BendamustinaBula do Princípio Ativo

Bendamustina - Para que serve?

Bendamustina é indicado para tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (estadio B ou C de Binet) que não receberam terapia anterior e não são elegíveis para terapia à base de fludarabina.

Bendamustina: Contraindicação de uso

Bendamustina: Posologia e como usar

Ao manusear o Bendamustina, usar luvas e roupas de proteção para evitar a inalação ou o contato com a pele ou mucosas. As partes do corpo contaminadas devem ser lavadas cuidadosamente com água e sabão, os olhos devem ser lavados com solução salina fisiológica. Se possível, recomenda-se trabalhar em bancadas especiais de segurança (fluxo laminar) com lâmina descartável absorvente, impermeável a líquidos.

Gestantes não devem manusear o produto.

O pó liofilizado para solução injetável para infusão deve ser reconstituído com água para injetáveis , diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% (9 mg/mL) e administrado por infusão intravenosa. Devem ser usadas técnicas de assepsia.

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina contendo 25 mg de cloridrato de Bendamustina com 10 mL de água para injetáveis e agitar.

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina contendo 100 mg de cloridrato de Bendamustina com 40 mL de água para injetáveis e agitar.

O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de Bendamustina por mL e é uma solução incolor límpida.

Assim que uma solução límpida for obtida (em geral depois de 5-10 minutos), diluir a dose total recomendada de Bendamustina imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9% para produzir um volume final de aproximadamente 500 mL.

Bendamustina deve ser diluído somente em cloreto de sódio 0,9%. Não usar nenhuma outra solução injetável para diluir o medicamento.

A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30 a 60 minutos.

Os frascos-ampola são de uso único.

O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser descartado de acordo com os requisitos apropriados.

Posologia do Bendamustina

Indicação

Posologia

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

100 mg/m 2 nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias, até no máximo 6 ciclos

O tratamento deve ser interrompido ou adiado se os valores de leucócitos e/ou plaquetas caírem para < 3.000/μL ou < 75.000/μL, respectivamente. O tratamento pode ser continuado depois que a contagem de leucócitos aumentar para > 4.000/μL e de plaquetas para > 100.000/μL.

O valor mais baixo (Nadir) de leucócitos e plaquetas é alcançado depois de 14-20 dias, com regeneração depois de 3-5 semanas. Durante os intervalos livres de tratamento, o monitoramento rigoroso das contagens sanguíneas é recomendado.

No caso de toxicidade não hematológica, as reduções da dose devem ser baseadas no pior grau dos critérios comuns de toxicidade (CTC) no ciclo anterior. Uma redução de 50% da dose é recomendada no caso de toxicidade grau 3. A interrupção do tratamento é recomendada no caso de toxicidade de grau 4.

Se o paciente necessitar de modificação da dose, a dose reduzida calculada individualmente deve ser administrada no dia 1 e 2 do respectivo ciclo de tratamento.

Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL).

Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. Bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x LSN).

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idades, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil.

Bendamustina - Reações Adversas

As reações adversas a seguir foram observadas em pacientes tratados com Bendamustina.

Após a injeção acidental no tecido ao invés de um vaso sanguíneo (injeção extravascular), foram observadas alterações de tecido (necroses) muito raramente. A ardência no local de punção da agulha de infusão poderá representar um sinal de uma administração fora do vaso sanguíneo. As consequências de uma administração deste tipo poderão ser dores e lesões cutâneas de difícil cicatrização.

Havendo uma interferência na função da medula óssea, a dosagem do Bendamustina será determinada novamente pelo médico. Em geral, a função da medula óssea se normaliza novamente após o tratamento. A função da medula óssea prejudicada aumenta o risco de infecções e sangramentos.

Derrame pericárdico

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1000)

Existem relatos sobre tumores secundários (síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, carcinoma brônquico) após o tratamento com Bendamustina. Até hoje não foi possível constatar uma correlação evidente com o Bendamustina.

Em um número pequeno de casos, relatou-se reações cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). Não foi esclarecido se existe uma correlação com o Bendamustina.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Bendamustina: Interações medicamentosas

Não foram conduzidos estudos de interação in vivo .

Quando Bendamustina é combinado com agentes mielossupressores, o efeito de Bendamustina e/ou dos medicamentos coadministrados sobre a medula óssea pode ser potencializado. Qualquer tratamento que reduza o estado de desempenho do paciente ou que afete a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade de Bendamustina. A associação de Bendamustina com ciclosporina ou tacrolimo pode resultar em imunossupressão excessiva com risco de linfo-proliferação.

Agentes citostáticos podem reduzir a formação de anticorpos após a imunização com vacinas de vírus vivos e aumentar o risco de infecção, podendo levar a um desfecho fatal. Este risco é aumentado em indivíduos que já são imunodeprimidos por sua doença subjacente.

O metabolismo da Bendamustina envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Portanto, existe potencial para interação com inibidores da CYP1A2 tais como fluvoxamina , ciprofloxacino , aciclovir e cimetidina .

Indutores da CYP1A2, por exemplo, omeprazol e o cigarro, têm potencial para diminuir as concentrações plasmáticas de Bendamustina e aumentar as concentrações plasmáticas de seus metabólitos ativos. Deve-se ter cuidado, ou tratamentos alternativos devem ser considerados, se houver necessidade de tratamento concomitante com inibidores ou indutores da CYP1A2.

Bendamustina: Precauções

Os pacientes tratados com o cloridrato de Bendamustina podem apresentar mielossupressão (falência da medula óssea). No evento de mielossupressão relacionada ao tratamento, os leucócitos (incluindo os neutrófilos), as plaquetas, a hemoglobina, devem ser monitorados e reavaliados antes do início do próximo ciclo de tratamento.

Antes do início do próximo ciclo de terapia, os seguintes parâmetros são recomendados leucócitos > 4.000/μL e/ou plaquetas > 100.000/μL.

Mielossupressão relacionada ao tratamento pode requerer um ajuste de dose e/ou atraso na dose.

Bendamustina não deve ser usado durante supressão severa da medula óssea e alterações severas das contagens sanguíneas.

Infecção, incluindo pneumonia e sepse, foi relatada. Em casos raros, a infecção estava associada com hospitalização, choque séptico e óbito. Pacientes com mielossupressão depois do tratamento com o cloridrato de Bendamustina são mais susceptíveis às infecções. Pacientes com mielossupressão após o tratamento com Bendamustina devem ser aconselhados a entrar em contato com o médico se tiveram sinais ou sintomas de infecção, incluindo febre ou sintomas respiratórios.

Várias reações de pele foram relatadas. Estes eventos incluíram erupção cutânea, reações cutâneas tóxicas e exantema bolhoso. Alguns eventos ocorreram quando o cloridrato de Bendamustina foi administrado em combinação com outros agentes antineoplásicos, de forma que a relação precisa é incerta. Ao ocorrer reações cutâneas, elas podem ser progressivas e de maior gravidade com tratamentos adicionais; por isso, pacientes com reações cutâneas devem ser monitorados de perto. Se as reações cutâneas forem severas ou progressivas, Bendamustina deve ser interrompido ou descontinuado.

Para reações cutâneas graves, o tratamento deve ser descontinuado se houver suspeita de relação com o cloridrato de Bendamustina. Casos de síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica foram reportados quando Bendamustina foi administrada concomitantemente com alopurinol e outros medicamentos conhecidos por causar essas síndromes.

Durante o tratamento com o cloridrato de Bendamustina, a concentração de potássio sérico deve ser monitorada cuidadosamente e suplementação de potássio deve ser administrada quando K+ < 3,5 mEq/L, e uma avaliação por ECG deve ser realizada.

Foram relatados casos fatais de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca com o tratamento com Bendamustina, além do risco de arritmias cardíacas associadas à fibrilação atrial.

Um antiemético pode ser administrado para o tratamento sintomático da náusea e do vômito.

Síndrome da lise tumoral associada ao tratamento com Bendamustina foi relatada em pacientes em estudos clínicos. O início tende a ocorrer dentro de 48 horas após a primeira dose de Bendamustina e, sem intervenção, pode levar à insuficiência renal aguda e ao óbito.

Medidas preventivas incluem estado adequado da volemia, monitoramento rigoroso da química sanguínea, particularmente dos níveis de potássio e ácido úrico. O uso de alopurinol durante a primeira e a segunda semana de tratamento com Bendamustina pode ser considerado, mas não necessariamente como padrão.

Reações à infusão do cloridrato de Bendamustina ocorreram frequentemente nos estudos clínicos. Os sintomas são, em geral, leves e incluem febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Em raras ocasiões, ocorreram reações anafiláticas e anafilactoides graves. Os pacientes devem ser questionados sobre sintomas sugestivos de reações à infusão depois do primeiro ciclo de tratamento.

Medidas para evitar reações graves, incluindo administração de anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides, devem ser consideradas em ciclos subsequentes em pacientes que apresentaram reações à infusão anteriormente.

Os pacientes que apresentaram reações do tipo alérgica de grau 3 ou pior não receberam a medicação novamente.

O cloridrato de Bendamustina é teratogênico e mutagênico.

As mulheres não devem ficar grávidas durante o tratamento.

Mulheres férteis devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes enquanto estiverem sob tratamento com Bendamustina. Aquelas que utilizam métodos hormonais de controle de natalidade, devem adicionar um método de barreira. Não existem estudos de interação de Bendamustina com contraceptivos hormonais.

Os pacientes homens não devem ter filhos durante e até 6 meses após o tratamento. É aconselhável procurar orientações sobre conservação do sêmen antes do tratamento com Bendamustina devido a uma possível infertilidade irreversível.

Em caso de extravasamento a administração deve ser interrompida imediatamente. A agulha deve ser removida depois de uma pequena aspiração. Depois disso, a área afetada do tecido deve ser resfriada. O braço deve ser elevado. Tratamentos adicionais, como o uso de corticosteroides, não apresentam benefício claro.

Há relatos de tumores secundários, incluindo síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda e carcinomas brônquicos. A associação com a terapia com Bendamustina não foi determinada.

Reativação do vírus da Hepatite B, incluindo Hepatite B e desfecho fatal foram reportados.

Os pacientes devem receber medidas apropriadas para detecção de infecção por Hepatite B antes da administração de Bendamustina, a função hepática e marcadores de Hepatite B devem ser monitorados regularmente e medicação apropriada e/ou profilaxia deve ser usada para prevenir a reativação do vírus da hepatite B.

Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico, foram as seguintes:

Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL).

Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL).

Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. Bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x LSN).

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos. Pacientes com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos clínicos. Para a indicação de LLC a idade máxima de pacientes incluídos foi de 83 anos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idade, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de Bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil.

Os dados do uso de Bendamustina em mulheres grávidas são insuficientes. Em estudos pré-clínicos, Bendamustina foi letal para o embrião e o feto, teratogênico e genotóxico. Estudos em animais revelaram malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia, fenda palatina , deformidades da coluna vertebral e costela acessória) e redução do peso fetal.

Mulheres com potencial para engravidar devem realizar teste de gravidez antes e usar métodos contraceptivos eficazes durante e 6 meses após o tratamento com Bendamustina. Bendamustina não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício supera os riscos. A mãe deve ser informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com Bendamustina for absolutamente necessário durante a gestação, ou se ocorrer gravidez durante o tratamento, a paciente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser acompanhada com cuidado.

A possibilidade de aconselhamento genético deve ser considerada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se a Bendamustina é excretada no leite materno. Portanto, Bendamustina é contraindicado durante a lactação. A lactação deve ser interrompida durante o tratamento com Bendamustina.

Homens em tratamento com Bendamustina são aconselhados a não engravidarem suas parceiras durante e por 6 meses após o fim do tratamento. Aconselhamento sobre a conservação do esperma é recomendado antes do início do tratamento devido à possibilidade de infertilidade irreversível após o tratamento com Bendamustina.

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos da Bendamustina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

No entanto, ataxia, neuropatia periférica e sonolência foram relatadas durante o tratamento com Bendamustina. Os pacientes devem ser instruídos a evitar realizar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir e operar máquinas, caso apresentem estes sintomas.

Bendamustina: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A indicação de uso em leucemia linfocítica crônica é baseada em um estudo aberto comparando a Bendamustina com a clorambucila . No estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, foram incluídos 319 pacientes com leucemia linfocítica crônica estadio B ou C de Binet, não tratados previamente. A terapia de primeira linha com o cloridrato de Bendamustina (BEN) na dose de 100 mg/m 2 por via intravenosa (IV) nos dias 1 e 2, foi comparada ao tratamento com 0,8 mg/kg de clorambucila (CLB) nos dias 1 e 15, por 6 ciclos em ambos os braços do estudo.

Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de lise tumoral.

Os pacientes tratados com BEN apresentaram sobrevida livre de progressão mediana significativamente mais longa que os pacientes tratados com CLB (21,5 versus 8,3 meses, p< 0,0001 no último acompanhamento). A duração mediana da remissão é 19 meses com o tratamento com BEN e 6 meses com CLB (p< 0,0001). A sobrevida global não foi, do ponto de vista estatístico, significativamente diferente (mediana não alcançada com a Bendamustina versus 65,4 meses com CLB; p= 0,16).

A avaliação de segurança em ambos os braços do tratamento não revelou quaisquer eventos adversos não esperados quanto à natureza e à frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O tratamento com BEN foi descontinuado em 3,9% dos pacientes devido a reações alérgicas.

Características Farmacológicas

A Bendamustina é um agente antitumoral alquilante com atividade única, contendo um anel benzimidazol do tipo purina. O efeito antineoplásico e citocida da Bendamustina é baseado, essencialmente, em uma ligação cruzada das fitas simples e duplas do DNA por meio de alquilação. Como resultado, as funções da matriz do DNA e a síntese e reparação do DNA são prejudicadas. A Bendamustina é um agente ativo contra células quiescentes e em divisão.

O mecanismo de ação exato da Bendamustina permanece desconhecido.

O efeito antitumoral do cloridrato de Bendamustina foi demonstrado por vários estudos in vitro em diferentes linhagens de células tumorais humanas ( câncer de mama , câncer de pulmão de pequenas e não-pequenas células, carcinoma de ovário e diferentes leucemias) e in vivo em diferentes modelos experimentais de tumor, com tumores de origem de camundongo, rato e homem ( melanoma , câncer de mama, sarcoma, linfoma , leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).

Em linhagens de células tumorais humanas, o cloridrato de Bendamustina mostrou um perfil de atividade diferente de outros agentes alquilantes. A substância ativa revelou resistência cruzada muito baixa ou nenhuma resistência em linhagens de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, pelo menos em parte, devido à interação relativamente persistente com o DNA.

Adicionalmente, os estudos clínicos demonstraram que não há resistência cruzada completa da Bendamustina com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe . No entanto, o número de pacientes avaliados é pequeno.

Depois da infusão IV por 30 minutos, o volume central de distribuição foi 19,3 L. Nas condições do estado de equilíbrio depois de injeção IV em bolus, o volume de distribuição foi 15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina).

A principal via de depuração da Bendamustina é a hidrólise para monohidroxi-bendamustina e dihidroxibendamustina.

A formação de N-desmetil-bendamustina e gama-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Outra via importante de metabolismo da Bendamustina envolve a conjugação com glutationa.

In vitro , a Bendamustina não inibe a CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.

A meia-vida de eliminação, t ½ß , depois da infusão de 120 mg/m 2 por 30 minutos em 12 indivíduos, foi 28,2 minutos. A depuração total média para 12 sujeitos, depois de infusão IV de 120 mg/m 2 da área de superfície corporal durante 30 minutos, foi 639,4 mL/minuto. Cerca de 20% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas. As quantidades excretadas na urina foram, na ordem: monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabólito oxidado > N-desmetil-bendamustina. Os metabólitos primariamente polares são eliminados na bile.

Em pacientes com 30-70% de acometimento tumoral do fígado e insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL), o comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença significativa para os pacientes com funções hepática e renal normais com relação à C máx , t máx , AUC, t ½ß , volume de distribuição e depuração. A AUC e a depuração corporal total da Bendamustina têm correlação inversa com a bilirrubina sérica.

Em pacientes com depuração da creatinina >10 mL/min, incluindo pacientes dependentes de diálise, não foi observada diferença significativa comparados aos pacientes com funções hepática e renal normais com relação à C máx , t máx , AUC, t ½ß , volume de distribuição e depuração.

Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos de farmacocinética. A idade mais avançada não influencia a farmacocinética da Bendamustina.

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