AbemaciclibeBula do Princípio Ativo

Abemaciclibe - Para que serve?

Abemaciclibe: Contraindicação de uso

Abemaciclibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um de seus componentes da fórmula.

Abemaciclibe: Posologia e como usar

Abemaciclibe é administrado por via oral, com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Abemaciclibe

A dose recomendada de Abemaciclibe é de 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. Administrar a dose recomendada da terapia endócrina, conforme a sua bula, quando administrada com Abemaciclibe. As mulheres tratadas com a combinação de Abemaciclibe e terapia endócrina devem estar na pós-menopausa antes da terapia.

A dose recomendada de Abemaciclibe como agente único é de 200 mg via oral, duas vezes ao dia.

Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O tratamento de algumas reações adversas pode exigir a interrupção da dose e/ou a redução da dose. Se a redução da dose for necessária, diminua a dose em 50 mg por vez. Descontinue Abemaciclibe para os pacientes que não conseguirem tolerar 50 mg duas vezes ao dia.

Tabela 4: Modificação da dose recomendada para reações adversas

Nível de dose

Dose de Abemaciclibe Agente único

Dose inicial recomendada

200 mg duas vezes ao dia

Primeira redução da dose

150 mg duas vezes ao dia

Segunda redução da dose

100 mg duas vezes ao dia

Terceira redução da dose

50 mg duas vezes ao dia

Tabela 5: Modificação da dose e gerenciamento das toxicidades hematológicas

Realizar hemograma completo antes do início da terapia com Abemaciclibe, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado.

Grau dos CTCAE

Modificações da dose de Abemaciclibe

Grau 1 ou 2

Não é necessária a modificação da dose

Grau 3

Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Não é necessária a redução da dose

Grau 3 recorrente ou grau 4

Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Retome Abemaciclibe no nível da próxima dose mais baixa

O paciente necessita da administração de fator de crescimento de células sanguíneas

Suspenda a dose de Abemaciclibe por no mínimo 48 horas após a última dose do fator de crescimento de células sanguíneas e até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Retome Abemaciclibe no nível da próxima dose mais baixa, exceto se a dose já foi reduzida em virtude da toxicidade que levou ao uso do fator de crescimento

Tabela 6: Modificação da dose e gerenciamento da diarreia

Ao primeiro sinal de diarreia, inicie o tratamento com agentes antidiarreicos, tal como loperamida .

Grau dos CTCAE

Modificações da dose de Abemaciclibe

Grau 1

Não é necessária a modificação da dose

Grau 2

Se a toxicidade não for resolvida dentro de 24 horas para Grau ≤ 1, suspenda a dose até a resolução. Não é necessária a redução da dose

Grau 2 persistente ou recorrente após a retomada da mesma dose, apesar das medidas de suporte máximas

Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 1. Retome Abemaciclibe no nível da próxima dose mais baixa

Grau 3 ou 4, ou que exige hospitalização

Tabela 7: Modificação da dose e gerenciamento do aumento de ALT

Monitorar a ALT antes do início da terapia com Abemaciclibe, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado.

Grau dos CTCAE

Modificações da dose de Abemaciclibe

Grau 1 (> ULN a 3,0 x ULN)

Não é necessária a modificação da dose

Grau 2 (> 3,0 a 5,0 x ULN)

Grau 2 persistente ou recorrente, ou Grau 3 (> 5,0 a 20,0 x ULN)

Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou Grau 1. Retome Abemaciclibe no nível da próxima dose mais baixa

Grau 4 (> 20,0 x ULN)

Descontinue Abemaciclibe

Tabela 8: Modificação da dose e gerenciamento das toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia e aumento de ALT

Grau dos CTCAE

Modificações da dose de Abemaciclibe

Grau 1 ou 2

Não é necessária a modificação da dose

Toxicidade Grau 2 persistente ou recorrente, que não é resolvida com as medidas de suporte máximas, dentro de 7 dias, para o valor basal ou Grau 1

Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou Grau 1. Retome Abemaciclibe no nível da próxima dose mais baixa

Grau 3 ou 4

Evitar o uso concomitante de inibidores de CYP3A potentes (por exemplo, voriconazol ) e tenha cautela com a coadministração de inibidores de CYP3A moderados (por exemplo, ciprofloxacino ) ou fracos (por exemplo, ranitidina). Se a coadministração com um inibidor de CYP3A for inevitável, ajuste a dose de Abemaciclibe conforme descrito na Tabela 9.

Tabela 9: Ajustes na dose de Abemaciclibe em combinação com inibidores de CYP3Aª

Inibidor de CYP3A

Recomendação da dose de Abemaciclibe

Inibidores específicos b

Cetoconazol

50 mg uma vez ao dia

Itraconazol

50 mg duas vezes ao dia

Claritromicina

100 mg duas vezes ao dia

Diltiazem

100 mg duas vezes ao dia

Verapamil

100 mg duas vezes ao dia

Para outros inibidores

Inibidor potente

50 mg duas vezes ao dia

Inibidor moderado

50 mg duas vezes ao dia

Inibidor fraco

100 mg duas vezes ao dia

ª Com base em uma dose inicial de 150 ou 200 mg duas vezes ao dia.
b Com base nos resultados clínicos e nas simulações farmacocinéticas com base fisiológica.

Evitar toranja ou suco de toranja. Se um inibidor de CYP3A for descontinuado, aumente a dose de Abemaciclibe (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) até a dose que foi utilizada antes do início do inibidor.

Evite o uso concomitante de indutores de CYP3A. Considere agentes alternativos sem indução de CYP3A.

Diminuir a frequência de administração para uma vez ao dia.

Abemaciclibe - Reações Adversas

Câncer de mama avançado ou metastático com HR+ e HER2- – Abemaciclibe em combinação com um inibidor de aromatase como terapia endócrina inicial (Monarch 3)

A Tabela 10 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas à droga relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com Abemaciclibe em um estudo de câncer de mama metastático de fase 3, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico em mulheres na pós-menopausa. A Tabela 11 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Tabela 10: Reações adversas, Monarch 3

Classe de sistemas e órgãos

Abemaciclibe com anastrozol ou letrozol (N=327)

Placebo com anastrozol ou letrozol (N=161)

Todos os graus de toxicidade (%)

Toxicidade grau 4 (%)

Distúrbios gastrointestinais

Diarreia

Náusea

Vômito

Infecções e infestações

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Neutropenia

Anemia

Leucopenia

Trombocitopenia

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Investigações

Aumento de aspartato aminotransferase

ª Inclui todos os termos preferidos relatados que são parte da SOC de infecções e infestações. As infecções mais comuns (> 1%) incluem infecção no trato respiratório superior (9,5%), infecção pulmonar (5,8%) e faringite (3,1%).

As reações adversas adicionais que ocorreram com incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam Abemaciclibe com anastrozol ou letrozol foram: disgeusia (9,2%), pele seca (8,3%), linfopenia (7,0%), aumento da lacrimação (5,8%) e eventos tromboembólicos venosos (4,9%).

Os eventos tromboembólicos venosos incluíram trombose venosa profunda, embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica.

Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias, independentemente da causalidade, foram relatadas em 11 casos (3%) de pacientes tratados com Abemaciclibe mais inibidor de aromatase versus 3 casos (2%) de pacientes tratados com placebo mais inibidor de aromatase. As causas de morte para os pacientes que receberam Abemaciclibe mais inibidor de aromatase incluíram: 3 (0,9%) mortes de pacientes devido à doença de base, 3 (0,9%) devido à infecção pulmonar, 3 (0,9%) devido a evento tromboembólico venoso, 1 (0,3%) devido à pneumonite e 1 (0,3%) devido a infarto cerebral.

Tabela 11: Valores laboratoriais anormais, Monarch 3

Placebo com anastrozol ou letrozol (N=161)

Anormalidade laboratorial

Grau 4 %

Aumento de creatinina

0

Diminuição de leucócitos

0

Anemia

0

Diminuição da contagem de neutrófilos

0

Diminuição da contagem de linfócitos

0

Diminuição da contagem de plaquetas

0

Aumento de alanina aminotransferase

0

Aumento de aspartato aminotransferase

0

A Tabela 12 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas à droga relatadas em ≥ 10% das pacientes tratadas com Abemaciclibe em um estudo do câncer de mama metastático de fase 3, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico. A Tabela 13 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Tabela 12: Reações adversas, Monarch 2

Classe de sistemas e órgãos

Placebo com fulvestranto (N=223)

Todos os graus de toxicidade (%)

Toxicidade Grau 4 (%)

Distúrbios gastrointestinais

0

Náusea

0

Vômito

0

Infecções e infestações

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Anemia

0

Leucopenia

0

Trombocitopenia

Distúrbios gerais e condições do local de administração

0

Distúrbios metabólicos e nutricionais

0

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

0

Prurido

0

Erupção cutânea

0

Distúrbios do sistema nervoso

0

Tontura

0

Investigações

Aumento de aspartato aminotransferase

Distúrbios do tecido muscular esquelético e conjuntivo

ª Inclui todos os termos preferidos relatados que são parte da SOC de infecções e infestações. As infecções mais comuns (> 1%) incluem infecção no trato respiratório superior, infecção no trato urinário, infecção pulmonar, faringite, conjuntivite , sinusite , infecção vaginal e sepse .

As reações adversas adicionais que ocorreram a uma incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam Abemaciclibe com fulvestranto foram pele seca (8,6%), linfopenia (7,3%), aumento da lacrimação (6,6%) e eventos tromboembólicos venosos (4,8%). Os eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, trombose em seio venoso cerebral, trombose em veia subclávia, axilar e TVP em veia cava inferior.

Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias, independentemente da causalidade, foram relatadas em 18 casos (4%) de pacientes tratados com Abemaciclibe mais fulvestranto versus 10 casos (5%) de pacientes tratados com placebo mais fulvestranto. As causas de morte para os pacientes que receberam Abemaciclibe mais fulvestranto incluíram: 7 (2%) mortes de pacientes devido à doença de base, 4 (0,9%) devido à sepse, 2 (0,5%) devido à pneumonite, 2 (0,5%) devido à hepatotoxicidade e uma (0,2%) devido a infarto cerebral.

Tabela 13: Valores laboratoriais anormais, Monarch 2

Abemaciclibe com fulvestranto N=441

Placebo com fulvestranto N=223

Anormalidade laboratorial

Grau 4 %

Aumento de creatinina

0

Diminuição de leucócitos

0

Diminuição da contagem de neutrófilos

0,5

Anemia

Diminuição da contagem de linfócitos

0

Diminuição da contagem de plaquetas

0

Aumento de alanina aminotransferase

0

Aumento de aspartato aminotransferase

0,5

A Tabela 14 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas à droga relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com Abemaciclibe em um estudo do câncer de mama metastático de fase 2, de grupo único, aberto e multicêntrico. A Tabela 15 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Tabela 14: Reações adversas, Monarch 1

Classe de sistemas e órgãos

Abemaciclibe (N=132)

Todos os graus de toxicidade (%)

Toxicidade Grau 1 (%)

Toxicidade Grau 3 (%)

Distúrbios gastrointestinais

Náusea

Vômito

Boca seca

Estomatite

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Neutropenia

Anemia

Trombocitopenia

Leucopenia

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Distúrbios do sistema nervoso

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

ª Consulte a Versão 4.03 dos Critérios CTCAE do NCI para cada grau de toxicidade.

Uma reação adversa adicional que ocorreu a uma incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam Abemaciclibe foi linfopenia (3,0%).

Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias foram relatadas em 2% dos pacientes. A causa de morte nestes pacientes foi devido à infecção.

Tabela 15: Valores laboratoriais anormais, Monarch 1

Abemaciclibe N=132

Anormalidade laboratorial

Aumento de creatinina

Diminuição de leucócitos

Diminuição da contagem de neutrófilos

Anemia

Diminuição da contagem de linfócitos

Diminuição da contagem de plaquetas

A incidência de diarreia foi mais alta durante o primeiro mês de administração de Abemaciclibe e mais baixa nos meses subsequentes. Entre os estudos, o tempo mediano até o início do primeiro evento de diarreia foi de aproximadamente 6 a 8 dias, e a duração mediana da diarreia foi de 7,5 a 10,5 dias (Grau 2) e de 4,5 a 8 dias (Grau 3). Os pacientes se recuperaram para diarreia de grau basal ou inferior com o tratamento de suporte, tal como loperamida, e/ou reduções da dose.

Foi demonstrado que Abemaciclibe aumenta a creatinina sérica em virtude da inibição dos transportadores tubulares renais sem afetar a função glomerular (conforme medida por meio do clearance de iohexol). Em estudos clínicos, ocorreram aumentos da creatinina sérica no primeiro mês de administração de Abemaciclibe, os quais permaneceram elevados, porém estáveis, durante o tratamento, foram reversíveis com a descontinuação do tratamento e não foram acompanhados por alterações nos marcadores da função renal, tais como nitrogênio uréico sanguíneo (BUN), cistatina C ou taxa de filtração glomerular calculada com base na cistatina C.

As seguintes reações adversas ao medicamento são baseadas em relatos pós-comercialização.

Doença pulmonar intersticial/pneumonite.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Abemaciclibe: Interações medicamentosas

Abemaciclibe é primariamente metabolizado por CYP3A. A coadministração de um inibidor de CYP3A (claritromicina) resultou em um aumento de 3,4 vezes na exposição plasmática de Abemaciclibe e um aumento de 2,2 vezes na exposição plasmática de Abemaciclibe e dos seus metabólitos ativos em pacientes com câncer avançado e/ou metastático.

A coadministração de Abemaciclibe com o indutor de CYP3A rifampicina diminuiu a exposição plasmática de Abemaciclibe e dos seus metabólitos ativos em 77% com base na AUC0-∞ e em 45% com base na C máx .

Abemaciclibe e seus principais metabólitos ativos inibem os transportadores renais de cátions orgânicos 2 (OCT2), proteína de extrusão de multidrogas e toxinas 1 (MATE1) e MATE2-K. Podem ocorrer interações in vivo de Abemaciclibe com substratos clinicamente relevantes destes transportadores, tais como creatinina.

Com base na inibição in vitro da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência do câncer de mama (BCRP) observada com Abemaciclibe, podem ocorrer interações in vivo de Abemaciclibe com substratos destes transportadores com índice terapêutico estreito, tais como digoxina .

Em estudos clínicos em pacientes com câncer de mama, não foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente relevantes entre Abemaciclibe e anastrozol, exemestano , fulvestranto, letrozol ou tamoxifeno.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Abemaciclibe e plantas medicinais, álcool, nicotina e realização de exames laboratoriais e não laboratoriais.

Abemaciclibe: Precauções

A incidência de diarreia ocorreu em pacientes que receberam Abemaciclibe em estudos de câncer de mama. Instruir os pacientes de que ao primeiro sinal de intestino solto, eles devem iniciar terapia antidiarreica como loperamida, aumentar os fluidos orais e notificar seu médico ou professional de saúde para instruções adicionais e acompanhamento apropriado. Para diarreia Grau 3 ou 4 ou diarreia que exija hospitalização, descontinuar Abemaciclibe até que a toxicidade se resolva para ≤ Grau 1, e depois reiniciar Abemaciclibe na próxima dose mais baixa. Caso a diarreia não se resolva com terapia antidiarreica dentro de 24 horas para ≤ Grau 1, suspender a administração de Abemaciclibe.

Foi relatada neutropenia Grau ≥ 3 em pacientes que receberam Abemaciclibe em estudos de câncer de mama. Realize hemogramas completos antes do início da terapia com Abemaciclibe, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado. A modificação da dose é recomendada para os pacientes que desenvolvem neutropenia Graus 3 ou 4.

Foi relatado aumento de ALT Grau ≥ 3 em pacientes que receberam Abemaciclibe em estudos de câncer de mama. Monitore a ALT antes do início da terapia com Abemaciclibe, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado. Com base no nível das elevações de ALT, pode ser necessária a modificação da dose de Abemaciclibe.

Foram relatados eventos tromboembólicos venosos em pacientes tratados com Abemaciclibe combinado com fulvestranto ou inibidores da aromatase em estudos de câncer de mama. Monitorar os pacientes para sinais e sintomas de trombose venosa profunda e embolismo pulmonar e tratar conforme clinicamente apropriado.

Não foram realizados estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico de Abemaciclibe. Os estudos de genotoxicidade em relação a Abemaciclibe e seus principais metabólitos humanos ativos foram negativos. Os efeitos de Abemaciclibe sobre os órgãos reprodutores primários em ratos e cães foram avaliados em estudos de toxicidade de doses repetidas. Os efeitos citotóxicos para o trato reprodutor masculino em ratos e cães indicam que Abemaciclibe pode comprometer a fertilidade em machos. Não foram observados efeitos sobre os órgãos reprodutores femininos.

Mulheres com potencial reprodutor devem utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por 3 semanas após a última dose de Abemaciclibe.

Com base nos achados em animais, Abemaciclibe pode causar dano fetal quando administrado para uma mulher grávida. Em estudos em animais, Abemaciclibe foi teratogênico e causou diminuição do peso fetal nas exposições maternas que foram semelhantes à exposição clínica humana, com base na AUC na dose humana recomendada. Não existem dados disponíveis em seres humanos que informem o risco associado à droga. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o possível risco para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados sobre a presença de Abemaciclibe no leite materno, os efeitos de Abemaciclibe sobre a criança lactente ou os efeitos de Abemaciclibe sobre a produção de leite. Tendo em vista que muitas drogas são excretadas no leite humano e em virtude do potencial de reações adversas graves em crianças lactentes devido a Abemaciclibe, aconselhe a mulher lactante a descontinuar a amamentação durante o tratamento com Abemaciclibe.

A segurança e a eficácia de Abemaciclibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Dos 900 pacientes que receberam Abemaciclibe nos estudos Monarch 1, Monarch 2 e Monarch 3, 38% tinham 65 anos ou mais e 10% tinham 75 anos ou mais. As reações adversas mais comuns (≥ 5%) de Grau 3 ou 4 em pacientes com ≥ 65 anos de idade nos estudos Monarch 1, 2 e 3 foram neutropenia, diarreia, fadiga, desidratação , leucopenia, anemia, infeções e aumento da ALT. Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia de Abemaciclibe foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado (Child-Pugh A ou B). Reduzir a frequência de dose ao administrar Abemaciclibe a pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C).

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (CLcr ≥ 30-89 mL/min, estimado por CockcroftGault [C-G]). A farmacocinética de Abemaciclibe em pacientes com comprometimento renal grave (CLcr < 30 mL/min, C-G), nefropatia em estágio terminal ou em pacientes em diálise é desconhecida.

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de Abemaciclibe sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Abemaciclibe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, sem terapia sistêmica anterior.

Monarch 3 foi um estudo randomizado (2:1), duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado ou metastático, com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com um inibidor de aromatase não esteroidal (NSAI) como terapia endócrina inicial, incluindo pacientes não tratadas anteriormente com terapia sistêmica para câncer de mama.

A randomização foi estratificada pela localização da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por terapia endócrina (neo)adjuvante anterior (inibidor de aromatase versus outra terapia hormonal versus sem terapia endócrina). O total de 493 pacientes foram randomizados para receber 150 mg de Abemaciclibe ou placebo via oral duas vezes ao dia, mais a terapia hormonal de escolha do médico [letrozol (80% dos pacientes) ou anastrozol (20% dos pacientes)].

A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (variação 32-88 anos) e a maioria era caucasiana (58%) ou asiática (30%). Um total de 51% recebeu terapia sistêmica anterior e 39% dos pacientes receberam quimioterapia, 53% apresentavam doença visceral e 22% apresentavam doença apenas óssea.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1. A PFS foi avaliada de acordo com o RECIST versão 1.1 e a avaliação de PFS com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os pacientes estratificados por subgrupos de localização da doença e terapia endócrina (neo)adjuvante anterior. No momento da análise da PFS, 19% dos pacientes haviam morrido e dados de sobrevida global ainda eram imaturos.

Tabela 1: Resultados de eficácia no Monarch 3 (Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratamento)

Placebo mais anastrozol ou letrozol

Sobrevida livre de progressão

N=165

Número de pacientes com um evento (n, %)

108 (65,5)

Mediana (meses, IC de 95%)

14,8 (11,2; 19,2)

Proporção de risco (IC de 95%)

0,540 (0,418; 0,698)

Valor-p

< 0,0001

Resposta Objetiva para Pacientes com Doença Mensurável

N=132

Taxa de resposta objetivaa,b (n, %)

53 (40,2)

IC de 95%

31,8; 48,5

Abreviações:
IC=intervalo de confiança.
NR=não atingido.
a Resposta completa + resposta parcial.
b Baseado em respostas confirmadas.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: Abemaciclibe mais anastrozol ou letrozol versus Placebo mais anastrozol ou letrozol (Monarch 3)

Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, com progressão da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou para doença metastática ou como terapia endócrina inicial.

Monarch 2 foi um estudo randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com fulvestranto, em pacientes com progressão da doença após terapia endócrina e que não receberam quimioterapia para doença metastática. A randomização foi estratificada por local da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por sensibilidade à terapia endócrina anterior (resistência primária ou secundária). A resistência primária à terapia endócrina foi definida como recidiva durante os primeiros 2 anos de terapia endócrina adjuvante ou doença progressiva nos primeiros 6 meses de terapia endócrina de primeira linha para câncer de mama metastático. Um total de 669 pacientes foram randomizadas para receber Abemaciclibe ou placebo via oral duas vezes ao dia mais injeção intramuscular de 500 mg de fulvestranto nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e, depois no dia 1 do ciclo 2 e demais ciclos (ciclos de 28 dias). Mulheres na pré/perimenopausa foram admitidas no estudo e receberam o agonista do hormônio de liberação de gonadotrofina, gosserrelina, por pelo menos 4 semanas antes e durante o Monarch 2. Os pacientes permaneceram em tratamento até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 60 anos (variação 32-91 anos) e 37% dos pacientes tinham mais de 65 anos. A maioria era caucasiana (56%) e 99% dos pacientes apresentavam um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Vinte por cento (20%) dos pacientes apresentavam doença metastática de novo, 27% apresentavam doença apenas óssea e 56% apresentavam doença visceral. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes, apresentavam resistência primária à terapia endócrina. Dezessete por cento (17%) dos pacientes estavam na pré ou perimenopausa.

Os resultados de eficácia do estudo Monarch 2 estão resumidos na Tabela 2 e na Figura 2. A avaliação de PFS mediana com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes estratificados de acordo com o local da doença e resistência à terapia endócrina. No momento da análise primária de PFS, dados de sobrevida global não estavam maduros (20% dos pacientes tinham morrido).

Tabela 2: Resultados de Eficácia do Monarch 2 (Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratamento)

Placebo mais fulvestranto

Sobrevida Livre de Progressão

N=223

Número de pacientes com um evento (n, %)

157 (70,4)

Mediana (meses, IC de 95%)

9,3 (7,4-12,7)

Proporção de risco (IC de 95%)

0,553 (0,449-0,681)

Valor-p

p < 0,0001

Resposta Objetiva para Pacientes com Doença Mensurável

N=164

Taxa de resposta objetivaa (n, %)

35 (21,3)

IC de 95%

15,1-27,6

Abreviação:
IC=intervalo de confiança.
a Resposta completa + resposta parcial.

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: Abemaciclibe mais fulvestranto versus Placebo mais fulvestranto (Monarch 2)

Pacientes com câncer de mama com HR positivo e HER2 negativo que receberam terapia endócrina anterior e 1-2 regimes quimioterápicos para doença metastática.

Monarch 1 foi um estudo multicêntrico, aberto, de grupo único em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo cuja doença progrediu durante ou após terapia endócrina, que receberam um taxano em qualquer contexto da doença e que receberam 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática. Um total de 132 pacientes receberam 200 mg de Abemaciclibe via oral duas vezes ao dia em um cronograma contínuo até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 58 anos (variação 36-89 anos) e a maioria dos pacientes era caucasiana (85%). Os pacientes apresentavam status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 (55% dos pacientes) ou 1 (45%). A duração mediana da doença metastática era de 27,6 meses. Noventa por cento (90%) dos pacientes apresentavam metástase visceral e 51% dos pacientes tinham 3 ou mais locais de doença metastática. Cinquenta e um por cento (51%) dos pacientes haviam recebido uma linha de quimioterapia para doença metastática. Sessenta e nove por cento (69%) dos pacientes receberam um regime à base de taxano para doença metastática e 55% receberam capecitabina para doença metastática. A Tabela 3 contém os resultados de eficácia do Monarch 1.

Tabela 3: Resultados de Eficácia do Monarch 1 (População com Intenção de Tratamento)

Abemaciclibe 200 mg N=132

Revisão Independente

Taxa de Resposta Objetivaa, b, n (%)

23 (17,4)

IC de 95% (%)

11,4-25,0

Duração Mediana da Resposta

7,2 meses

IC de 95% (%)

5,6, NR

Abreviações:
IC=intervalo de confiança,
NR=não atingido.
a Todas as respostas foram respostas parciais.
b Baseado em respostas confirmadas.

Características Farmacológicas

Abemaciclibe é um inibidor de quinase com nome químico 2- Pirimidinamina, N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1- metiletil)-1H-benzimidazol-6-il]. Abemaciclibe possui a fórmula empírica C27H32F2N8 e um peso molecular de 506,59.

Abemaciclibe é um inibidor das quinases 4 e 6 dependentes da ciclina D (CDK4 e CDK6) e foi mais ativo contra a ciclina D1/CDK4 em ensaios enzimáticos. No câncer de mama, foi demonstrado que a ciclina D1/CDK4 promove a fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb), a proliferação celular e o crescimento tumoral. Abemaciclibe previne a fosforilação da Rb, bloqueando a progressão de G1 para a fase S do ciclo celular, levando à supressão do crescimento tumoral em modelos pré-clínicos após a curta inibição do alvo. Em linhagens celulares de câncer de mama com receptores de estrogênio positivos, a inibição prolongada do alvo pelo Abemaciclibe previne o rebote da fosforilação da Rb e a reentrada no ciclo celular, resultando em senescência e apoptose. Em modelos de xenoenxerto de câncer de mama, Abemaciclibe administrado diariamente sem interrupção nas concentrações clinicamente relevantes – como um agente único ou em combinação com antiestrogênios – resultou na redução do tamanho tumoral.

Em pacientes com câncer, Abemaciclibe inibe a CDK4 e a CDK6, conforme indicado por meio da inibição da fosforilação da Rb e da topoisomerase II alfa, que resulta na inibição do ciclo celular a partir do ponto de restrição G1 nas doses de 50 mg a 200 mg duas vezes ao dia. As análises de resposta à exposição do Monarch 2 e Monarch 3 apoiam a dose inicial de 150 mg duas vezes ao dia em combinação com a terapia endócrina e apoiam as reduções da dose, conforme necessárias em virtude de tolerância, até uma dose tão baixa quanto de 50 mg duas vezes ao dia. A análise de resposta à exposição do Monarch 1 apoia a dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia, quando utilizada como agente único.

O efeito de Abemaciclibe sobre o intervalo QTcF foi avaliado em 144 pacientes com câncer avançado. Não foi detectada uma grande alteração (ou seja, > 20 ms) no intervalo QTcF na concentração máxima média de Abemaciclibe observada no estado de equilíbrio após um esquema de dose terapêutica.

Em uma análise de resposta à exposição em indivíduos hígidos nas mais altas exposições clinicamente relevantes, Abemaciclibe não prolongou o intervalo QTcF em qualquer extensão clinicamente relevante.

A absorção de Abemaciclibe é lenta, com um Tmáx mediano de 8,0 horas. A biodisponibilidade absoluta de Abemaciclibe é de 45% (intervalo de confiança de 90%: 40-51%). Na variação de doses terapêuticas de 50 a 200 mg, o aumento na exposição plasmática (AUC) e na C máx é proporcional à dose. O estado de equilíbrio foi alcançado em 5 dias após a administração repetida duas vezes ao dia, e Abemaciclibe sofreu acúmulo, com uma proporção de acúmulo média geométrica de 3,7 (CV de 58%) e 5,8 (CV de 65%) com base na C máx e na AUC, respectivamente.

Abemaciclibe teve alta ligação às proteínas plasmáticas em seres humanos (a fração de ligação média foi de aproximadamente 96-98%) e a ligação foi independente da concentração de 152 ng/mL a 5.066 ng/mL. Abemaciclibe se liga à albumina sérica humana e à glicoproteína alfa-1- ácida. O volume de distribuição sistêmico médio geométrico é de aproximadamente 747 L (CV de 68,6%).

Em pacientes com câncer avançado, as concentrações de Abemaciclibe e seus metabólitos ativos M2 e M20 no líquido cérebro-espinhal são comparáveis às concentrações plasmáticas não ligadas.

O metabolismo hepático é a principal via de clearance de Abemaciclibe. Abemaciclibe é metabolizado em diversos metabólitos, primariamente pelo citocromo P450 (CYP) 3A, com a formação de N-desetil Abemaciclibe (M2) representando a principal via metabólica. Os metabólitos adicionais incluem hidroxiabemaciclibe (M20), hidroxi-N-desetilabemaciclibe (M18) e um metabólito oxidativo (M1). Os metabólitos N-desetilabemaciclibe (M2) e hidroxiabemaciclibe (M20) são ativos, com potência semelhante à de Abemaciclibe.

O clearance (CL) hepático médio geométrico de Abemaciclibe foi de 21,8 L/h (CV de 39,8%) e a meia-vida de eliminação plasmática média de Abemaciclibe em pacientes foi de 24,8 horas (CV de 52,1%). Após uma única dose oral de [14C]-abemaciclibe, aproximadamente 81% da dose foram excretados nas fezes e 3,4% foram excretados na urina. A maioria da dose eliminada nas fezes eram metabólitos.

A idade, o sexo e o peso corporal não apresentaram efeitos sobre a exposição de Abemaciclibe em uma análise farmacocinética de população em pacientes com câncer (135 homens e 859 mulheres; faixa etária de 24 a 91 anos; e variação do peso corporal de 36 a 175 kg).

Abemaciclibe é metabolizado no fígado . Em indivíduos com comprometimento hepático grave, a exposição total de Abemaciclibe não ligado aumentou 2,69 vezes, e a meia-vida de Abemaciclibe aumentou de 24 para 55 horas. Reduza a frequência de administração de Abemaciclibe para uma vez ao dia em pacientes com comprometimento hepático grave.

Abemaciclibe e seus metabólitos não são submetidos ao clearance renal de modo significativo. Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não existem dados em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia em estágio terminal, ou em pacientes em diálise.

Fonte do conteúdo

Fonte: Bula do Profissional do Verzenios.

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