ativa) e 19% (8 de 42) em uso de placebo atingiram uma redução de 100% na dose de OCS. A Tabela 6 resume os resultados do Estudo 3. Além disso, a redução percentual nas exacerbações e exacerbações que exigiram hospitalização e/ou visitas ao pronto-socorro para os pacientes que receberam Benralizumabe (subtância ativa) (comparado com o placebo) foi de 70% (taxa 0,54 versus 1,83, razão da taxa 0,30, IC 95%: 0,17, 0,53) e 93% (taxas 0,02 versus 0,32, razão da taxa 0,07, IC 95%: 0,01, 0,63), respectivamente.

Tabela 6 Efeito de Benralizumabe (subtância ativa) na redução da dose de OCS, Estudo 3

Placebo

N = 75

Teste Wilcoxon rank sum (método da análise primária)

Mediana da redução % na dose diária do OCS em relação ao basal (IC 95%)

25 (0, 33)

Valor de p para o teste Wilcoxon rank sum

Modelo do risco proporcional (análise de sensibilidade)

Redução percentual no OCS a partir do basal na semana 28

≥90% redução

9 (12%)

≥75% redução

15 (20%)

≥50% redução

28 (37%)

>0% redução

40 (53%)

Sem alteração ou diminuição no OCS

35 (47%)

Razão de risco (IC 95%)

A função pulmonar, pontuação de sintomas da asma, ACQ-6 e AQLQ(S)+12 também foram avaliadas no Estudo 3 e mostraram resultados semelhantes aos observados nos Estudos 1 e 2 .

Cento e oito (108) adolescentes com asma, com idade de 12 a 17 anos foram incluídos nos estudos de fase III (Estudo 1: n=53, Estudo 2: n=55). Destes, 46 receberam placebo, 40 receberam Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas por 3 doses, e depois de então, a cada 8 semanas, e 22 receberam Benralizumabe (subtância ativa) a cada 4 semanas. Os pacientes deviam ter uma história de duas exacerbações da asma ou mais que precisaram de tratamento com corticosteroide oral ou sistêmico nos últimos 12 meses e função pulmonar basal reduzida (VEF1 prébroncodilatador <90%), apesar do tratamento regular com dose média ou alta de ICS e LABA com ou sem OCS ou outra terapia para controle. Nesses estudos, a taxa de exacerbação da asma nos pacientes adolescentes tratados com Benralizumabe (subtância ativa) administrado no regime de dose recomendado foi de 0,70 (n=40, IC 95% 0,42, 1,18) comparado com 0,41 para o placebo (n=46, IC 95% 0,23, 0,73) [razão da taxa 1,70, IC 95%: 0,78, 3,69]. O perfil de eventos adversos em adolescentes foi, de modo geral, semelhante ao da população geral nos estudos de fase III (vide item Reações Adversas).

Referências:

Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388:2115-2127.
FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016; 388: 2128-2141.
Nair P, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458 (ZONDA).

Características Farmacológicas

Benralizumabe (subtância ativa) é um anticorpo monoclonal (IgG1, kappa) antieosinofílico, humanizado afucosilado. Benralizumabe (subtância ativa) se liga à subunidade alfa do receptor da interleucina-5 humano (IL-5Rα) com alta afinidade (16 pM) e especificidade. O receptor IL-5 se expressa especificamente na superfície dos eosinófilos e basófilos. A ausência da fucose no domínio Fc de Benralizumabe (subtância ativa) resulta em alta afinidade (45,5 nM) aos receptores FcɣRIII das células imunológicas efetoras como as células natural killer (NK) levando à apoptose dos eosinófilos e basófilos, através do aumento da citotoxicidade celular dependente do anticorpo (ADCC).

A inflamação eosinofílica é um componente importante na patogênese da asma. Os eosinófilos são uma fonte rica de mediadores pró-inflamatórios (por exemplo, eicosanóides, leucotrienos, citocinas) e proteínas granulares (por exemplo, proteína catiônica eosinofilíca, peroxidase eosinofílica, neurotoxina eosinofílica e proteína básica principal). Benralizumabe (subtância ativa) reduz a inflamação eosinofílica por aumento da ADCC.

A resposta farmacodinâmica (depleção de eosinófilos no sangue) após administração subcutânea (SC) repetida foi avaliada em pacientes com asma em um estudo de fase II de 12 semanas. Os pacientes receberam 1 das 3 doses de Benralizumabe (subtância ativa) [25 mg (n=7), 100 mg (n=6) ou 200 mg (n=6) SC] ou placebo (n=6) a cada 4 semanas, em um total de 3 doses. A mediana dos níveis basais de eosinófilos no sangue foram de 400, 200, 120 e 200 células/mcL nos grupos 25, 100 e 200 mg de Benralizumabe (subtância ativa) e placebo, respectivamente. A depleção de eosinófilos foi observada após a administração SC de Benralizumabe (subtância ativa) em todos os níveis de dose e nenhuma depleção foi observada no grupo placebo. Vinte e quatro horas após a administração, todos os grupos de dose de Benralizumabe (subtância ativa) demonstraram depleção completa ou quase completa dos níveis medianos de eosinófilos no sangue (0, 0, e 5 células/mcL, respectivamente). Não ocorreram variações na mediana dos eosinófilos no sangue no grupo placebo. O efeito sobre a depleção de eosinófilos no sangue foi mantido durante todo o período de administração.

Em um estudo de fase I, o efeito de Benralizumabe (subtância ativa) nos eosinófilos da mucosa das vias aéreas foi avaliado em pacientes asmáticos com 2,5% de eosinófilos ou mais no escarro. Os pacientes receberam 100 ou 200 mg de Benralizumabe (subtância ativa) SC, uma vez a cada 4 semanas por 8 semanas (grupo total de Benralizumabe (subtância ativa) SC n=9) ou placebo correspondente (n=5). Ao final do período de tratamento de 12 semanas, houve uma redução mediana nos eosinófilos da mucosa das vias aéreas, em relação ao basal, de 96% no grupo total Benralizumabe (subtância ativa) SC comparado com uma redução de 47%, em relação ao basal, no grupo placebo, que foi estatisticamente significante (p=0,039).

No estudo de fase I, o tratamento com Benralizumabe (subtância ativa) também foi associado a reduções nos basófilos do sangue, e em ambos os estudos de fase I e II, nos produtos dos grânulos eosinófílicos como a neurotoxina derivada do eosinófilo no soro (EDN) e proteína catiônica eosinofilica (ECP).

Nos Estudos 1 e 2, após administração SC de Benralizumabe (subtância ativa) na dose recomendada, os eosinófilos no sangue foram reduzidos para uma mediana de contagem absoluta de 0 células/mcL, o que corresponde a uma redução mediana de 100% (vide item Resultados de Eficácia). Esta magnitude de redução foi vista no primeiro intervalo de tempo observado, 4 semanas de tratamento, e se manteve ao longo de todo o período de tratamento.

No geral, a resposta de anticorpo antidroga (ADA) resultante do tratamento se desenvolveu em 107 dos 809 (13%) pacientes tratados com Benralizumabe (subtância ativa) no regime de dose recomendado durante o período de tratamento de 48 a 56 semanas. Na maioria dos pacientes ADA positivos foram detectados anticorpos neutralizantes in vitro. Anticorpos anti-Benralizumabe (subtância ativa) foram associados à depuração aumentada de Benralizumabe (subtância ativa) e níveis aumentados de eosinófilos no sangue em pacientes com altas titulações de anticorpo antidroga comparado com os pacientes anticorpo-negativos. Nenhuma evidência foi observada quanto à associação dos anticorpos antidroga com a eficácia ou segurança.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados do teste foram positivos para os anticorpos contra o Benralizumabe (subtância ativa) em ensaios específicos. A incidência observada para a resposta do anticorpo é altamente dependente de diversos fatores, incluindo a sensibilidade e especificidade do teste, metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, medicação concomitante e doenças de base. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Benralizumabe (subtância ativa) com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser duvidosa.

A farmacocinética de Benralizumabe (subtância ativa) foi proporcional à dose nos pacientes com asma após administração subcutânea, ao longo de uma faixa de dose de 2 a 200 mg.

Após a administração subcutânea em pacientes com asma, a meia-vida de absorção foi de 3,5 dias. Com base na análise farmacocinética da população, a biodisponibilidade absoluta estimada foi de aproximadamente 59% e não houve diferença clinicamente relevante na biodisponibilidade relativa entre a administração no abdômen, coxa, ou parte superior do braço.

Com base na análise da farmacocinética da população, o volume de distribuição central e periférico foi de 3,1 L e 2,5 L, respectivamente, para um indivíduo de 70kg.

Benralizumabe (subtância ativa) é um anticorpo monoclonal humanizado IgG1 que é degradado por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas no corpo e não restritas ao tecido hepático.

A partir da análise da farmacocinética na população, Benralizumabe (subtância ativa) exibiu farmacocinética linear e nenhuma evidência de via de depuração mediada pelo receptor alvo. A depuração sistêmica estimada de Benralizumabe (subtância ativa) foi de 0,29 L/d. Após a administração subcutânea, a meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 15,5 dias.

Com base na análise da farmacocinética populacional, a idade não afetou a depuração de Benralizumabe (subtância ativa).

A análise da farmacocinética populacional indicou que não houve um efeito significante do gênero ou raça na depuração de Benralizumabe (subtância ativa).

Nenhum estudo clínico formal foi realizado para investigar o efeito da disfunção renal sobre Benralizumabe (subtância ativa). Com base na análise da farmacocinética populacional, a depuração de Benralizumabe (subtância ativa) foi comparável em pacientes com valores de depuração da creatinina entre 30 e 80 mL/min e pacientes com função renal normal. Existem dados limitados disponíveis em pacientes com valores de depuração de creatinina inferiores a 30 mL/min; no entanto, Benralizumabe (subtância ativa) não é depurado por via renal.

Nenhum estudo clínico formal foi realizado para investigar o efeito da disfunção hepática sobre Benralizumabe (subtância ativa). Anticorpos monoclonais IgG não são depurados essencialmente pela via hepática; não é esperado que a alteração da função hepática influencie a depuração de Benralizumabe (subtância ativa). Com base na análise da farmacocinética populacional, os biomarcadores da função hepática basal (ALT, AST e bilirrubina) não apresentaram efeitos clinicamente relevantes na depuração de Benralizumabe (subtância ativa).

Com base na análise da farmacocinética populacional, a farmacocinética de Benralizumabe (subtância ativa) em adolescentes com idade entre 12 e 17 anos foi compatível com a de adultos. Benralizumabe (subtância ativa) não foi estudado em crianças (5 a 11 anos de idade).

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança ou estudos de toxicidade de dose repetida em macacos. A administração intravenosa (IV) e SC em macacos-cinomolgo foi associada a reduções na contagem de eosinófilos do sangue periférico e medula óssea, sem achados toxicológicos.

Como Benralizumabe (subtância ativa) é um anticorpo monoclonal, nenhum estudo de genotoxicidade ou carcinogenicidade foi realizado.

Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, com macacas-cinomolgo prenhes, não foram observados efeitos maternos, embriofetais, ou pós-natais relacionados ao Benralizumabe (subtância ativa).

Em macacos-cinomolgo, a fertilidade de machos e fêmeas não foi afetada.

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