AlentuzumabeBula do Princípio Ativo

Alentuzumabe - Para que serve?

Alentuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com formas reincidentes de esclerose múltipla (EM) para diminuir ou reverter o acúmulo de incapacidade física e reduzir a frequência de exacerbações clínicas.

Alentuzumabe: Contraindicação de uso

Alentuzumabe: Posologia e como usar

A dose recomendada de Alentuzumabe é 12 mg/dia, administrada por infusão intravenosa por dois ciclos de tratamento.

12 mg/dia, durante cinco dias consecutivos (dose total de 60 mg).

12 mg/dia, durante três dias consecutivos (dose total de 36 mg), administrados doze meses depois do ciclo inicial de tratamento.

Alentuzumabe deve ser administrado por infusão IV durante um período de aproximadamente quatro horas. Retirar 1,2 mL de Alentuzumabe do frasco-ampola, utilizando técnica asséptica e injetar em 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou dextrose/glicose 5% em água. Inverter gentilmente a bolsa para misturar a solução. Alentuzumabe não contém conservantes antimicrobianos e, portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada. Cada frasco-ampola é para uso único. O produto diluído deve ser usado imediatamente após a diluição. A preparação deve ser feita utilizando técnica asséptica.

Os pacientes devem ser pré-medicados com corticosteroides imediatamente antes da administração de Alentuzumabe durante os três primeiros dias de qualquer ciclo de tratamento. Nos estudos clínicos, os pacientes foram pré-tratados com 1.000 mg de metilprednisolona durante os primeiros três dias de cada ciclo de tratamento com Alentuzumabe. O pré-tratamento com antihistamínicos e/ou antipiréticos também pode ser considerado antes da administração de Alentuzumabe.

Tratamento profilático por via oral para infecção por herpes deve ser administrado em todos os pacientes, iniciando no primeiro dia de cada ciclo de tratamento e continuando por, no mínimo, um mês depois do tratamento com Alentuzumabe. Nos estudos clínicos, os pacientes receberam 200 mg de aciclovir duas vezes ao dia ou equivalente.

Os frascos de alentuzumabe devem ser inspecionados para a presença de material particulado e alteração da cor antes da administração. Não usar a solução caso haja material particulado ou alteração de cor. Não congelar ou agitar os frascos antes de usar. Proteger da luz.

Alentuzumabe - Reações Adversas

Um total de 972 pacientes com EM recorrente remitente (EMRR) tratados com Alentuzumabe (12 mg ou 24 mg) constituiu a população de segurança, em uma análise agrupada dos estudos clínicos controlados, resultando em 1943 pacientes-anos de seguimento de segurança e uma mediana de seguimento de 24 meses. Os Estudos 1 e 2 eram estudos ativo-controlados, de dois anos de duração, em pacientes com EMRR tratados com 12 mg/dia de Alentuzumabe por cinco dias consecutivos na entrada do estudo, e por três dias consecutivos no Mês 12 do estudo, ou 44 mcg de IFNB-1a por via subcutânea, três vezes por semana.

As reações adversas que ocorreram em ≥5% dos pacientes tratados com Alentuzumabe (12 mg/dia), em uma análise de dois anos por Classe de Sistema Orgânico (SOC) e Termo Preferido (TP) do Dicionário Médico de Atividades Regulatórias (MedDRA), estão descritas a seguir.

Náusea, diarreia , vômito ; pirexia, fadiga ; nasofaringite, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, sinusite ; contusão ; dor nas costas , dor nas extremidades, artralgia; cefaleia , recidiva da EM, parestesia , vertigem; insônia ; dor na orofaringe; erupção cutânea, urticária e prurido.

Linfopenia; taquicardia; dispepsia , dor abdominal; calafrios, desconforto no peito, dor, sintomas semelhantes aos da gripe , edema periférico; herpes oral, influenza, bronquite ; linfócitos CD4 e CD8 diminuídos; fraqueza muscular, mialgia, espasmos musculares; disgeusia, hipoestesia; depressão , ansiedade ; tosse , dispnéia; erupção cutânea generalizada, eritema; e ruborização.

Como para todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados do teste foram considerados positivos para anticorpos antialentuzumabe usando um ensaio de imunoabsorção ligado à enzima (ELISA) e confirmado por um ensaio de ligação competitiva. As amostras positivas foram mais avaliadas para evidência de inibição in vitro , usando um ensaio de citometria de fluxo. Em estudos clínicos controlados em EM, os pacientes tinham amostras do soro coletadas em um, três e doze meses depois de cada ciclo de tratamento para determinação dos anticorpos antialentuzumabe.

Aproximadamente 85% dos pacientes recebendo Alentuzumabe apresentaram resultado positivo para anticorpos antialentuzumabe durante o estudo, com 92% destes pacientes com resultados positivos também para anticorpos que inibiram a ligação de Alentuzumabe in vitro . Os pacientes que desenvolveram anticorpos antialentuzumabe, o fizeram em até 15 meses após a exposição inicial. Não houve associação aparente da presença de anticorpos antialentuzumabe ou anticorpos inibitórios antialentuzumabe com redução da eficácia, variação na farmacodinâmica ou ocorrência de reações adversas, incluindo reações associadas à infusão.

A incidência de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência de positividade para o anticorpo (incluindo o anticorpo inibitório) observada em um ensaio, pode ser influenciada positivamente por diversos fatores incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, o tempo de coleta da amostra, as medicações concomitantes e a doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Alentuzumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos, pode ser enganosa.

As apresentações de alentuzumabe que foram previamente comercializadas e que atualmente não estão mais comercialmente disponíveis para uso em B-CLL, tiveram as seguintes reações adversas identificadas durante o uso após a aprovação do alentuzumabe para o tratamento de B-CLL, assim como para o tratamento de outras desordens, geralmente em doses maiores e mais frequentes que a dose recomendada no tratamento de EM (>12 mg/dia). Como estas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao alentuzumabe.

Eventos autoimunes relatados em pacientes tratados com o alentuzumabe incluíram neutropenia, anemia hemolítica (incluindo um caso fatal), hemofilia adquirida, doença anti-GBM e doença da tireoide . Fenômenos autoimunes graves e algumas vezes fatais, incluindo anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune, anemia aplástica , síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória foram relatados em pacientes sem EM tratados com alentuzumabe. Um teste de Coombs positivo foi relatado em um paciente oncológico tratado com alentuzumabe.

Um evento fatal de doença do enxerto versus hospedeiro associada à transfusão foi relatado em um paciente oncológico tratado com alentuzumabe.

Reações graves associadas à infusão e algumas vezes fatais, incluindo broncoespasmo, hipóxia, síncope , infiltrados pulmonares, síndrome de angústia respiratória aguda, parada respiratória, infarto do miocárdio, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva e parada cardíaca foram observadas em pacientes sem EM tratados com alentuzumabe, em doses maiores e mais frequentes que as usadas em EM. Anafilaxia grave e outras reações de hipersensibilidade, incluindo choque anafilático e angioedema , também foram relatadas.

Infecções virais, bacterianas, por protozoários e fúngicas graves e algumas vezes fatais, incluindo aquelas devido à reativação de infecções latentes, foram relatadas em pacientes sem EM tratados com o alentuzumabe, em doses maiores e mais frequentes que as usadas em EM. Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foi relatada em pacientes com B-CLL sem ou com tratamento com alentuzumabe. A frequência da LMP em pacientes com B-CLL tratados com o alentuzumabe não é maior que a frequência de fundo.

Reações graves de sangramento foram relatadas em pacientes sem EM.

Insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia e fração de ejeção diminuída foram relatadas em pacientes sem EM tratados com o alentuzumabe, previamente tratados com agentes potencialmente cardiotóxicos.

Distúrbios linfoproliferativos associados com o vírus Epstein-Barr foram observados na experiência póscomercialização.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária– NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Alentuzumabe: Interações medicamentosas

Não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa com Alentuzumabe usando a dose recomendada em pacientes com EM. Em um estudo clínico controlado em EM, foi solicitado que os pacientes tratados recentemente com betainterferona e acetato de glatirâmer descontinuassem o tratamento 28 dias antes de iniciar o tratamento com Alentuzumabe.

Na ausência de estudos de compatibilidade, o alentuzumabe não deve ser misturado com outros medicamentos. Não adicionar ou administrar simultaneamente outros medicamentos por infusão, através da mesma via intravenosa.

Este medicamento não deve ser diluído com outros solventes além daqueles mencionados na seção “Como usar”.

Não há incompatibilidades conhecidas entre o alentuzumabe e bolsas de infusão de PVC (cloreto de polivinil), equipos de PVC ou de PVC revestidos com polietileno ou filtros de baixa afinidade por proteína.

Não se sabe se o alentuzumabe interfere em algum exame de laboratório clínico de rotina.

Alentuzumabe: Precauções

Antes do tratamento, pacientes devem receber informações educacionais e serem informados sobre os riscos e os benefícios, bem como a necessidade de se comprometer com 48 meses de acompanhamento depois da última infusão de Alentuzumabe. Lembrar o paciente para permanecer vigilante com os sintomas que podem ocorrer e procurar ajuda médica imediatamente se tiver qualquer preocupação.

O tratamento com Alentuzumabe pode resultar na formação de autoanticorpos e aumento do risco de condições mediadas por autoimunidade, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), distúrbios da tireóide ou, raramente, nefropatias (por exemplo, doença antimembrana basal glomerular).

Eventos adversos graves de PTI foram observados em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com Alentuzumabe em estudos clínicos controlados em EM. Em um estudo clínico controlado em pacientes com EM, um paciente desenvolveu PTI que permaneceu não reconhecida antes da implementação dos requisitos de monitoramento mensal do sangue e morreu de hemorragia intracerebral. O início da PTI ocorreu, em geral, entre catorze e trinta e seis meses depois da primeira exposição ao Alentuzumabe.

Hemograma completo com contagem diferencial deve ser realizado antes do início do tratamento e em intervalos mensais depois disso, até quarenta e oito meses após a última infusão. Se houver suspeita de PTI, um hemograma completo deve ser obtido imediatamente. Se o início da PTI for confirmado, intervenção médica apropriada deve ser iniciada prontamente, incluindo encaminhamento para um especialista. Os dados de estudos clínicos em EM mostraram que a adesão aos requisitos de monitoramento do sangue e a educação em relação aos sinais e sintomas de PTI levou à identificação precoce e ao tratamento da PTI, com a maioria dos casos respondendo à terapia médica de primeira linha.

O risco potencial associado com o retratamento com Alentuzumabe depois da ocorrência de PTI é desconhecido.

Nefropatias, incluindo doença antimembrana basal glomerular (anti-GBM) foi observada em 0,3% dos pacientes em estudos clínicos em EM e ocorreu, em geral, dentro de trinta e nove meses depois da última administração de Alentuzumabe. Em estudos clínicos, houve dois casos de doença anti-GBM. Ambos os casos foram graves, identificados no início através do monitoramento clínico e laboratorial e tiveram desfecho positivo depois do tratamento.

As manifestações clínicas da nefropatia podem incluir elevação da creatinina sérica, hematúria e/ou proteinúria. Embora não observada em estudos clínicos, hemorragia alveolar manifestada como hemoptise pode ocorrer como um componente da doença anti-GBM.

Os níveis de creatinina sérica e exame de urina com contagem de células devem ser determinados antes do início do tratamento e em intervalos mensais, depois disso, até quarenta e oito meses depois da última infusão. A observação de variações clinicamente significantes na creatinina sérica basal, hematúria inexplicada e/ou proteinúria requerem avaliação mais aprofundada para nefropatias, incluindo encaminhamento para um especialista. A detecção precoce e o tratamento das nefropatias podem diminuir o risco de desfechos ruins.

O risco potencial associado ao retratamento com Alentuzumabe, após a ocorrência de nefropatias, é desconhecido.

Distúrbios autoimunes da tireóide foram observados com ocorrência estimada em 36% dos pacientes tratados com Alentuzumabe 12 mg, em estudos clínicos em EM durante quatro anos depois da primeira exposição ao Alentuzumabe. Os distúrbios autoimunes da tireoide observados incluíram hipertireoidismo ou hipotireoidismo . A maioria dos eventos foi de gravidade leve à moderada. Eventos graves ocorreram em <1% dos pacientes apenas com a doença de Graves (também conhecida como doença de Basedow), hipertireoidismo e hipotireoidismo ocorrendo em mais de um paciente.

A maioria dos eventos da tireoide foi controlada com terapia médica convencional. No entanto, alguns pacientes necessitaram de intervenção cirúrgica. Em estudos clínicos, pacientes que desenvolveram eventos adversos da tireoide foram autorizados a receber novamente tratamento com Alentuzumabe. Aproximadamente, 6% dos pacientes do total da população estudada desenvolveram evento adverso da tireoide durante o ano seguinte do ciclo tratamento inicial de alentuzumabe e foram tratados novamente. As maiorias desses pacientes não experimentaram piora na gravidade dos distúrbios da tireoide.

Testes de função da tireoide tais como, níveis do hormônio estimulante da tireóide ( TSH ), devem ser realizados antes do início do tratamento e a cada três meses depois disso, até quarenta e oito meses após a última infusão.

As doenças da tireoide representam riscos especiais em gestantes.

Suspeita de citopenias autoimunes, tais como neutropenia, anemia hemolítica e pancitopenia foram relatadas raramente em estudos clínicos em EM. Os resultados do hemograma completo devem ser usados para monitorar as citopenias. Se a citopenia for confirmada, intervenção médica apropriada deve ser prontamente iniciada, incluindo encaminhamento para um especialista.

Em estudos clínicos, as reações associadas à infusão foram definidas como qualquer evento adverso ocorrendo durante ou dentro de vinte e quatro horas da infusão de Alentuzumabe. A maioria dos pacientes tratados com Alentuzumabe, em estudos clínicos controlados em EM, experimentou reações associadas à infusão leves a moderadas durante a administração de Alentuzumabe 12 mg ou até vinte e quatro horas após a mesma, as quais frequentemente incluíram, cefaleia, erupção cutânea, pirexia, náusea, urticária, prurido, insônia, calafrios, ruborização, fadiga, dispnéia, disgeusia, desconforto no peito, erupção cutânea generalizada, taquicardia, bradicardia, dispepsia, vertigem e dor. Reações graves ocorreram em 3% dos pacientes, incluindo casos de pirexia, urticária, fibrilação atrial, náusea, desconforto no peito e hipotensão . Além disso, anafilaxia foi relatada raramente.

É recomendável que os pacientes sejam pré-medicados com corticosteroides imediatamente antes do início da infusão de Alentuzumabe, durante os três primeiros dias de qualquer ciclo de tratamento para melhorar os efeitos das reações da infusão. Em estudos clínicos, os pacientes foram pré-tratados com 1.000 mg de metilprednisolona durante os três primeiros dias de cada ciclo de tratamento com Alentuzumabe. O pré-tratamento com antihistamínicos e/ou antipiréticos antes da administração de Alentuzumabe, também pode ser considerado. A maioria dos pacientes em estudos clínicos controlados recebeu antihistamínicos e/ou antipiréticos antes de pelo menos uma infusão de Alentuzumabe.

As reações associadas à infusão podem ocorrer em pacientes, apesar do pré-tratamento. A observação para reações de infusão é recomendada durante e por duas horas depois de cada infusão de Alentuzumabe. Os médicos devem estar cientes da história cardíaca do paciente como reações associadas à infusão, que podem incluir sintomas cardíacos, como taquicardia. Se ocorrer uma reação associada à infusão, fornecer tratamento sintomático apropriado, conforme necessário. Se a infusão não for bem tolerada, a sua duração pode ser estendida. Se ocorrerem reações graves à infusão, descontinuação imediata da infusão IV deve ser considerada. Recursos para gerenciar a anafilaxia ou reações graves devem estar disponíveis.

Infecções ocorreram em 71% dos pacientes tratados com Alentuzumabe 12 mg comparado com 53% dos pacientes tratados com betainterferona 1a (IFNB-1a) em estudos clínicos controlados em EM de até dois anos de duração e foram de gravidade predominantemente leve à moderada. As infecções que ocorreram mais frequentemente nos pacientes tratados com Alentuzumabe do que nos pacientes tratados com IFNB-1a incluíram nasofaringite, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, sinusite, herpes oral, influenza e bronquite.

Infecções graves ocorreram em 2,7% dos pacientes tratados com Alentuzumabe, em comparação com 1,0% dos pacientes tratados com IFNB-1a em estudos clínicos controlados em EM. No grupo que utilizou Alentuzumabe, as infecções graves incluíram: apendicite, gastroenterite , pneumonia , herpes zoster e infecção dentária. As infecções foram, em geral, de duração típica e se resolveram depois de tratamento médico convencional.

Em estudos clínicos ocorreram infecções graves pelo vírus da varicela zoster, incluindo varicela primária e reativação de varicela zoster, mais frequentemente em pacientes tratados com Alentuzumabe 12 mg (0,4%) comparado com o IFNB-1a (0%). Infecção pelo vírus do papiloma cervical humano ( HPV ), incluindo displasia cervical, também foi relatada em pacientes tratados com Alentuzumabe 12 mg (2%). É recomendável realizar a triagem para HPV anualmente em pacientes do sexo feminino.

Tuberculose foi relatada em pacientes tratados com Alentuzumabe e IFNB-1a em estudos clínicos controlados.

Tuberculose latente e ativa foi relatada em 0,3% dos pacientes tratados com Alentuzumabe, mais frequentemente em regiões endêmicas. A triagem para tuberculose deve ser realizada antes do início de Alentuzumabe, de acordo com as diretrizes locais.

Em estudos clínicos controlados em EM, infecções fúngicas superficiais, especialmente candidíase oral e vaginal, ocorreram mais comumente em pacientes tratados com Alentuzumabe (12%) do que em pacientes tratados com IFNB-1a (3%).

A meningite listérica foi relatada em pacientes tratados com Alentuzumabe. O período de aumento do risco para meningite listérica não está claro, apesar de casos de meningite listérica ocorrerem geralmente com 1 mês de administração de alentuzumabe. Caso não seja tratada, a infecção por listeria pode levar a uma morbidade ou mortalidade significativa Pacientes devem evitar ou aquecer alimentos que são potenciais fontes de Listeria monocytogenes adequadamente

Os médicos devem considerar retardar o início da administração de Alentuzumabe em pacientes com infecção ativa, até a infecção estar totalmente controlada.

A profilaxia com agente oral antiherpes deve ser iniciada no primeiro dia de tratamento com Alentuzumabe e mantida por, no mínimo, um mês depois de cada ciclo de tratamento.

Alentuzumabe não foi administrado para o tratamento de EM concomitantemente com terapia antineoplásica ou imunossupressora. O uso concomitante de Alentuzumabe com qualquer uma destas terapias pode aumentar o risco de imunossupressão.

Não há dados disponíveis sobre a associação de Alentuzumabe com a reativação do vírus da hepatite B (HBV) ou da hepatite C (HCV), pois pacientes com evidência de infecções ativas ou crônicas foram excluídos dos estudos clínicos. A triagem dos pacientes de alto risco para infecção por HBV e/ou HCV deve ser considerada antes do início de Alentuzumabe e cautela deve ser exercida ao prescrever Alentuzumabe para pacientes identificados como portadores de HBV e/ou HCV. Isto porque estes pacientes podem estar sob risco de dano hepático irreversível relacionado com potencial reativação do vírus, como consequência de seu estado pré-existente.

Foi relatada pneumonite em pacientes tratados com Alentuzumabe. A maioria dos casos ocorreu no primeiro mês após o tratamento com Alentuzumabe. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar sintomas de pneumonite, que podem incluir falta de ar, tosse, chiado, dor no peito ou aperto e hemoptise.

Transferência placentária e atividade farmacológica potencial de Alentuzumabe foram observadas em camundongos durante a gestação e depois do parto. As pacientes em idade reprodutiva devem usar contracepção adequada durante o tratamento e por quatro meses depois de um ciclo de tratamento com Alentuzumabe

É recomendável que os pacientes tenham completado os requisitos locais de imunização pelo menos seis semanas antes do tratamento com Alentuzumabe. A capacidade de gerar uma resposta imunológica a qualquer vacina depois do tratamento com Alentuzumabe, não foi estudada.

A segurança da imunização com vacinas de vírus vivo, depois de um ciclo de tratamento com Alentuzumabe, não foi formalmente estudada em estudos clínicos controlados em EM. Vacinas de vírus vivo não devem ser administradas em pacientes com EM, que receberam recentemente um ciclo de Alentuzumabe.

Como para muitas drogas imunomoduladoras, antes de iniciar um ciclo de tratamento com Alentuzumabe, os pacientes sem histórico de catapora ou sem vacinação contra o vírus da varicela zoster (VVZ) devem ser testados para anticorpos para VVZ. A vacinação contra VVZ de pacientes com anticorpo negativo deve ser considerada antes do início do tratamento com Alentuzumabe. Para permitir o efeito completo da vacinação contra VVZ, o tratamento com Alentuzumabe deve ser adiado por seis semanas depois da vacinação.

Não foram conduzidos estudos sobre o efeito do alentuzumabe na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Categoria de Risco na Gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há estudos adequados e bem controlados de Alentuzumabe em mulheres grávidas. Alentuzumabe só deve ser administrado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

A IgG humana é conhecida por cruzar a barreira placentária; o alentuzumabe também pode cruzar a barreira placentária e, portanto, representa um risco potencial para o feto. Não se sabe se o alentuzumabe pode causar dano fetal, quando administrado em gestantes ou se pode afetar a capacidade reprodutiva.

Mulheres em idade reprodutiva devem usar medidas contraceptivas efetivas quando estiverem recebendo um ciclo de tratamento com Alentuzumabe e por quatro meses depois desse ciclo de tratamento.

As doenças da tireoide (ver Distúrbios da tireoide) representam especial risco em gestantes. Sem tratamento do hipotireoidismo durante a gestação, há um risco aumentado para aborto e efeitos no feto, tais como retardamento mental e nanismo. Em mães com doença de Graves, os anticorpos antirreceptor de hormônio estimulante da tireóide materna podem ser transferidos para um feto em desenvolvimento e podem causar doença de Graves neonatal transitória.

Alentuzumabe foi detectado no leite e na prole de fêmeas de camundongo em lactação, tratadas com 10 mg/kg de Alentuzumabe por cinco dias consecutivos após o parto.

Não se sabe se Alentuzumabe é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, recomenda-se cautela quando Alentuzumabe é administrado em lactante. O aleitamento deve ser descontinuado durante cada ciclo de tratamento com Alentuzumabe e por quatro meses depois da última infusão de cada ciclo de tratamento.

A segurança e a eficácia de Alentuzumabe em pacientes pediátricos com EM e menores de 18 anos de idade, não foram estabelecidas.

Os estudos clínicos de Alentuzumabe não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou acima disso, para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens.

Alentuzumabe não foi estudado em pacientes com comprometimento renal ou hepático.

Não há relatos de abuso ou dependência de Alentuzumabe pelos pacientes.

Até o momento, não há informações de que Alentuzumabe (alentuzumabe) possa causar doping .

Não há estudos para avaliar o potencial carcinogênico ou mutagênico do alentuzumabe.

O tratamento com Alentuzumabe IV em dose de até 10 mg/kg/dia, administradas durante cinco dias consecutivos (ASC de 11,8 vezes a exposição humana na dose diária recomendada), não teve efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo em camundongos machos.

Em fêmeas de camundongo tratadas com Alentuzumabe até 10 mg/kg/dia IV (ASC de 7,9 vezes a exposição humana na dose diária recomendada) durante cinco dias consecutivos antes da coabitação com camundongos machos do tipo selvagem, o número médio de corpos lúteos e de sítios de implantação por camundongo foi reduzido significativamente em comparação com os animais tratados com o veículo.

Ganho de peso gestacional reduzido em relação aos controles que receberam o veículo foi observado em fêmeas grávidas de camundongo tratadas com 10 mg/kg/dia. Nenhum outro parâmetro do acasalamento e da fertilidade foi afetado por doses de Alentuzumabe tão altas quanto 10 mg/kg/dia.

Um estudo de toxicidade reprodutiva em fêmeas grávidas de camundongo expostas às doses IV de Alentuzumabe de até 10 mg/kg/dia (ASC de 4,1 vezes a exposição humana na dose recomendada de 12 mg/dia), durante cinco dias consecutivos durante a gestação, resultou em aumento significante no número de fêmeas com todos os conceptos mortos ou reabsorvidos, junto com uma redução concomitante no número de fêmeas com fetos viáveis. Não houve malformações externas, de tecido mole ou do esqueleto ou variações observadas em doses de até 10 mg/kg/dia.

Transferência placentária e atividade farmacológica potencial de Alentuzumabe foram observadas em camundongos durante a gestação e depois do parto. Em estudos em camundongos foram observadas alterações nas contagem de linfócitos em filhotes expostos ao Alentuzumabe durante a gestação, em doses de 3 mg/kg/dia durante cinco dias consecutivos (ASC de 1,0 vezes a exposição humana na dose recomendada de 12 mg/dia). O desenvolvimento cognitivo, físico e sexual dos filhotes expostos ao Alentuzumabe durante a lactação, não foi afetado em doses de até 10 mg/kg/dia.

Alentuzumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de eficácia

A segurança e a eficácia de Alentuzumabe foram avaliadas em três estudos randomizados, avaliador-cego, com comparador ativo, em pacientes com EM.

Os Estudos 1 e 2 (CAMMS32400507 e CAMMS323) recrutaram pacientes com EM que haviam experimentado pelo menos dois episódios durante os dois anos anteriores. Exames neurológicos foram realizados a cada doze semanas e em tempos de suspeita de recidiva. Avaliações por ressonância magnética foram realizadas anualmente. Os pacientes foram acompanhados por dois anos. Em ambos estudos, os pacientes foram randomizados para receber Alentuzumabe 12 mg/dia por infusão intravenosa (IV) administrada uma vez ao dia durante cinco dias no Mês 0 e por três dias no Mês 12 (grupo 12 mg) ou 44 mcg de IFNB-1a por injeção subcutânea (SC) administrada três vezes por semana.

O estudo 1 também incluiu um braço de dose exploratória para Alentuzumabe 24 mg/dia, administrada uma vez ao dia durante cinco dias no Mês 0 e por três dias no Mês 12 (grupo 24 mg/dia). As medidas do desfecho primário para os Estudos 1 e 2 eram a taxa de recidiva anualizada (TRA) durante dois anos e o tempo para o início do “acúmulo sustentado de incapacidade” (ASI), definido como um aumento de pelo menos um ponto na escala expandida do estado de incapacidade (EDSS), a partir de uma pontuação de base ≥ 1,0 (aumento de 1,5 pontos para pacientes com a pontuação basal de EDSS igual a 0) que foi mantido por seis meses.

O Estudo 1 (CAMMS32400507) incluiu pacientes com esclerose múltipla recorrente remitente (EMRR) com EDSS de 0-5, com n = 426 no grupo Alentuzumabe 12 mg e n = 202 no grupo IFNB-1a. A média de idade era 35 anos, a duração média da doença era de 4,5 anos e a pontuação média da EDSS era 2,7 no momento basal. Antes do recrutamento, os pacientes experimentaram pelo menos uma recidiva durante o tratamento com betainterferona ou acetato de glatirâmer, depois de terem sido tratados com estas drogas por pelo menos seis meses. No momento basal, a duração média de exposição às terapias anteriores para EM (≥ 1 droga usada) era de 35 meses no grupo Alentuzumabe 12 mg; 29% haviam recebido ≥ 2 terapias anteriores para EM.

A TRA foi reduzida significantemente em 49% nos pacientes no grupo Alentuzumabe 12 mg em comparação com o IFNB-1a SC durante dois anos. Além disso, o tratamento com Alentuzumabe reduziu significantemente em 42% o risco de ASI em seis meses versus IFNB-1a SC durante dois anos. Os desfechos secundários principais incluíram a variação no escore de base da EDSS e dos parâmetros da ressonância magnética.

A pontuação média da EDSS foi significantemente reduzida em dois anos em pacientes tratados com Alentuzumabe, indicando uma melhora na pontuação da incapacidade, enquanto que a pontuação média da EDSS para os pacientes tratados com IFNB-1a aumentou significantemente em relação ao basal. Comparado com os pacientes tratados com IFNB-1a, os pacientes tratados com Alentuzumabe tinham 2,6 vezes mais probabilidade de atingir uma redução sustentada na incapacidade. Os efeitos do tratamento nos resultados clínicos foram sustentados por efeitos significantes nas medidas da inflamação e progressão da doença por ressonância magnética, incluindo o volume do cérebro. Os resultados são mostrados na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1: Principais Resultados Clínicos e da Ressonância Magnética do Estudo 1:

Variação média é apresentada para a EDSS. Variação mediana é apresentada para o volume da lesão em T2-RM e para a Fração Parenquimatosa Cerebral.

Figura 1: Tempo para o Acúmulo Sustentado de Incapacidade aos 6 Meses no Estudo 1:

O Estudo 2 (CAMMS323) incluiu pacientes com EMRR, EDSS de 0-3,0, com n=376 no grupo Alentuzumabe 12 mg e n=187 no grupo IFNB-1a. A média de idade era de 33 anos, a duração média da doença era de dois anos e a pontuação média da EDSS era de 2,0 no basal. Os pacientes não haviam recebido terapia anterior para EM na entrada do estudo.

A TRA foi significantemente reduzida em 55% nos pacientes tratados com Alentuzumabe comparado com o IFNB-1a SC, em dois anos. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de tratamento no “acúmulo sustentado de incapacidade” em 6 meses; 8% dos pacientes tratados com Alentuzumabe tinham aumento sustentado na pontuação da EDSS comparados com 11% dos pacientes com IFNB-1a.

Os efeitos do tratamento nos resultados clínicos foram suportados por efeitos significantes nas medidas da inflamação e progressão da doença por ressonância magnética, incluindo volume do cérebro. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Principais Resultados Clínicos e da Ressonância Magnética do Estudo 2:

Pacientes com lesões contrastadas com gadolinio durante o Ano 2 (%)

Variação média é apresentada para a EDSS. Variação mediana é apresentada para o volume da lesão em T2-RM e para a Fração Parenquimatosa Cerebral.

O Estudo 3 (CAMMS223) avaliou a segurança e a eficácia de Alentuzumabe em pacientes com EMRR durante o curso de cinco anos. Os pacientes tinham um EDSS de 0-3,0, pelo menos dois episódios clínicos de EM nos dois anos anteriores e ≥1 lesão contrastada por gadolínio na entrada no estudo. Os pacientes foram tratados com Alentuzumabe 12 mg/dia (n=108) ou 24 mg/dia (n=108), administrado uma vez por dia durante cinco dias no Mês 0 e durante três dias no Mês 12 ou 44 mcg de IFNB-1a SC, administrado três vezes por semana durante três anos. Quarenta e seis pacientes receberam um terceiro ciclo planejado de tratamento com 12 mg/dia ou 24 mg/dia de Alentuzumabe durante três dias no Mês 24.

Em três anos, Alentuzumabe 12 mg reduziu o risco de ASI em seis meses em 76% (razão de risco 0,24 [95% IC: 0,110; 0,545], p>0,0006) e reduziu a TRA em 67% (razão de risco 0,33 [95% IC: 0,196, 0,552], p<0,0001) comparado com o IFNB-1a SC. Em cinco anos, Alentuzumabe 12mg reduziu o risco de ASI em 69% (razão de risco 0,31 [95% IC: 0,161, 0,598], p=0,0005) e reduziu a TRA em 66% (razão de taxas 0,34 [95% IC: 0,202; 0569], p<0,0001) comparado com o IFNB-1a SC.

Características Físicas

Alentuzumabe liga-se ao CD52, um antígeno da superfície celular presente em níveis altos em linfócitos T e B e em níveis menores em “células matadoras” ( killer cells ) naturais, monócitos e macrófagos. Há pouco ou nenhum CD52 detectado em neutrófilos, células plasmáticas ou células-tronco da medula óssea. Alentuzumabe atua através da citólise celular dependente de anticorpo e lise mediada por complemento, depois da ligação à superfície celular de linfócitos T e B.

O mecanismo pelo qual Alentuzumabe exerce seu efeito terapêutico na esclerose múltipla é desconhecido, mas pode envolver a imunomodulação através da depleção e repopulação de linfócitos. As pesquisas sugerem que os efeitos imunomoduladores potenciais na EM podem incluir alterações no número, proporções e propriedades de alguns subgrupos de linfócitos pós-tratamento.

Alentuzumabe causa depleção de linfócitos T e B circulantes depois de cada ciclo de tratamento, com os menores níveis observados um mês após um ciclo de tratamento. A repopulação de linfócitos ocorre com o tempo, com recuperação completa das células B, geralmente dentro de seis meses.

As contagens de linfócitos T aumentam mais lentamente em direção ao normal, mas geralmente não retornam ao valor de base, até doze meses pós-tratamento. Aproximadamente 40% dos pacientes tinham contagens totais de linfócitos atingindo o limite inferior da normalidade em seis meses depois de cada ciclo de tratamento, e aproximadamente 80% dos pacientes apresentavam contagem total de linfócitos atingindo o limite inferior da normalidade até doze meses depois de cada ciclo de tratamento. Neutrófilos, monócitos, eosinófilos , basófilos e células matadoras naturais são afetados apenas transitoriamente por Alentuzumabe.

A farmacocinética de Alentuzumabe foi avaliada em um total de duzentos e dezesseis pacientes com EMRR, que receberam infusões IV de 12 mg/dia ou 24 mg/dia por cinco dias consecutivos, seguido por três dias consecutivos, doze meses após o ciclo inicial de tratamento. As concentrações séricas aumentaram com cada dose consecutiva dentro de um ciclo de tratamento, com as maiores concentrações ocorrendo depois da última infusão do ciclo. A administração de 12 mg/dia resultou em uma C máx de 3014 ng/mL no Dia 5 do ciclo inicial de tratamento e 2276 ng/mL no Dia 3 do segundo ciclo de tratamento. A meia-vida alfa foi próxima de dois dias e comparável entre os ciclos, levando a concentrações séricas baixas ou não detectáveis dentro de aproximadamente trinta dias depois de cada ciclo de tratamento.

A farmacocinética da população de Alentuzumabe foi melhor descrita por um modelo linear de dois compartimentos. A depuração sistêmica diminuiu com a contagem de linfócitos devido à perda do antígeno CD52 na periferia; entretanto, a diminuição do Ciclo 1 para o Ciclo 2 foi menos de 20%. O volume de distribuição central foi proporcional ao peso corporal e estava próximo do volume do líquido extracelular (14,1 L), sugerindo que Alentuzumabe está amplamente confinado ao sangue e ao espaço intersticial. Não foi observado efeito da idade, raça ou gênero na farmacocinética de Alentuzumabe.

Alentuzumabe: Interacao com alimentos

Alentuzumabe é administrado por via parenteral. Portanto, interações com alimentos e bebidas são improváveis.

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