Zolgensma

Zolgensma ^® é uma terapia gênica baseada em um vetor viral adeno-associado, indicada para o tratamento de pacientes pediátricos abaixo de 2 anos de idade com atrofia muscular espinhal (AME), com:

• Mutações bialélicas no gene de sobrevivência do neurônio motor 1 (SMN1) e diagnóstico clínico de AME do tipo I, ou;
• Mutações bialélicas no gene de sobrevivência do neurônio motor 1 (SMN1) e até 3 cópias do gene de sobrevivência do neurônio motor 2 (SMN2).

Limitações de uso

• A segurança e a eficácia da administração repetida de Zolgensma ^® não foram avaliadas;
• O uso de Zolgensma ^® em pacientes com AME avançada (p. ex., paralisia total dos membros, dependência permanente de ventilação) não foi avaliado.

Zolgensma ^® é uma terapia gênica recombinante baseada em AAV9, desenvolvida para fornecer uma cópia do gene que codifica a proteína SMN humana. A AME é causada por uma mutação bialélica no gene SMN1, que resulta em expressão insuficiente da proteína SMN. Observou-se que a administração intravenosa de Zolgensma ^® resultou em transdução e expressão de proteína SMN em dois estudos de casos humanos.

Não há contraindicações.

Zolgensma ^® deve ser infundido apenas por um profissional de saúde.

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do produto administrado deve ser claramente registrado.

Uma resposta imunológica ao capsídeo do vetor viral adeno-associado do sorotipo 9 (AAV9) ocorrerá após a administração de Zolgensma ^® , portanto os pacientes não devem ser infundidos novamente com Zolgensma ^® .

Zolgensma ^® é destinado ao tratamento de dose única.

Zolgensma ^® é destinado somente à infusão intravenosa de dose única.

Preparo de Zolgensma ^®

• Zolgensma ^® deve ser preparado de maneira asséptica;
• Descongelar o Zolgensma ^® sob refrigeração (2 a 8ºC) por aproximadamente 16 horas, ou em temperatura ambiente (20 a 25ºC) por aproximadamente 6 horas;
• Não use Zolgensma ^® caso não esteja descongelado;
• Caso seja descongelado sob refrigeração, remover Zolgensma ^® do refrigerador no dia da administração;
• Quando descongelado, o Zolgensma ^® é um líquido límpido a levemente opaco, incolor a levemente esbranquiçado, sem partículas. Inspecionar visualmente os frascos para detectar partículas e descoloração antes da infusão. Não utilizar os frascos se houver partículas ou descoloração;
• Não agitar;
• Imediatamente antes da administração, extrair o volume de dose apropriado de todos os frascos em uma seringa, remover o ar, tampar a seringa e entregar no local da infusão do paciente;
• Após extração da dose e preparo da seringa, ela deve ser utilizada no período de 8 horas. Descartar a seringa que contém o vetor se o medicamento não for administrado no período de 8 horas;
• Não recongelar.

Instrução para infusão intravenosa

• Colocar o cateter primário em uma veia periférica (braço ou perna);
• A inserção de um catéter reserva é recomendada;
• Programar a bomba de seringa com solução salina preparatória ou preparar os tubos manualmente com solução salina;
• Administrar Zolgensma ^® como infusão intravenosa lenta por 60 minutos. Não administrar a infusão na forma de uma injeção intravenosa rápida ou em bolus;
• Lavar o sistema com solução salina após o término da infusão;
• Fechar os frascos de Zolgensma ^® usados em um saco para materiais de risco biológico e descartar em recipientes para resíduos biológicos.

Dose e administração

A dose recomendada de Zolgensma ^® é 1,1 × 10 ¹⁴ genomas virais por kg (gv/kg).

O kit de Zolgensma ^® consiste em 2 volumes de frasco (5,5 mL ou 8,3 mL). Todos os frascos possuem uma concentração nominal de 2,0 × 10 ¹³ gv/mL. A dose e o kit apropriados de Zolgensma ^® são determinados pelo peso corporal do paciente.

Tabela 3 - Dosagem recomendada com base no peso corporal do paciente

^a O volume da dose é calculado usando o limite superior da variação de peso corporal do paciente para pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade entre 2,6 e 13,5 kg.
^b O volume da dose para pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade com peso igual ou superior a 13,6 kg exigirá a combinação de kits de Zolgensma ^® .

O teste de anticorpos anti-AAV9 deve ser realizado antes da infusão de Zolgensma ^® . O reteste poderá ser realizado caso títulos de anticorpos anti-AAV9 sejam relatados como superiores a 1:50.

Exames laboratoriais e monitoramento para avaliação de segurança

Os exames laboratoriais a seguir devem ser realizados na visita basal e regularmente após a infusão de Zolgensma ^® .

• Função hepática;
• Contagens de plaquetas;
• Troponina I.

Os pacientes com alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina total superior a 2 vezes o limite superior de normalidade (LSN) não devem receber Zolgensma ^® . Com exceção da elevação de bilirrubina total em decorrência de icterícia neonatal.

Em caso de infecções ativas não controladas agudas ou crônicas, o tratamento deve ser adiado até que a infecção seja resolvida ou controlada.

Tratamento com prednisolona pré e pós infusão de Zolgensma ^®

Um dia antes da infusão de Zolgensma ^® , realizar o pré-tratamento com prednisolona oral a uma dose de 1 mg/kg/dia (ou equivalente).

Continuação do tratamento com prednisolona após a infusão de Zolgensma ^®

• Prednisolona deve ser administrada diariamente a uma dose de 1 mg/kg/dia (ou equivalente) durante 30 dias após a infusão de Zolgensma ^® ;
• Ao final do período de 30 dias de tratamento com corticosteroide sistêmico, verificar a condição hepática clinicamente e por meio da avaliação de ALT, AST e bilirrubina total;
• No caso de pacientes com achados não significativos (exame clínico normal, bilirrubina total, níveis de ALT e AST abaixo de 2 × LSN), reduzir gradualmente a dose de corticosteroides durante os 28 dias seguintes;
• Se as anormalidades da função hepática persistirem, continuar os corticosteroides sistêmicos (prednisolona oral a 1 mg/kg/dia ou equivalente) até que os valores de AST e ALT estejam abaixo de 2 × LSN e todas as outras avaliações retornem ao intervalo normal e, então, reduzir gradualmente a dose de corticosteroides durante os 28 dias seguintes;
• As transaminases hepáticas devem ser monitoradas durante no mínimo 3 meses após a infusão de Zolgensma ^® ;
• Considere consultar um especialista se o paciente não responder adequadamente a 1 mg/kg/dia de prednisolona oral ou equivalente.

Populações Especiais

Insuficiência renal

A segurança e a eficácia de Zolgensma ^® não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Zolgensma ^® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. A terapia com Zolgensma ^® deve ser considerada com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes pediátricos

A administração de Zolgensma ^® a neonatos prematuros antes de alcançarem a idade gestacional a termo deve ser considerada com cautela. A segurança e a eficácia de Zolgensma ^® não foram estabelecidas nestes pacientes.

A segurança e a eficácia de Zolgensma ^® em pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais não foram estabelecidas.

Lesões hepáticas agudas graves e aminotransferases elevadas

Lesão hepática aguda grave pode ocorrer com o uso de Zolgensma ^® . Um paciente no Programa de Acesso Expandido (MAP) dos EUA que apresentou níveis anormais de AST/ALT (> 3 vezes o LSN) antes da administração de Zolgensma ^® apresentou piora da lesão hepática aguda após a administração de Zolgensma ^® . O paciente apresentou recuperação da lesão hepática no período de 4 meses com administração de prednisolona.

A administração de Zolgensma ^® pode resultar em elevações das aminotransferases, o que pode ser grave.

Pacientes com lesão hepática ou infecção viral hepática aguda pré-existente apresentam um risco maior de lesão hepática.

Antes da infusão de Zolgensma ^® , avaliar a função hepática mediante exame clínico e exames laboratoriais (aminotransferases hepáticas [AST e ALT] e bilirrubina total). Continuar o monitoramento da função hepática durante pelo menos 3 meses depois da infusão de Zolgensma ^® (semanalmente no primeiro mês e posteriormente a cada duas semanas durante o segundo e terceiro mês, até que os resultados sejam desprezíveis).

Administrar corticosteroide sistêmico antes e depois da infusão de Zolgensma ^® .

Trombocitopenia

Foram observadas reduções transitórias nas contagens de plaquetas, algumas das quais atenderam os critérios de trombocitopenia, em diferentes intervalos de tempo após a infusão de Zolgensma ^® . Monitorar a contagem de plaquetas antes da infusão de Zolgensma ^® e depois em intervalos regulares (semanalmente no primeiro mês e a cada duas semanas durante o segundo e terceiro mês, até que a contagem de plaquetas retorne ao valor basal).

Microangiopatia trombótica

Microangiopatia trombótica (MAT) foi relatada no cenário pós-comercialização de Zolgensma ^® . A microangiopatia trombótica é caracterizada por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e lesão renal aguda. Os casos foram notificados aproximadamente uma semana após a infusão de Zolgensma ^® . A ativação simultânea do sistema imunológico (por exemplo, infecções, vacinações) foi identificada como um fator contribuinte em alguns casos.

A trombocitopenia é uma característica chave da MAT, portanto, a contagem de plaquetas deve ser monitorada (ver subseção Trombocitopenia), bem como os sinais e sintomas de MAT, como hipertensão, aumento de hematomas, convulsões e diminuição da produção de urina. Se ocorrerem sinais clínicos, sintomas ou achados laboratoriais consistentes com MAT, gerenciar conforme indicação clínica.

Elevação de Troponina I

Foram observados aumentos nos níveis cardíacos de troponina-I após a infusão de onasemnogeno abeparvoveque. Níveis elevados de troponina-I encontrados em alguns pacientes podem indicar potencial lesão do tecido miocárdico. Com base nestes achados e na toxicidade cardíaca observada em camundongos, os níveis de troponina-I devem ser monitorados antes da infusão com onasemnogeno abeparvoveque e monitorado por pelo menos 3 meses após a infusão do onasemnogeno abeparvoveque ou até que os níveis retornem ao intervalo normal de referência para pacientes com AME. Considere a consulta com um cardiologista, caso necessário.

Resposta imunológica sistêmica

A infecção respiratória concomitante pode aumentar o risco de uma resposta imune sistêmica grave. O aumento da vigilância no diagnóstico e no tratamento ativo de infecção respiratória viral é recomendado.

Em casos nos quais sinais ou sintomas clínicos de infecção respiratória viral não estejam evidentes no momento da administração de Zolgensma ^® , o médico responsável pelo tratamento deve estar ciente da possibilidade de insuficiência adrenal na presença de resposta imune sistêmica, uma vez que pode exigir suporte prolongado com prednisolona em maiores doses, a fim de controlar de maneira eficaz o paciente e evitar complicações graves. A profilaxia sazonal contra o vírus sincicial respiratório (VSR) é recomendada e deve estar atualizada. Recomenda-se cautela adicional em relação ao momento da administração de Zolgensma ^® na presença de doença viral prodrômica ou em recuperação.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos de Zolgensma ^® , a confirmação do título anticorpo AAV9 de 1:50 ou menor foi requerido antes da infusão. Não foi estabelecido se a infusão de Zolgensma ^® pode apresentar um risco de resposta imunológica para pacientes com anticorpo AAV9 pré-existentes em uma concentração maior. A segurança e a eficácia de Zolgensma ^® não foi estabelecida em pacientes com título de anticorpo AAV9 basal acima de 1:50. Os pacientes devem ser testados para a presença de anticorpo AAV9 antes da infusão de Zolgensma ^® . Resteste pode ser realizado caso o título de anticorpo AAV9 seja reportado acima de 1:50.

Uma resposta imunológica ao capsídeo do vetor viral adeno-associado do sorotipo 9 (AAV9) ocorrerá após a administração de Zolgensma ^® .

AME avançada

Considerando que a AME resulta em danos progressivos e irreversíveis aos neurônios motores, o benefício de onasemnogeno abeparvoveque em pacientes sintomáticos depende da gravidade da doença no período do tratamento, com tratamento precoce resultando em maior benefício potencial. Enquanto pacientes sintomáticos com AME avançada não alcançarão o mesmo desenvolvimento motor geral que os indivíduos saudáveis, eles podem se beneficiar clinicamente da terapia gênica, dependendo do avanço da doença no momento do tratamento.

A perda progressiva de neurônios motores é irreversível. O médico responsável deve considerar que o benefício é seriamente reduzido em pacientes com fraqueza muscular e insuficiência respiratória, pacientes em ventilação permanente e pacientes incapazes de deglutir.

O perfil benefício / risco de Zolgensma ^® em pacientes com AME avançada, mantidos vivos através de ventilação permanente e sem perspectiva de melhora, não foi estabelecido.

Fertilidade, gravidez e lactação

Gravidez

Não há dados disponíveis sobre o uso de Zolgensma ^® em gestantes. Não foram conduzidos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento animal com Zolgensma ^® .

Lactação

Não há informação disponível sobre a presença de Zolgensma ^® no leite humano, efeitos sobre o lactente ou efeitos na produção de leite.

Fertilidade

Nenhum estudo animal foi realizado para avaliar os efeitos de Zolgensma ^® no comprometimento da fertilidade.

Uso pediátrico

A administração de Zolgensma ^® em recém-nascidos prematuros antes de atingir a idade gestacional a termo não é recomendada porque o tratamento concomitante com corticosteroides pode comprometer o desenvolvimento neurológico. Adiar a infusão de Zolgensma ^® até que a idade gestacional a termo seja atingida.

Não há informações se a amamentação deve ser restrita no caso de mães que possam ser soropositivas para anticorpos anti-AAV9.

A segurança do Zolgensma ^® foi estudada em pacientes pediátricos que receberam infusão aos 0,3 a 7,9 meses (variação de peso entre 3,0 kg a 8,4 kg).

A eficácia do Zolgensma ^® foi estudada em pacientes pediátricos que receberam infusão de Zolgensma ^® aos 0,5 a 7,9 meses (variação de peso entre 3,6 kg a 8,4 kg).

Os dados sobre a eficácia e segurança do uso de Zolgensma ^® em pacientes com idade superior a 6 meses e peso superior a 13,5 kg são limitados. O médico deve avaliar a relação benefício versus risco para a realização da infusão, considerando a condição do paciente.

Comprometimento hepático

Um paciente que recebeu Zolgensma ^® desenvolveu lesão hepática aguda grave. Esse paciente apresentou níveis elevados de aminotransferases antes da infusão de Zolgensma ^® . Nos ensaios clínicos, foi observada elevação das aminotransferases nos pacientes após infusão de Zolgensma ^® .

Este medicamento pertence à categoria B de risco à gravidez e não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Zolgensma ^® foi avaliada em 97 pacientes que receberam Zolgensma ^® na dose recomendada (1,1 × 10 ¹⁴ gv/kg) a partir de 4 estudos clínicos com desenho aberto (CL-101, CL-303, CL-302, CL-304) e um estudo observacional de acompanhamento a longo prazo (LT-101). A idade dos pacientes variou de 0,3 meses a 7,9 meses no momento da administração. O tempo de acompanhamento variou de 1,8 meses a 61,9 meses até a data de corte em 31 de dezembro de 2019.

A reação adversa relatada com mais frequência (≥ 10%) após a administração de Zolgensma ^® foi elevação das transaminases hepáticas.

Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos

As reações adversas ao medicamento identificadas com Zolgensma ^® em todos os pacientes tratados por infusão intravenosa são apresentadas na Tabela 4.

As reações adversas ao medicamento provenientes de estudos clínicos estão listadas por classe de sistema de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro. Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é fundamentada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≤ 1/100 a <1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raro (< 1/10.000).

Tabela 4.1 – Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos

Reações adversas a medicamentos de notificações espontâneas e casos da literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas ao medicamento foram derivadas da experiência pós-comercialização com Zolgensma ^® através de relatos espontâneos e casos da literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência, que é, portanto, categorizada como desconhecida. As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos no MedDRA.

Tabela 4.2 – Resumo tabulado de reações adversas espontâneas e casos da literatura

Descrição de reações adversas ao medicamento selecionadas

Distúrbios hepatobiliares

Elevações em transaminases acima de 2 vezes o LSN foram relatadas em até 12% dos pacientes tratados com a dose recomendada e foram consideradas relacionadas ao medicamento em estudo. Dois pacientes apresentaram elevações de AST e ALT em mais de 20 vezes o LSN (um desses pacientes estava apresentando uma infecção viral). Esses pacientes estavam clinicamente assintomáticos, não apresentavam icterícia nem uma elevação clinicamente significativa de bilirrubina e não atenderam aos critérios para a Lei de Hy. As elevações em transaminases séricas foram resolvidas com o tratamento com prednisolona, e os pacientes se recuperaram sem sequelas clínicas.

Trombocitopenia transitória

Reduções transitórias em relação ao valor basal nas contagens médias de plaquetas (4,1%) foram observadas em múltiplos períodos após a dose e foram resolvidas no período de duas semanas. As reduções nas contagens de plaquetas foram mais proeminentes durante a primeira semana de tratamento. Nenhum paciente apresentou sintomas clínicos associados à redução de plaquetas.

Elevações dos níveis de troponina I

Elevações nos níveis de troponina I cardíaca (3,1%) até 0,2 mcg/L após a infusão de Zolgensma ^® foram observadas. A relevância clínica desses achados não é conhecida.

Imunogenicidade

A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por diversos fatores, que incluem metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Títulos de anticorpos anti-AAV9 pré e pós-terapia gênica foram medidos nos estudos clínicos.

Em estudos clínicos de Zolgensma®, todos os pacientes que receberam Zolgensma ^® apresentaram títulos de anticorpos anti-AAV9 com resultado menor ou igual a 1:50 na visita basal. Elevações médias desde a visita basal no título de anticorpos anti-AAV9 foram observadas em todos os pacientes para os níveis de títulos de anticorpos anti-peptídeo AAV9, refletindo a resposta normal a antígeno viral não próprio. Alguns pacientes apresentaram títulos de anticorpos anti-AAV9 que excederam o nível de quantificação; no entanto, a maioria desses pacientes não apresentou reações adversas ao medicamento possivelmente significativas do ponto de vista clínico. Portanto, nenhuma relação foi estabelecida entre títulos elevados de anticorpos anti-AAV9 e o potencial de reações adversas ao medicamento ou parâmetros de eficácia.

No estudo clínico AVXS-101-CL-101, 16 pacientes foram selecionados quanto ao título de anticorpos antiAAV9: 13 pacientes apresentaram títulos inferiores a 1:50 e foram incluídos no estudo; três pacientes apresentaram títulos acima de 1:50, dos quais dois foram testados novamente após a interrupção da amamentação, e seus títulos foram medidos em menos de 1:50, e ambos foram incluídos no estudo. Não há nenhuma informação a respeito de se a amamentação deve ser restrita em mães que podem ser soropositivas para anticorpos anti-AAV9. Todos os pacientes apresentaram títulos de anticorpos anti-AAV9 de 1:50 ou menos antes do tratamento com Zolgensma ^® e subsequentemente apresentaram um aumento esperado nos títulos de anticorpos anti-AAV9 até no mínimo 1:102.400 e até mais de 1:819.200. Nenhum paciente tratado com Zolgensma ^® demonstrou uma resposta imune ao transgene.

Atenção: Produto está autorizado ao uso, sob condições de monitoramento e produção de dados e provas adicionais comprobatórias de eficácia clínica. Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponívelno Portal da Anvisa.

Advertência: Lesão hepática aguda grave

• Lesão hepática aguda grave e elevação das aminotransferases podem ocorrer com o uso de Onasemnogeno Abeparvoveque;
• Os pacientes com comprometimento hepático preexistente podem estar em maior risco.

Antes da infusão, avaliar a função hepática de todos os pacientes mediante exame clínico e exames laboratoriais (p. ex., aminotransferases hepáticas [aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)] e bilirrubina total). Administrar corticosteroide sistêmico para todos os pacientes antes e depois da infusão de Onasemnogeno Abeparvoveque. Monitorar a função hepática durante pelo menos 3 meses após a infusão.

Suspensão para infusão intravenosa 2,0 × 10 ¹³ gv/mL*

(*gv/mL = corresponde a quantidade de genomas virais por mL).

• Frascos contendo 5,5 mL ou 8,3 mL de suspensão para infusão intravenosa.
• Zolgensma ^® tem uma concentração nominal de 2,0 x 10 ¹³ gv/mL e em cada frasco contém um volume extraível de não menos que 5,5 mL ou 8,3 mL.
• A dose intravenosa recomendada é de 1,1 x 10 ¹⁴ gv/Kg por paciente pediátrico.
• Zolgensma ^® é fornecido em forma de kit contendo 2 a 9 frascos.

Via intravenosa.

Uso pediátrico abaixo de 2 anos.

O Zolgensma ^® é uma suspensão para infusão intravenosa de uma terapia gênica baseada em um vetor viral adeno-associado. Trata-se de um AAV9 recombinante autocomplementar contendo uma codificação transgênica da proteína humana de sobrevivência do neurônio motor (SMN), sob o controle de um promotor híbrido CMV enhancer / beta-actina de galinha.

Cada mL contém:

Onasemnogeno abeparvoveque em uma concentração nominal de 2,0 × 10 ¹³ gv/mL (genomas virais).

Excipientes: trometamol, cloreto de magnésio , cloreto de sódio , poloxaleno, ácido clorídrico e água para injetáveis .

O Zolgensma ^® é embalado como suspensão estéril e não contém conservantes.

Não há dados disponíveis nos ensaios clínicos referente a superdosagem.

Quando viável, ajustar o cronograma de vacinação do paciente para acomodar a administração concomitante de corticosteroides antes e após a infusão de Zolgensma ^® . Vacinas vivas, como SRC ou tríplice viral ( Sarampo , Rubéola e Caxumba ) e varicela , são contraindicadas para pacientes recebendo doses de esteroides substancialmente imunossupressoras (ou seja, ≥ 2 semanas de doses diárias de 20 mg ou 2 mg/kg de peso corporal de prednisolona ou equivalente). A profilaxia de VSR (vírus sincicial respiratório) sazonal é recomendada.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Onasemnogeno Abeparvoveque está estabelecida com base em três estudos.

Estudo de Fase 3 AVXS-101-CL-303 em Pacientes com AME Tipo 1

O AVXS-101-CL-303 (Estudo 303) é um estudo de Fase 3, aberto, de braço único, de dose única da administração intravenosa de Onasemnogeno Abeparvoveque na dose terapêutica (1,1 × 10 ¹⁴ gv/kg). Vinte e dois pacientes foram incluídos com AME de início na infância. A idade dos pacientes na administração variou de 0,5 a 5,9 meses. Dos 22 pacientes incluídos, três pacientes descontinuaram o estudo e dois pacientes apresentaram um evento (morte ou ventilação permanente), que levou a 90,9% (IC de 95%: 79,7%, 100,0%) de sobrevida livre de eventos (vivos sem ventilação permanente) em 14 meses de idade (consulte a Figura 1).

Figura 1 - Tempo (meses) até a morte ou ventilação permanente no Estudo 303

PNCR = coorte de história natural da Pediatric Neuromuscular Clinical Research. STR1VE = Estudo 303.

Para os 14 pacientes no Estudo CL-303 que alcançaram o marco de sentar-se de maneira independente por pelo menos 30 segundos, a idade mediana quando esse marco foi demonstrado pela primeira vez foi de 12,5 meses (variação de 9,2 a 18,6 meses). Treze pacientes confirmaram o marco de sentar-se de maneira independente por pelo menos 30 segundos na visita de 18 meses (desfecho coprimário, p < 0,0001). Um paciente alcançou o marco de sentar-se de maneira independente por 30 segundos com 16 meses de idade, mas esse marco não foi confirmado na visita do Mês 18. Os marcos de desenvolvimento confirmados por vídeo para os pacientes no Estudo CL-303 estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 - Tempo mediano até o alcance documentado por vídeo de marcos motores no Estudo 303

*Foi relatado que 2 pacientes apresentaram Controle da Cabeça pela avaliação clínica na visita basal.

Um paciente (4,5%) também foi capaz de caminhar com assistência com 12,9 meses. Com base na história natural da doença, não seria esperado que os pacientes que atenderam aos critérios para entrada no estudo atingissem a capacidade de sentar-se sem suporte, e seria esperado que apenas 25% aproximadamente desses pacientes sobrevivessem (ou seja, estariam vivos sem ventilação permanente) além dos 14 meses de idade.

Melhoras na função motora também foram observadas, conforme medido pelo Teste Infantil de Distúrbios Neuromusculares do Hospital Infantil da Filadélfia (Chop-Intend); consulte a Figura 2. Vinte e um pacientes (95,5%) alcançaram uma pontuação do Chop-Intend ≥ 40, 14 pacientes (64%) haviam alcançado uma pontuação do Chop-Intend ≥ 50 e 5 pacientes (23%) haviam alcançado uma pontuação do Chop-Intend ≥ 60. Os pacientes com AME Tipo 1 sem tratamento quase nunca alcançam uma pontuação do Chop-Intend ≥ 40.

Figura 2 - Escore de Função Motora do CHOP-INTEND no Estudo 303

Estudo de Fase 1 AVXS-101-CL-101 em Pacientes com AME Tipo 1

Os resultados observados no Estudo 303 são corroborados pelo estudo AVXS-101-CL-101 (estudo de Fase 1 em AME Tipo 1, Estudo 101), no qual Onasemnogeno Abeparvoveque foi administrado na forma de uma infusão intravenosa única em 12 pacientes de 2,6 kg a 8,5 kg (0,9 a 7,9 meses de idade). Com 14 meses de idade, todos os pacientes tratados estavam livres de eventos, ou seja, sobreviveram sem ventilação mecânica, em comparação com 25% na coorte de história natural. Ao final do estudo (24 meses após a dose), todos os pacientes tratados estavam livres de eventos, em comparação com menos de 8% na coorte de história natural; consulte a Figura 3.

Figura 3 - Tempo (dias) até a morte ou ventilação mecânica no Estudo 101

PNCR = coorte de história natural da Pediatric Neuromuscular Clinical Research.

Em 24 meses de acompanhamento pós-dose, 10 de 12 pacientes eram capazes de se sentar sem suporte por ≥ 10 segundos, 9 pacientes eram capazes de se sentar sem suporte por ≥ 30 segundos e 2 pacientes eram capazes de ficar de pé e caminhar sem auxílio. Dez de 12 pacientes do Estudo CL-101 que receberam a dose terapêutica proposta de Onasemnogeno Abeparvoveque continuam a ser acompanhados em um estudo a longo prazo (até o momento 5,7 anos após a administração) e todos mantiveram todos os marcos alcançados anteriormente ou até mesmo alcançaram novos marcos, incluindo sentar-se sem suporte, ficar de pé com auxílio e caminhar sozinho.

Estudo de Fase 3 AVXS-101-CL-304 em Pacientes com AME pré-sintomática

O Estudo CL-304 é um estudo de Fase 3 em andamento, global, aberto, de braço único, de dose única, multicêntrico, de Onasemnogeno Abeparvoveque intravenoso em pacientes recém-nascidos pré-sintomáticos de até 6 semanas de idade com previsão de desenvolvimento de AME Tipo 1 ou 2 com 2 ou 3 cópias do gene de sobrevivência do neurônio motor 2 (SMN2). O Estudo CL-304 tratou 14 pacientes com 2 cópias do SMN2 e 15 pacientes com 3 cópias do SMN2. No momento da última visita do estudo antes de 31 de dezembro de 2019, os pacientes tratados com 2 cópias do SMN2 tinham entre 6 meses e 18,6 meses de idade, e estavam no estudo por uma média de 10,5 meses (variação: 5,1 a 18,0 meses), e os 15 pacientes com 3 cópias do SMN2 tinham entre 3,3 e 15,1 meses de idade e estavam no estudo por uma média de 8,74 meses (variação: 2 a 13,9 meses). Todos os pacientes no Estudo CL-304 estavam vivos e livres de ventilação permanente até sua última visita do estudo antes de 31 de dezembro de 2019. No momento de sua última visita antes do corte de dados, 6 dos 14 pacientes (42,9%) com 2 cópias do SMN2 tinham menos de 9,2 meses de idade. Os 8 indivíduos mais velhos conseguiram se sentar antes de sua última visita antes de 31 de dezembro de 2019, em idades que variaram de 6,4 a 11,8 meses, sendo que 7 desses 8 (87,5%) conseguiram se sentar de maneira independente antes dos 9,2 meses de idade, o percentil 99 para o desenvolvimento desse marco. Doze pacientes (85,7%) haviam alcançado pontuações do Chop-Intend ≥ 60 até o corte de dados de 31 de dezembro de 2019. Dos pacientes com 3 cópias do SMN2, 10 de 15 pacientes foram capazes de se sentar sem suporte por no mínimo 30 segundos, 4 pacientes foram capazes de ficar de pé sozinhos sem suporte por pelo menos 3 segundos e 2 pacientes foram capazes de caminhar pelo menos 5 passos de forma independente. Os pacientes com 3 cópias do SMN2 que ainda não tinham alcançado o marco de desenvolvimento do desfecho primário da Coorte 2 de ficar de pé sozinho sem suporte por no mínimo 3 segundos têm 6,4 a 13,6 meses de idade. Esses pacientes permanecem dentro da janela normal de desenvolvimento da idade para esses marcos e, portanto, espera-se que eles possam desenvolver essas habilidades no futuro, conforme o estudo avança.

Referências Bibliográficas

1. AVXS-101-CL-303 Phase 3 Study in Patients with Type 1 SMA.
2. AVXS-101-CL-101 Phase 1 Study in Patients with Type 1 SMA.
3. AVXS-101-CL-304 Phase 3 Study in Patients with pre-symptomatic SMA.
4. RPT-952: A Human Case Study: Biodistribution of AVXS-101 cDNA, mRNA and SMN protein in Patient 303-001-001 (also known as A18-36). AveXis. 12-Oct-2020.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outras drogas para distúrbio do sistema músculo esquelético.
ATC: M09AX09.

Mecanismo de ação

Onasemnogeno Abeparvoveque é uma terapia gênica recombinante baseada em AAV9, desenvolvida para fornecer uma cópia do gene que codifica a proteína SMN humana. A AME é causada por uma mutação bialélica no gene SMN1, que resulta em expressão insuficiente da proteína SMN. Observou-se que a administração intravenosa de Onasemnogeno Abeparvoveque resultou em transdução e expressão de proteína SMN em dois estudos de casos humanos.

Efeitos farmacodinâmicos

Não há dados farmacodinâmicos clinicamente relevantes para Onasemnogeno Abeparvoveque.

Propriedades farmacocinéticas

A excreção do vetor após a infusão com Onasemnogeno Abeparvoveque foi investigada em diversos intervalos de tempo durante o estudo clínico concluído. Amostras de saliva, urina e fezes foram coletadas no dia após a infusão, semanalmente até o 30º dia, mensalmente até o 12º mês e, posteriormente, a cada 3 meses. Amostras de 5 pacientes foram usadas para análise da eliminação do DNA do vetor de Onasemnogeno Abeparvoveque até a visita do 18º mês.

O DNA do vetor foi detectado na saliva, na urina e nas fezes após a infusão de Onasemnogeno Abeparvoveque, com concentrações muito mais elevadas do DNA vetorial encontrado nas fezes do que na saliva ou na urina. A concentração do DNA do vetor na saliva foi baixa no 1º dia após a infusão e diminuiu até níveis indetectáveis em 3 semanas. Na urina, a concentração do DNA do vetor foi muito baixa no 1º dia após a infusão e diminuiu até níveis indetectáveis em 1 a 2 semanas. Nas fezes, a concentração do DNA do vetor foi muito maior do que na saliva ou na urina durante 1 a 2 semanas após a infusão e diminuiu até níveis indetectáveis em 1 a 2 meses após a infusão.

A biodistribuição foi avaliada em dois pacientes que receberam a infusão de Onasemnogeno Abeparvoveque na dose de 1,1 x 10 ¹⁴ e que faleceram, respectivamente, após 5,7 e 1,7 meses da infusão. Ambos os casos demonstraram que os níveis mais elevados de DNA do vetor foram encontrados no fígado . O DNA do vetor também foi detectado no baço, coração, pâncreas, linfonodos inguinais, músculos esqueléticos, nervos periféricos, rins, pulmões, intestinos, gônadas, medula espinhal, cérebro e timo. A imunocoloração para proteína SMN revelou expressão generalizada de SMN nos neurônios motores espinhais, células neuronais e gliais do cérebro e no coração, no fígado, nos músculos esqueléticos e em outros tecidos avaliados ^[4-5] .

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Nenhum estudo animal foi realizado para avaliar os efeitos de Onasemnogeno Abeparvoveque na carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade.

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Em estudos de toxicologia conduzidos em camundongos recém-nascidos, foram observadas toxicidades cardíacas e hepáticas dependentes da dose após a administração intravenosa de Onasemnogeno Abeparvoveque. Achados no miocárdio relacionados ao Onasemnogeno Abeparvoveque, em doses de 7,9 × 10 ¹³ gv/kg e superiores, incluíram inflamação celular mononuclear de leve a moderada acompanhada por edema , fibrose leve a moderada e degeneração/regeneração difusa de células miocárdicas. Outros achados cardíacos em níveis de dose de 1,5 × 10 ¹⁴ gv/kg e superiores incluíram trombose atrial mínima a moderada e dilatação atrial leve a acentuada.

Os achados hepáticos incluíram hipertrofia hepatocelular, ativação de célula de Kupffer, vacuolação perinuclear e necrose hepatocelular difusa. A toxicidade de órgãos-alvo no coração e no fígado foi associada com mortalidade em níveis de dose de 2,4 × 10 ¹⁴ gv/kg e superiores, aproximadamente 2,2 vezes mais elevada do que o nível de dose clínica recomendado.

Em um estudo de toxicologia realizado em primatas não humanos, a administração de uma dose única de Onasemnogeno Abeparvoveque por via intratecal, sem tratamento com corticosteroide, resultou em inflamação celular mononuclear mínima a acentuada nos gânglios da raiz dorsal, com satelitose neuronal, necrose neuronal ou perda neuronal completa com mineralização rara. A relevância clínica desse achado é desconhecida.

• O produto é transportado e fornecido congelado (≤ -60 °C) em frascos transparentes;
• Após o recebimento, colocar o kit imediatamente em um refrigerador entre 2°C a 8°C;
• Zolgensma ^® é estável por até 14 dias após o recebimento, quando armazenado entre 2ºC a 8ºC;
• Não recongelar;
• Deve ser utilizado até 14 dias após o recebimento.

Após descongelado, Zolgensma ^® deve ser administrado assim que possível. Após preparo da seringa, deve ser infundido em até 8 horas. Descartar a seringa que contém o vetor se o medicamento não for administrado no período de 8 horas.

O prazo de validade a partir da data de fabricação é de 12 meses na temperatura de ≤ -60 °C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Suspensão estéril, límpida a levemente opaca, incolor a levemente esbranquiçada e livre de conservantes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Fornecimento do medicamento

O Zolgensma ^® é fornecido como um kit personalizado para atender às necessidades de dosagem para cada paciente.

• Dois (2) a nove (9) frascos de Zolgensma® (consulte a seguir na Tabela 2).

Tabela 2 - Tamanhos dos kits de Zolgensma ^®

^a A concentração nominal do frasco é de 2,0 × 10 ¹³ gv/mL e contém um volume extraível não inferior a 5,5 mL.
^b A concentração nominal do frasco é de 2,0 × 10 ¹³ gv/mL e contém um volume extraível não inferior a 8,3 mL.

Instruções de uso e manuseio

Cada frasco é para uso único.

Este produto contém organismo geneticamente modificado (OGM). Precauções apropriadas para o manuseio, descarte e exposição acidental ao Zolgensma ^® devem ser seguidas:

• Zolgensma ^® deve ser manuseado de forma asséptica sob condições estéreis;
• Equipamentos de proteção individual (incluindo luvas, óculos de segurança, jaleco de laboratório e mangas) devem ser utilizados ao manusear ou administrar Zolgensma ^® . A equipe não deve trabalhar com Zolgensma ^® caso apresente cortes ou arranhões na pele;
• Todos os derramamentos de Zolgensma ^® devem ser limpos com gaze absorvente, e a área de derramamento deve ser desinfetada utilizando uma solução com água sanitária, seguida por lenços com álcool. Todos os materiais de limpeza devem ser colocados em sacos duplos e descartados de acordo com as diretrizes da instituição e/ou normas específicas para resíduos biológicos;
• Todos os materiais que possam ter entrado em contato com Zolgensma ^® (ex. frasco, todos os materiais utilizados para a injeção, incluindo panos estéreis e agulhas) devem ser descartados em conformidade com as diretrizes da instituição e/ou normas específicas para resíduos biológicos.

Exposição acidental

A exposição acidental ao Zolgensma ^® deve ser evitada.

Em caso de exposição acidental da pele, a área afetada deve ser cuidadosamente limpa com água e sabão por no mínimo 15 minutos. Em caso de exposição acidental dos olhos, a área afetada deve ser cuidadosamente lavada com água por no mínimo 15 minutos.

Precauções especiais para descarte

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado em conformidade com as diretrizes locais.

A eliminação temporária do vetor de Zolgensma ^® pode ocorrer, principalmente através de resíduos corporais. Orientar os cuidadores a respeito do manuseio adequado das fezes do paciente:

• Uma boa higiene das mãos é exigida ao entrar em contato direto com resíduos corporais do paciente por no mínimo 1 mês após a infusão de Zolgensma ^® ;
• Fraldas descartáveis devem ser fechadas em sacos duplos de lixo descartáveis e descartadas no lixo comum.

Não agitar. Não recongelar.

Lesão hepática aguda grave e aminotransferases elevadas

Informar aos cuidadores que o Zolgensma ^® pode aumentar os níveis das enzimas hepáticas e causar lesão hepática aguda grave. Informar aos cuidadores que os pacientes receberão um medicamento corticosteroide oral antes e após a infusão com Zolgensma ^® e passarão por exames de sangue regulares para monitorar a função hepática. Aconselhar os cuidadores a procurar assistência médica imediata caso a pele e/ou o branco dos olhos do paciente estejam com aspecto amarelado ou se o paciente não tomar ou vomitar uma dose do corticosteroide.

Vacinação antes e após a infusão de Zolgensma ^®

Aconselhar os cuidadores a procurar assistência médica para determinar se são necessários ajustes no cronograma de vacinação do paciente durante o uso de corticosteroides. Informar aos cuidadores que, quando viável, o cronograma de vacinação deverá ser ajustado adequadamente para acomodar o tratamento com corticosteroides. Recomenda-se profilaxia contra o vírus sincicial respiratório. Recomenda-se cautela adicional em relação ao momento da administração de Zolgensma ^® na presença de pródromo ou recuperação de doença viral. Consultar um profissional de saúde.

Os cuidadores devem estar cientes de que uma infecção respiratória viral ( resfriado , gripe ou bronquiolite ) antes ou depois da infusão do Zolgensma ^® pode levar a complicações mais graves. Informar aos cuidadores sobre os sinais de uma possível infeção respiratória viral, como tosse , chiados, espirros, nariz escorrendo, dor de garganta ou febre . Os cuidadores deverão procurar assistência médica imediata se observarem algum desses sintomas.

Trombocitopenia

Informar aos cuidadores que o Zolgensma ^® pode diminuir a contagem de plaquetas e aumentar o risco de hematomas ou sangramento. Aconselhar os cuidadores a buscar atendimento médico caso o paciente apresente hematoma ou sangramento inesperado.

Excreção do vetor

A excreção temporária do vetor de Zolgensma ^® ocorre principalmente por meio de resíduos corporais.

Informar aos cuidadores sobre o manuseio adequado das fezes dos pacientes. Os procedimentos recomendados incluem vedação de fraldas descartáveis em sacos descartáveis e, em seguida, descarte em lixo regular. Fornecer instruções aos cuidadores e a outros membros da família quanto à higiene adequada das mãos quando entrarem em contato direto com os resíduos corporais do paciente. Essas precauções devem ser seguidas durante um mês após a infusão de Zolgensma ^® .

M.S - 1.0068.1174

Farm. Resp.:
Flávia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
AveXis, Inc
Illinois, Estados Unidos da América

^® = Marca registrada em nome de AveXis.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.