Xadago

Este medicamento é indicado para o tratamento da Doença de Parkinson em pacientes adultos. Safinamida funciona como um adjuvante ao tratamento de pacientes em fase inicial da doença que não estão tomando levodopa, para isto ele é associado a outro medicamento usado para a doença de Parkinson que pertence a uma classe chamada "agonistas da dopamina ". Em pacientes em estágio intermediário a avançado da doença, que apresentam súbitas oscilações entre um período de boa função motora (período “ON”) e um período com dificuldades de movimentação (período “OFF”), safinamida é tomada em conjunto com uma dose estável do medicamento levodopa, que é utilizado isoladamente ou em associação com outros medicamentos para a doença de Parkinson.

Xadago ^® é um medicamento que contém a substância ativa safinamida. Ele atua para aumentar o nível no cérebro de uma substância chamada dopamina, a qual está envolvida no controle do movimento e que está presente em níveis reduzidos no cérebro de pacientes com doença de Parkinson.

O tempo médio estimado de início da ação terapêutica do medicamento é de 2 semanas.

A safinamida não deve ser tomada:

• Se tiver alergia à safinamida ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:
  1. Inibidores da monoaminoxidase (MAO), tais como selegilina, rasagilina, moclobemida , fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina (por ex., para o tratamento da doença de Parkinson ou depressão ou utilizados para qualquer outra doença).
  2. Petidina (um analgésico forte). Deve-se aguardar, pelo menos, 7 dias após a interrupção do tratamento com safinamida antes de iniciar um tratamento com inibidores da MAO ou petidina.
  3. Medicamentos opioides, tais como meperidina, metadona , propoxifeno ou tramadol.
  4. Erva de São João ( Hypericum perforatum ), produto à base de plantas utilizado para tratar a depressão.
• Se você sofre de problemas graves de fígado .
• Se tiver uma doença dos olhos que possa colocar você em risco de potenciais danos na retina (as camadas sensíveis à luz na parte de trás do olho), por ex., degeneração da retina (perda de células da camada sensível à luz na parte de trás do olho), histórico de uveíte (inflamação dentro do olho).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave, albinismo , degeneração de retina, uveíte, retinopatia hereditária ou retinopatia diabética progressiva.

Safinamida não deve ser tomado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Safinamida é excretada no leite, não sendo possível excluir o risco para os lactentes.

Este medicamento é contra-indicado para uso por mulheres que estejam amamentando.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas.

A dose inicial recomendada de safinamida é um comprimido de 50 mg que pode ser aumentada para um comprimido de 100 mg, tomado uma vez por dia com água, via oral. Safinamida pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose máxima diária do medicamento é de 100 mg.

A utilização de safinamida em pacientes com insuficiência hepática grave é contraindicada. Não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve. A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada. Se os pacientes progredirem de insuficiência hepática moderada para grave, a administração de safinamida deve ser interrompida.

Não é necessária qualquer alteração posológica em pacientes com insuficiência renal.

A experiência de uso de safinamida em pacientes com mais de 75 anos de idade é limitada. Não há necessidade de alteração de doses de safinamida em pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso uma dose seja esquecida, a próxima dose deve ser tomada na hora habitual no dia seguinte. Não dobre a dose para compensar a dose perdida. Não pare de tomar safinamida sem falar primeiro com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos (com e sem prescrição médica) que você está tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas , minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve levar esta lista com você cada vez que visitar o médico ou se você for internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Fale para o seu médico antes de tomar safinamida:

• Se você tem pressão arterial alta ou baixa;
• Se você tem algum distúrbio do sono, tem sonolência diurna inesperada ou se toma algum medicamento que o ajude a dormir .
• Se você ingere bebidas alcoólicas: isso pode aumentar suas chances de ficar sonolento durante o tratamento com Xadago.
• Se você tem ou teve algum problema de saúde mental como esquizofrenia , transtorno bipolar ou psicose .
• Se você tem a função hepática comprometida.
• Os pacientes e os cuidadores devem ser alertados para o fato de que determinados comportamentos compulsivos, tais como compulsões, pensamentos obsessivos, jogo patológico (vício em jogar), aumento da libido (aumento do desejo sexual), hipersexualidade, comportamento impulsivo e compras ou gastos compulsivos têm sido relatados com outros medicamentos para a doença de Parkinson.

Quando safinamida é utilizada em associação com a levodopa pode ocorrer agravamento de distúrbio da motricidade, caracterizado por movimentos repetitivos, involuntários e não- intencionais (discinesia tardia).

Safinamida não é recomendada para utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, devido à falta de dados sobre seu funcionamento (riscos e benefícios) nesta população.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer um dos seguintes medicamentos juntamente com safinamida:

• Medicamentos para a constipação ou tosse que contenham dextrometorfano , efedrina ou pseudoefedrina.
• Medicamentos chamados antidepressivos tricíclicos, utilizados no tratamento da depressão (p.ex. imipramina e amitriptilina ).
• Medicamentos chamados opióides, utilizados para alívio da dor, como por exemplo meperidina, metadona, propoxifeno, tramadol.
• Metotrexato , mitoxantrona, imatinibe, irinotecano , lapatinibe , rosuvastatina , sulfasalazina, topotecano.
• Metoclopramida, um medicamento utilizado para tratamento de náuseas e vômitos .
• Medicamentos chamados inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) normalmente utilizados para tratar transtornos de ansiedade , depressão e alguns distúrbios de personalidade (p., ex., fluoxetina ou fluvoxamina ).
• Medicamentos chamados inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina (IRSN) utilizados no tratamento de depressão grave e outros transtornos do humor como, por exemplo, a venlafaxina .
• Medicamentos eliminados do organismo através de uma enzima denominada OCT1 (por exemplo: metformina, aciclovir e ganciclovir ) pois a concentrações destas medicações podem aumentar se consumidas com menos de duas horas de diferença da safinamida.

Fertilidade

Estudos realizados em animais indicam que o tratamento com safinamida está associado alterações adversas no desempenho reprodutivo de ratos fêmeas e na qualidade do esperma. A fertilidade dos ratos machos não é afetada.

Gravidez e amamentação

Se você está grávida ou amamentando, se há suspeita de gravidez ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Gravidez

Os dados de estudos clínicos são limitados ou inexistentes em casos de exposição durante a gravidez, mas estudos em animais indicam problemas para o feto após a administração durante a gravidez. Xadago ^® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil sem uso de método contraceptivo adequado.

Portanto, safinamida não deve ser utilizada durante a gravidez ou por mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contraceptivos adequados.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

É provável que o uso de safinamida por mulheres que amamentam possa causar danos ao bebê pois ele causa alterações em animais expostos pelo leite ao medicamento.

Xadago ^® não deve ser usado durante lactação.

Idosos

A experiência de uso de safinamida em pacientes com mais de 75 anos de idade é limitada. Não há necessidade de alteração de doses de safinamida em pacientes idosos.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Sonolencia e tontura podem ocorrer durante o tratamento com safinamida. Você deve ter cuidado quando da utilização de máquinas perigosas ou sua condução, até ter certeza razoável de que Xadago ^® não o afeta de forma alguma.

Aconselhe-se junto do seu médico antes de conduzir ou utilizar máquinas ou de realizar outras atividades perigosas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos adversos, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Safinamida está associado com uma meia vida longa (24-26 horas) e, por conseguinte, mesmo depois de uma interrupção abrupta, os seus efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) persistem durante alguns dias. As análises dos dados de eventos adversos não detectaram quaisquer sintomas sugestivos de retirada com a descontinuação precoce, por exemplo, fotofobia, hiperacusia, irritabilidade, ansiedade, insônia , dores de cabeça, tonturas, ou sintomas semelhantes aos da gripe . O tratamento da Doença de Parkinson inclui adição de outra medicação, isso mascara o aparecimento de sintomas de abstinência. Não há análises específicas disponíveis para avaliar rebote pelas razões acima expostas; o número limitado de doentes que foram avaliados após a interrupção não detectou quaisquer efeito rebote.

Os efeitos adversos que se seguem foram notificados em pacientes em fase intermediária a avançada da doença de Parkinson (pacientes que tomam safinamida como adjuvante da levodopa administrada isolada ou com outros medicamentos para a doença de Parkinson):

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Insônia, dificuldade em efetuar movimentos voluntários (discinesia), sonolência, tonturas, dor de cabeça , agravamento da doença de Parkinson, catarata , queda da pressão arterial ao levantar-se, náuseas e quedas. Apesar de potencialmente melhorar o aparecimento da discinesia, o safinamida pode potencialmente aumentar estes movimentos involuntários consequentes do tratamento da doença de Parkinson. Estes movimentos podem ser sutis ou bastante óbvios e nem sempre são percebidos pelo paciente. Ela pode aparecer com o uso do safinamida junto com levodopa ou outros medicamentos para o tratamento da doença de Parkinson. Discinesia foi a reação adversa mais comum reportada com safinamida quando utilizada em combinação com levodopa somente ou em combinação com outros tratamentos para a doença de Parkinson.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Infecção urinária , carcinoma de células basais (um câncer nas células responsáveis por regenerar a pele), anemia , baixa contagem de glóbulos brancos, anomalia dos glóbulos vermelhos, diminuição do apetite, elevado teor de gordura no sangue, aumento do apetite, elevado teor de açúcar no sangue, alucinações (visão de coisas que não existem), hipercolesterolemia (aumento do nível de colesterol no sangue), depressão (sensação de tristeza), sonhos anormais, ansiedade (medo e preocupação), estado de confusão, oscilações de humor, aumento do interesse sexual, pensamento e percepção anormal, agitação, perturbação do sono, parestesia (dormência), distúrbio de equilíbrio, hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade ao toque), contração muscular anormal sustentada, desconforto da cabeça, disartria (dificuldade em falar), desmaios, problemas de memória, visão borrada, ponto cego na visão, visão dupla, aversão à luz, distúrbio da retina (distúrbios da camada sensível à luz por trás do olho), conjuntivite ( inflamação da região branca dos olhos), aumento da pressão dos olhos, sensação de que o ambiente está girando, palpitações (sensação dos batimentos do coração), taquicardia (batimento cardíaco rápido), arritmia (batimento cardíaco irregular), bradicardia sinusal (batimento cardíaco lento), pressão arterial alta, pressão arterial baixa, veias que se tornam dilatadas e tortuosas, tosse, dificuldade de respirar, coriza nasal, prisão de ventre, azia , vômitos, boca seca, diarréia, dor abdominal, gastrite (sensação de queimação no estômago), gases , distensão abdominal (aumento no tamanho da barriga), excesso de saliva, estomatite oral (aftas na boca), doença de refluxo gastroesofágico (incapacidade do estômago de conter o suco gástrico que pode causar queimação), hiperidrose (aumento do suor em regiões do corpo como palma das mãos), coceira generalizada, sensibilidade à luz , vermelhidão da pele, dor lombar , dor nas articulações, cãibras ( espasmo muscular ), rigidez muscular, dor nas pernas ou braços, fraqueza muscular, sensação de peso, aumento da frequência em urinar à noite, dor ao urinar, nos homens dificuldade em ter ereções, cansaço , sensação de fraqueza, marcha instável, edema periférico (inchaço dos pés ou das mãos), dor, sensação de calor, perda de peso, ganho de peso, testes sanguíneos anormais (aumento da creatina-fosfoquinase), elevado teor de gordura no sangue, aumento de açúcar no sangue, aumento de uréia no sangue, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento do bicarbonato no sangue, aumento da creatinina no sangue, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (aumento do espaço entre as ondas do eletrocardiograma que pode provocar arritmias), teste da função hepática anormal, testes de urina anormais, diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial, teste ocular anormal, fratura do pé.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Broncopneumonia, pioderma (lesões infectadas da pele que incluem mas não se limitam a espinhas e furúnculos), nasofaringite (inflamação do nariz e da garganta), infecção na pele, rinite (reação alérgica no nariz), infecção dentária, infecção viral, pólipos cutâneos (massas não cancerosas da pele normalmente pequenas), nevo melanocítico (pequena massa enegrecida na pele), anomalias dos glóbulos brancos, queratose seborreica (espessamento da pele com aumento da produção de oleosidade no local), papiloma da pele (nódulos macios, da cor da pele ou ligeiramente mais escuros), eosinofilia (aumento da contagem de eosinófilos no sangue), linfopenia (redução da contagem de linfócitos no sangue), diminuição do tempo de protrombina, aumento da temperatura corporal, perda de peso grave e fraqueza, aumento de potássio no sangue, desejos incontroláveis, alterações da consciência, desorientação, percepção errada das imagens, comportamento impulsivo, redução do interesse em sexo, pensamentos dos quais não consegue abstrair, sentir que está sendo perseguido, ejaculação prematura, vontade incontrolável de dormir, medo de situações sociais, pensamentos suicidas, coordenação anormal, distração fácil, perda do paladar, reflexos fracos/lentos, dor que irradia nas pernas, desejo contínuo de mover as pernas, sedação, anomalias oculares (ambliopia – alterações na qualidade da visão – e cromatopsia – percepção errada das cores), diminuição progressiva da visão devido a diabetes , vermelhidão ocular, hemorragia ocular, dor ocular, inchaço da pálpebra, dificuldade de enxergar de perto, ceratite (inflamação na córnea), aumento da produção de lágrimas, cegueira noturna, inchaço do nervo ótico, vista cansada, estrabismo (olhar cruzado que impossibilita olhar com os dois olhos para o mesmo ponto), infarto do miocárdio ( ataque cardíaco – lesão do músculo do coração por entupimento das suas artérias), espasmo arterial, estreitamento dos vasos sanguíneos, pressão arterial alta grave, sensação de aperto no peito, dificuldade em falar, dificuldade em engolir/dor ao engolir, espasmo orofaríngeo (contração involuntária da musculura da boca e faringe), úlcera péptica (erosão da parede do estômago por desequilíbrio na acidez), regurgitação, hemorragia no estômago, icterícia (acúmulo de substância que deixa a pele amarelada), queda de cabelo , formação de bolhas, alergia cutânea, condições cutâneas, hematomas, pele descamada, suores noturnos, dor cutânea, descoloração da pele, psoríase (lesão descamativa e avermelhada da pele), dermatite seborreica (lesão irritativa da pele que descama e solta flocos de pele), inflamação das articulações da coluna vertebral devido a distúrbio autoimune, dor nas partes laterais do tronco, inchaço das articulações, dor musculoesquelética, dor muscular, dor no pescoço, osteoartrite (dor nas articulações), cisto na articulação, desejo incontrolável de urinar, aumento da frequência em urinar, eliminação de pus na urina, hesitação urinária, aumento benigno no tamanho da próstata, distúrbio mamário, dor mamária, diminuição do efeito do medicamento, intolerância medicamentosa, sensação de frio, mal estar, febre , secura da pele, dos olhos e boca, testes sanguíneas anormais (diminuição do cálcio no sangue, diminuição do potássio no sangue e diminuição do colesterol no sangue, diminuição do hematócrito e hemoglobina, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição da contagem de plaquetas, aumento das lipoproteínas de muito baixa densidade), sopro no coração , testes cardíacos anormais, hematomas/inchaço após uma lesão, bloqueio de um vaso sanguíneo devido a gordura, lesão na cabeça, lesão na boca, lesão esquelética, compulsão por jogo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos com 50 mg de safinamida (na forma de mesilato)

Caixas com 14 e 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos com 100 mg de safinamida (na forma de mesilato)

Caixa com 30 e comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada comprimido revestido contém:

*Equivalente a 50 mg de safinamida base.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, hipromelose , macrogol, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, silicato de alumínio e potássio.

Cada Comprimido revestido contém 131,76 mg de mesilato de safinamida:

*Equivalente a 100 mg de safinamida base.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, hipromelose, macrogol, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, silicato de alumínio e potássio.

Paciente com suspeita de ter consumido mais do que a dose diária prescrita de 100 mg durante um mês pode apresentar:

Pressão arterial elevada, distúrbios de atividade motora, confusão mental, esquecimento, sonolência, tontura (sensação de desmaio ), pupilas dilatadas, alucinações, agitação, náuseas e vômito.

Não existe qualquer antídoto conhecido para a safinamida ou qualquer tratamento específico para a superdosagem de safinamida. Se ocorrer uma superdosagem importante, o tratamento com Xadago ^® deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento de suporte, conforme indicado clinicamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe-se também com o SAC Zambon (0800 017 7011 em casos de dúvidas).

Inibidores da MAO e petidina

Safinamida não deve ser administrado juntamente com outros medicamentos da classe dos inibidores da MAO (incluindo a moclobemida) uma vez que poderá existir um risco de precipitação de crise hipertensiva.

Foram notificados casos de reações adversas graves com a utilização concomitante de petidina e inibidores da MAO. Como isto pode ser um efeito de classe, a administração concomitante de safinamida e petidina é contraindicada.

Foram notificados casos de interações medicamentosas com a utilização concomitante de inibidores da MAO e medicamentos da classe dos simpatomiméticos tais como os existentes em descongestionantes nasais e orais, e medicamentos para gripe, que contenham efedrina ou pseudoefedrina. Considerando a atividade inibitória da safinamida, a administração concomitante de safinamida e esta classe medicamentosa requer precaução.

Dextrometorfano

Safinamida é contraindicado para uso concomitante com dextrometorfano, um medicamento utilizado para tratar a tosse, porque pode causar psicose ou comportamento anormal.

Antidepressivos

A utilização concomitante de safinamida e fluoxetina ou fluvoxamina deve ser evitada. Esta precaução baseia-se na ocorrência de reações adversas graves (por ex., síndrome da serotonina), embora raras, quando da coadministração de inibidores seletivos da recaptação da serotonina e dextrometorfano com inibidores da MAO. Se necessária, a utilização concomitante destes medicamentos deve ser efetuada com a dose eficaz mais baixa. Deverá ser ponderado um período de suspensão do tratamento correspondente a 5 vezes o tempo gasto para que a concentração sanguínea do ISRS utilizado anteriormente se reduza à metade, do antes do início do tratamento com safinamida.

Foram notificadas reações adversas graves com a utilização concomitante de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN), antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos e inibidores da monoamina- oxidade (MAO).

Se você não tiver certeza se está tomando um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), inibidor da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN), antidepressivo tricíclico, dextrometorfano, medicamentos opioides ou inibidor da monoamina-oxidade (MAO), verifique com seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se alguém próximo a você perceber que você tem algum destes sintomas: estado mental alterado (agitação, alucinações, confusão, coma); instabilidade autonômica (taquicardia, baixa pressão arterial, hipertermia, sudorese, náuseas, vômitos e diarreia ); anormalidades neuromusculares (hiperreflexia, falta de coordenação). Estes são sinais de síndrome da serotonina.

É necessário um intervalo de no mínimo 7 dias entre a descontinuação do tratamento com safinamida e o início do tratamento com inibidores de MAO ou petidina.

Medicamentos opióides

Safinamida é contraindicado para uso concomitante com medicamentos chamados opioides, utilizados para alívio da dor, como por exemplo meperidina, metadona, propoxifeno, tramadol. O uso concomitante de Safinamida com esses medicamentos pode causar síndrome da serotonina, com risco de vida.

Interação tiramina/safinamida

O uso de com safinamida com quantidades normais (menores que 150mg) de tiramina não provocam problemas. O efeito mais comum é aparecimento ou piora do controle de hipertensão arterial. Converse com seu médico a respeito de uma eventual necessidade de limitar alimentos ricos em tiramina ou de eventual início ou ajuste de remédios para pressão arterial alta.

Interações farmacocinéticas

Não foi observado qualquer efeito na eliminação da safinamida em pacientes com Doença de Parkinson que receberam safinamida como tratamento de reforço de ação a medicamentos agonistas da dopamina e/ou L-dopa crônico, e o tratamento com safinamida não alterou os processos de absorção, biotransformação, distribuição e eliminação da L-dopa quando usadas concomitantemente.

Em um estudo de interações medicamentosas realizado com cetoconazol , não se verificou qualquer efeito clinicamente relevante nos níveis de safinamida.

Os estudos em humanos que avaliaram a interação de safinamida com os substratos das enzimas que realizam a metabolização no fígado da cafeína e midazolam não demonstraram quaisquer efeitos clinicamente significativos no perfil de concentração no sangue ou nos tecidos no tempo (processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação) da safinamida. Não foram observados quaisquer induções ou inibições significativas das enzimas do fígado pela safinamida e foi demonstrado que estas enzimas desempenham um papel menor na biotransformação da safinamida.

A safinamida pode transitoriamente inibir a BCRP, proteína resistente ao câncer de mama , uma proteína transportadora. Portanto, deverá ser mantido um intervalo de 5 horas entre a administração da safinamida e de outros medicamentos que sejam substratos da BCRP (ligam-se à BCRP) com um ^® áx (tempo para atingir a concentração plasmática) ≤ 2 horas, por exemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenaco ou gliburida.

A safinamida é quase exclusivamente eliminada via metabolismo, principalmente através de amidases (enzimas) de alta capacidade que ainda não foram caracterizadas. A safinamida é principalmente eliminada na urina. Não existem atualmente no mercado quaisquer medicamentos conhecidos por causar interações medicamentosas clinicamente significativas através da inibição ou indução das enzimas amidases.

Substâncias químicas

Não estão disponíveis dados específicos de interações entre safinamida, álcool e nicotina .

Exames laboratoriais e não laboratoriais

Não há nenhuma evidência até o momento de interferência da safinamida em exames laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Mecanismo de ação

O Mesilato de Safinamida é administrada por via oral e é um inibidor de monoamino-oxidase B (MAO-B) seletivo e reversível, prevenindo o colapso da dopamina endógena e exógena no cérebro.

Reduz a liberação de glutamato estimulada nos gânglios basais, sem afetar os níveis de glutamato basais, e controla a excitabilidade neuronal pelo bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes e modula os canais de cálcio.

Por estas características farmacológicas peculiares, pode atuar como antiparkinsoniano e possivelmente como droga de efeito neuroprotetor e potencial efeito sobre discinesias induzidas por levodopa.

Estudos não clínicos

Introdução

Os estudos não clínicos de segurança paro Mesilato de Safinamida foram conduzidos para avaliar possíveis efeitos adversos do Mesilato de Safinamida ao ser administrada em animais laboratoriais, em doses representando múltiplos das doses terapêuticas humanas.

O programa toxicológico pré-clínico inclui estudos de toxicidade de dose única e repetida em roedores (ratos albinos e/ou pigmentados) e macacos, uma bateria de testes mutagênicos in vitro e in vivo , ensaios biológicos de carcinogenicidade em ratos e camundongos; estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos, tolerância local em coelhos e estudos mecanísticos em ratos, estudos de combinação com levodopa e carbidopa ou com pramipexol. Os estudos de repetição de dose e reprodutivos de combinação foram realizados, pois o Mesilato de Safinamida será coadministrada com outras medicações comumente prescritas para doença de Parkinson tais como levodopa/carbidopa e pramipexol. Estudos de qualificação de impurezas foram realizados de acordo com as atuais diretrizes.

A via oral de administração (gavagem) com um regime de dose uma vez ao dia foi utilizada nos estudos de toxicologia, pois esta é a via de administração humana pretendida. Além disso, estudos de 2 semanas de repetição de dose i.v. e um estudo de tolerância local i.v. foram realizados para dar suporte ao possível uso em curto prazo em investigações clínicas. O rato e o macaco foram selecionados para a avaliação toxicológica devido as suas documentadas responsividades aos efeitos farmacodinâmicos do Mesilato de Safinamida. As principais vias de metabolismo do Mesilato de Safinamida em humanos foram consistentes com as principais vias metabólicas nestas espécies, levando aos mesmos produtos derivados de metabolismo, independentemente de diferenças quantitativas. Os estudos crônicos em ratos e macacos foram conduzidos utilizando doses de Mesilato de Safinamida relativamente baixas. Subsequentemente, estes estudos foram conduzidos novamente utilizando doses que alcançaram as MTDs [maximum tolerated doses (doses máximas toleradas)].

Todos os estudos pivotais de segurança foram realizados para protocolos interacionalmente reconhecidos e foram em completa aderência às Regulamentações e padrões das Boas Práticas Laboratoriais (BPL) e todos passaram por auditoria de uma Unidade de Garantia de Qualidade.

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

Estudos eletrofisiológicos in vitro demonstraram que o Mesilato de Safinamida é um inibidor estado-dependente de canais de sódio dependentes de voltagem, com IC50s entre 1,6 e 4,9 μM para diferentes subtipos Nav no estado inativado. Em maiores concentrações, o Mesilato de Safinamida inibe canais de cálcio. Como um bloqueador estado-dependente de canais de sódio dependentes de voltagem, o Mesilato de Safinamida pode ter efeitos indiretos sobre a inibição de liberação de transmissor, inibindo preferencialmente a atividade de neurônios mais ativos.

O Mesilato de Safinamida inibe a liberação de glutamato induzida por um agente despolarizante (KCl) nos sinaptossomos hipocampais do rato (IC50=9,44μM). Em estudos in vivo de microdiálise nos ratos, o Mesilato de Safinamida foi mostrada a diminuir a liberação hipocampal de glutamato estimulada por veratridina (ativador de canal de sódio) sem afetar a liberação basal de glutamato. A dose ativa foi 30 mg/kg i.p. que foi equivalente à concentração plasmática livre de ~0,6 μM.

Na dose clinicamente efetiva de 100 mg/dia, a concentração plasmática livre em humanos está na faixa de 0,26 – 0,77 μM (valor médio 0,4μM), portanto se sobrepondo às concentrações ativas na transmissão de glutamato (~0,6 μM). Portanto, a inibição de uma liberação excessiva de glutamato pelo bloqueio dos canais de sódio pode realmente contribuir para a ação terapêutica geral do Mesilato de Safinamida na doença de Parkinson.

O Mesilato de Safinamida é um potente, seletivo e reversível inibidor da MAO-B, ou seja, IC50 = 79 e 98 nM na mitocôndria obtida a partir do cérebro humano e do rato, respectivamente (seletividade aproximadamente 1000 e 5000 vezes maior para MAO-B em relação à MAO-A humana e do rato). MAO-B é uma enzima importante no catabolismo oxidativo da dopamina (DA) no cérebro humano, portanto a inibição de MAO-B inibe a quebra da dopamina, produzindo um aumento da transmissão dopaminérgica no cérebro, restabelecendo a função dopaminérgica e retardando a degeneração neuronal.

Por meio de ensaios enzimáticos, o Mesilato de Safinamida foi mostrada a inibir MAO-B nos cérebros de camundongos, ratos e macacos após a administração sistêmica (Strolin Benedetti M et al, 1995; Strolin Benedetti M et al, 1994. Os efeitos dopaminérgicos da inibição de MAO-B na neuroquímica estriatal foram demonstrados em primatas. Tratamento crônico com Mesilato de Safinamida (estudos de 13 e 39 semanas) em macacos aumentou os níveis de DA no estriato, com uma diminuição dos seus metabólitos. De forma interessante nenhuma mudança concomitante nos níveis de DA foi observada nas regiões envolvidas no circuito de recompensa tais como estruturas mesolímbicas (núcleo accumbens) (Caccia, 2008).

Outros alvos dopaminérgicos não são afetados pelo Mesilato de Safinamida. O Mesilato de Safinamida não demonstrou afinidade pelos receptores DA (D1-D2-D3-D4-D5) e nenhum efeito funcional sobre qualquer um dos cinco receptores dopaminérgicos foi observado, seja em modo de agonismo direto ou antagonismo.

Uma série de estudos de ligação e de ensaio enzimático em um grande painel de canais, receptores e enzimas mostrou que os dois principais metabólitos, NW-1153 e NW-1689, não possuem propriedades farmacológicas apresentadas pelo Mesilato de Safinamida sobre os seus principais alvos moleculares (MAO-B, canais de sódio/cálcio e transportadores) e, portanto, não contribuem para a eficácia in vivo do Mesilato de Safinamida.

Na DP, a redução de transmissão estriatal dopaminérgica e hiperatividade da via glutamatérgica nos gânglios basais estão ambas implicadas na progressão da doença. O Mesilato de Safinamida mostrou eficácia pré-clínica e clínica sobre os sintomas DP que pode ser explicada apenas como causada por ambos mecanismos de ação. Os benefícios de mecanismos não dopaminérgicos e dopaminérgicos de ação foram demonstrados em um modelo de discinesia induzida por L-dopa (L-dopa induced dyskinesia, LID) em macacos macaque lesionados com MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) e confirmados no estudo clínico 018 (NW-1015/018/III/2006).

O modelo de LID em macaco permite a investigação da capacidade do tratamento em modificar a atividade antiparkinsoniana do L-dopa, e também em modificar a discinesia induzida por L-dopa, uma complicação motora conhecida a ser sustentada por anormalidades na transmissão de glutamato (Jenner P. 2008).

O Mesilato de Safinamida administrada oralmente (3, 10, 20 e 30 mg/kg) uma hora antes da administração de L-dopa em macacos macaque parkinsonianos discinéticos lesionados por MPTP produziu um aumento significante na duração da eficácia antiparkinsoniana de L-dopa por mais de meia hora, em comparação ao veículo, e manteve a intensidade antiparkinsoniana e locomotora do efeito de L-dopa. O evento não foi dose-dependente.

Em paralelo, o tratamento com Mesilato de Safinamida reduziu os escores de discinesia em comparação ao veículo. O seu efeito antidiscinético foi relacionado à dose e a intensidade e a duração dos movimentos discinéticos foram reduzidas. Eficácia significante foi observada na menor dose testada (3 mg/kg) e aumentou até a maior dose (30 mg/kg).

Quando o Mesilato de Safinamida foi administrada por uma semana em 10 mg/kg duas vezes ao dia em combinação com L-dopa em macacos MPTP, ela manteve a intensidade antiparkinsoniana e locomotora do efeito da L-dopa, aumentou a duração do efeito antiparkinsoniano da L-dopa e diminuiu significantemente a discinesia. Além disso, o efeito motor da L-dopa iniciou mais cedo após a administração de L-dopa no 7o dia de Mesilato de Safinamida, provavelmente devido ao acúmulo do Mesilato de Safinamida após a repetição da administração.

Os efeitos motores comportamentais causados pela atividade pró-dopaminérgica e não dopaminérgica foram demonstrados no modelo de doença em primatas lesionados por MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina). A extensão significante da eficácia do antiparkinsoniano L-dopa foi máxima em qualquer dose (de 3 a 30 mg/kg) em todas as configurações experimentais (dose única e administração repetida), sugerindo que o alvo de alta afinidade MAO-B está envolvido na mediação dos efeitos pró-dopaminérgicos.

O Mesilato de Safinamida também apresentou possíveis benefícios para o tratamento de outros sintomas motores da DP. Em um modelo de ratos lesionados unilateralmente por 6-OHDA, o Mesilato de Safinamida melhorou o "esgotamento", uma complicação comum do tratamento na DP, na qual a duração da eficácia da L-dopa sobre os sintomas motores é reduzida após um longo período de terapia diária com L-dopa. Em um modelo de tremor em repouso, o Mesilato de Safinamida foi ativa ao reduzir este sintoma cardinal de parkinsonismo (Podurgiel S et al. 2013). Em ambos os casos, como MAO-B não é uma via metabólica importante para a dopamina no cérebro do rato, pode ser especulado que estes efeitos sobre o esgotamento e sobre os tremores são devidos a mecanismos não dopaminérgicos incluindo a interferência com a sinalização por glutamato.

Farmacodinâmica secundária

No modelo MPTP de degeneração nigral no camundongo, Mesilato de Safinamida ≥ 10 mg/kg, administrada antes da MPTP, preservou completamente a depleção DA estriatal e preveniu a morte celular nigral, conforme detectado imunohistoquimicamente pela contagem de neurônios positivos para tirosina hidroxilase (TH). Este efeito protetor do Mesilato de Safinamida é provavelmente relacionado à MAO-B, sendo similar ao observado com deprenil 10 mg/kg). Quando administrado 4 h após MPTP (quando a conversão de MPTP para MPP+ por MAO-B é completada), Mesilato de Safinamida ≥ 20 mg/kg não preveniu a diminuição estriatal de DA, o que reflete a ação aguda de MPP+, mas ela inibiu fortemente a degeneração do corpo celular na substância negra. Estes resultados sugerem que o Mesilato de Safinamida apresenta mecanismos neuroprotetores além da sua inibição de MAO-B.

Nos ratos lesionados com 6-hidroxidopamina (6-OHDA) (um modelo de degeneração de neurônios contendo dopamina da substância negra, e também um modelo de sintomas motores estereotípicos), Mesilato de Safinamida (12 e 36 mg/dia) protegeu contra dois aspectos da patologia da DP: perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e neuroinflamação nos gânglios basais. (Sadeghian et al, 2011).
Oclusão carótida bilateral (bilateral carotid occlusion, BCO) em gerbos mongóis é um modelo aceito de isquemia transiente que resulta em perda neuronal hipocampal e comprometimento cognitivo. Safinamida (100 mg/kg i.p.) melhorou o déficit comportamental induzido por BCO, quando administrada antes e após a oclusão. Além disso, uma degeneração de 95% dos neurônios piramidais nas regiões CA1 e CA2 do hipocampo foi quase completamente prevenida pelo Mesilato de Safinamida administrada antes de BCO. O Mesilato de Safinamida manteve a sua atividade protetora também quando administrada após a isquemia; o início do tratamento 3 h após a reperfusão ainda fornecia proteção substancial.

Em um modelo de esclerose múltipla em rato (encefalomielite autoimune experimental, modelo EAE), o Mesilato de Safinamida forneceu proteção significante contra o déficit neurológico e degeneração axonal, também associada com uma redução significante na ativação da micróglia/macrófagos no sistema nervoso central . Os efeitos benéficos do Mesilato de Safinamida foram alcançados quando a droga foi administrada durante 2 semanas por administração por míni bomba para fornecer exposição contínua à droga no intervalo de 4–10 μM (concentração plasmática livre esperada 0,4-1 μM). Considerando que estes valores são similares aos níveis de droga relatados em pacientes recebendo 100 mg de Mesilato de Safinamida diariamente em testes clínicos, os achados indicam um possível valor clínico paro Mesilato de Safinamida na proteção axonal na esclerose múltipla. Os efeitos benéficos do Mesilato de Safinamida em EAE são compartilhados por alguns outros agentes de bloqueio de canal de sódio (por exemplo, flecainida) indicando que esta propriedade da droga é mais provável a ser importante na obtenção de proteção da substância branca por meio de um efeito direto nos axônios e um efeito direto sobre micróglia/macrófagos. (Morsali D et al. 2013).

O Mesilato de Safinamida foi testada e mostrada a apresentar um amplo espectro de atividade em vários modelos de convulsão, incluindo o teste de eletrochoque máximo (maximal electroshock, MES), modelos animais de convulsões induzidas por qumioconvulsivantes e convulsões parciais complexas medicamente intratáveis tais como estado epilético (status epileticus, SE) induzido por abrasamento e ácido caínico em ratos. O Mesilato de Safinamida também reduz anormalidades no eletroencefalograma (EEG) e comportamentais induzidas em macacos Cinomolgus conscientes por estímulo elétrico das estruturas límbicas. Não houve evidência de tolerância ou atividade pró convulsivante após administração repetida.

Farmacologia de segurança

Resultados in vitro não mostraram nenhuma preocupação farmacológica relevante de segurança paro Mesilato de Safinamida, qualquer um dos três principais metabólitos humanos de Mesilato de Safinamida (NW-1153, NW-1689 e NW-1689 AG) e o R-enantiômero do Mesilato de Safinamida (impureza da droga) com 299 não alvos incluindo receptores celulares, canais iônicos, transportadores e enzimas.

O Mesilato de Safinamida mostrou uma baixa inibição da função do canal Kv11.1 (hERG) com IC50s de 28,3 μM, 27 μM e 37,7 μM, respectivamente. Estes valores são > 70 vezes maiores que o nível médio plasmático não ligado em humanos de aproximadamente 0,4 μM após dose oral repetida de 100 mg/paciente. Além disso, os três principais metabólitos humanos não apresentaram nenhum efeito relevante sobre a função do canal Kv11.1. O risco do Mesilato de Safinamida causar arritmias Torsade de Pointes é considerado baixo, conforme também foi demonstrado em estudos in vitro em músculos papilares de cobaias e fibras de Purkinje caninas isoladas. O Mesilato de Safinamida não é esperada a provocar nenhum efeito adverso devido a interações com outros canais iônicos cardíacos importantes.

Resultados dos estudos in vivo em ratos e cães não mostraram nenhuma preocupação de segurança aparente a respeito da função do sistema cardiovascular . O Mesilato de Safinamida foi bem tolerada em uma dose aguda de até 50 mg/kg i.v. e 100 mg/kg oral, sem nenhum efeito significante sobre a pressão sanguínea arterial média e ritmo de ECG em ratos conscientes e anestesiados.

Nenhum efeito relevante sobre a pressão sanguínea e parâmetros ECG cardíacos foram observados no cão após administração única além de uma redução dose-dependente na duração do potencial de ação e intervalo QT começando a partir de 15 mg/kg, em linha com o mecanismo de bloqueio de canal de sódio. Avaliações de ECG foram normais em macacos tratados com Mesilato de Safinamida até 70 mg/kg/dia por 39 semanas. Uma diminuição na frequência cardíaca foi observada quando 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida foi administrada isolada ou em combinação com levodopa/carbidopa por 13 semanas e em macacos machos que receberam doses diárias de 80 ou 120 mg/kg/dia por 4 semanas.

Resultados in vivo também não mostraram nenhuma interferência significante com os sistemas respiratório, renal e gastrointestinal. A respeito do sistema nervoso central, o Mesilato de Safinamida causou um efeito depressor transiente e dose-dependente (incluindo atividade espontânea e atividade reduzidas, ataxia e hipotermia ) após administrações orais únicas de 100 a 1000 mg/kg em camundongos e 30 a 200 mg/kg em ratos. Este efeito foi consistente com os efeitos de SNC observados em macacos após tratamento oral repetido com 50 mg/kg ou doses maiores de safinamid. Esta dose é >16 vezes mais alta do que a dose efetiva mínima no modelo de MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) em primatas de discinesia induzida por L-dopa.

O Mesilato de Safinamida não afetou mecanismos que podem contribuir para o potencial para abuso de drogas ou efeitos semelhantes à psicoestimulação em estudos comportamentais. Estudos in vitro em sistemas celulares recombinantes, o Mesilato de Safinamida mostrou uma afinidade para os transportadores de DA e 5HT (DAT e SERT, respectivamente) em concentrações ~10 μM, ou seja, afinidade mais que 17 vezes menor que a mostrada pela cocaína, e inibição de recaptura de DA e 5HT com IC50s de ~10 μM, ou seja, uma potência mais que 30 vezes menor em comparação à cocaína. Conforme descrito acima, um estudo in vivo de imagens cerebrais em babuínos confirmou que não há ocupação de DAT e SERT mesmo em concentrações plasmáticas supra-terapêuticas.

Além disso, o Mesilato de Safinamida aumenta os níveis de dopamina na região específica do cérebro dedicada ao controle motor (núcleo putâmen) sem afetar as regiões envolvidas nos circuitos de recompensa tais como estruturas mesolímbicas (núcleo accumbens), indicando que o Mesilato de Safinamida provavelmente é livre de potencial de abuso (Caccia, 2008). O Mesilato de Safinamida não produz um aumento na locomoção, observado com drogas psicostimulantes como cocaína, entretanto, ela atenuou a hiperatividade induzida por cocaína em camundongos, com uma ED50 de 43,7 mg/kg.

Interações medicamentosas farmacodinâmicas

O Mesilato de Safinamida e os seus metabólitos não afetam enzimas envolvidas no metabolismo da L-dopa, AADC (L-aminoácido aromático descarboxilase) e COMT (Catecol-O-metiltransferase).

A ausência de interação medicamentosa farmacodinâmica com inibidores de COMT (Catecol-O-metiltransferase) ou AADC (L-aminoácido aromático descarboxilase) foi confirmada em um estudo in vivo em ratos com Mesilato de Safinamida. A administração de Mesilato de Safinamida (10 mg/kg) juntamente com L-dopa (40 mg/kg), carbidopa (10 mg/kg), ou com L-dopa (40 mg/kg), carbidopa (10 mg/kg) e entacapona (10 mg/kg) não foi associada com nenhuma alteração nos níveis plasmáticos de L-dopa e seu metabólito 3-OMD, indicando desta forma que o Mesilato de Safinamida não interfere no metabolismo da L-dopa.

O Mesilato de Safinamida não interage com os inibidores AADC e COMT que são utilizados em conjunto com L-dopa para estender a sua duração de ação e para fornecer benefícios aos pacientes com DP que sofrem com flutuações motoras.

Farmacocinética

Absorção

Métodos bioanalíticos foram desenvolvidos para quantificação de Mesilato de Safinamida e seus principais metabólitos humanos (NW-1153, NW-1689) no camundongo, rato, coelho, macaco e plasma humano utilizando LC-MS/MS ou HPLC por fluorescência. A maioria dos dados farmacocinéticos (PK) foram gerados em ratos e macacos, com uma quantidade limitada de dados sendo coletada nos camundongos.

Após administração oral única (10 mg/kg), a absorção de Mesilato de Safinamida foi rápida nos ratos (tempo para a concentração plasmática máxima [tmáx] < 1 h) e em macacos (tmáx= 1-2 h). O Mesilato de Safinamida mostrou alta biodisponibilidade oral absoluta no rato (92%) e no macaco (80%). Estes dados mostram que a absorção a partir do trato GI é rápida e alta após a administração oral. O Mesilato de Safinamida foi altamente permeável nas células Caco-2 e não um substrato de P-gp ou de outros transportadores expressos nesta linhagem celular. Os níveis plasmáticos do Mesilato de Safinamida diminuíram nos ratos e macacos com meias-vida (t½) de aproximadamente 1-2 e 8-11 h para rato e macaco, respectivamente.

Distribuição

A ligação do Mesilato de Safinamida e de dois metabólitos (NW-1153 e NW-1689) à proteínas plasmáticas foi investigada in vitro no camundongo, rato, coelho, mini-porco, cão, macaco e plasma humano; e também em proteínas plasmáticas humanas purificadas.

A extensão da ligação à proteínas plasmáticas foi independente da concentração em cada espécie e foi maior para o metabólito NW-1689, acompanhado pelo Mesilato de Safinamida e NW-1153.

A fração não ligada do metabólito NW-1689-AG foi 2,6% no plasma humano e 6,3% no plasma de macacos, e não foi dependente de concentração. Investigações utilizando proteínas plasmáticas humanas purificadas indicaram que a albumina sérica humana (human serum albumin, HSA) é a maior proteína responsável pela ligação plasmática do Mesilato de Safinamida e NW-1689. Como a HSA é a proteína mais abundante no plasma humano (0,6 nM), eventos adversos ou interações medicamentosas devido a saturação de ligação proteica ou desarranjo do sítio de ligação parecem improváveis.

O Mesilato de Safinamida e NW-1153 foram distribuídos quase igualmente entre as células do sangue e plasma. NW-1689 entretanto, foi observado em grande extensão no compartimento plasmático em todas as espécies de acordo com a sua alta ligação à proteínas plasmáticas.

A taxa e extensão da recaptura de Mesilato de Safinamida para os hepatócitos humanos foram investigadas. A recaptura se completou em 0,5 minutos sem cinética observável e resultou em um acúmulo de 30-40 vezes nas células. A inibição de aprisionamento lisossomal por 20 nM de cloreto de amônio reduziu notavelmente o acúmulo, indicando que o aprisionamento lisossomal é o principal motivo para o rápido acúmulo. Considerando a alta permeabilidade de Mesilato de Safinamida, a cinética de recaptura não observável e a inibição por um inibidor de aprisionamento lisossomal, a distribuição para o fígado é considerada a ser passiva, ou seja, não mediada por transportador ativo da droga.

O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) nos ratos e macacos foi alto (Vss≈4,8 e 2,4 L x kg-1, respectivamente), indicativo de extensa distribuição extravascular.

Uma afinidade limitada e reversível de material relacionado à droga para gordura marrom e branca, tecidos adiposos, medula óssea e glândula lacrimal foi indicada após administração i.v e oral repetida de 14C-Mesilato de Safinamida para ratos. Em um estudo quantitativo de distribuição i.v. com ratos parcialmente pigmentados, ligação à melanina de 14C-Mesilato de Safinamida foi 2-3 vezes maior na pele pigmentada do que em pele não pigmentada, e olhos pigmentados mostraram exposição aproximadamente 3 vezes maior à radioatividade do que o fígado. A ligação à melanina nos olhos foi reversível (t1/2≈64 h).

O Mesilato de Safinamida mostrou rápida e extensa penetração no cérebro de camundongos, ratos e macacos; a C _máx no cérebro foi observada no mesmo tempo de amostragem que no plasma e proporções AUC cérebro/plasma (droga não alterada total no cérebro e plasma) estiveram na faixa de 9-16. Ao longo de uma faixa de regimes de dose e concentrações plasmáticas, a concentração microdialisável do Mesilato de Safinamida esteve geralmente entre 1 e 6 vezes a concentração plasmática livre. Portanto, a concentração 'livre', ou seja, a concentração de Mesilato de Safinamida ativa relevante no cérebro, está no intervalo ou um pouco acima da concentração plasmática livre.

Após a administração única e repetida de 14C-Mesilato de Safinamida, as concentrações na retina aumentaram linearmente com a dose em ratos albinos, enquanto aumentos menores que lineares observados em retinas pigmentadas indicaram saturação parcial da ligação à melanina já na dose mais baixa (10 mg/kg). A comparação geral dos quatro estudos indicou que NW-1689 (principal metabólito circulante em ambas as cepas) provavelmente não é o gatilho de toxicidade da retina, pois o NW-1689 foi observado consistentemente apenas em retinas albinas, enquanto a toxicidade da retina foi cepa-independente.

Metabolismo

Estudos in vitro , realizados em suspensões/culturas de hepatócitos de camundongo, rato, coelho, cão, macaco e humano, mostraram dois principais metabólitos comuns, NW-1153 e NW-1689. O metabólito NW-1153 foi derivado a partir da hidrólise do grupo amina no Mesilato de Safinamida e o metabólito NW-1689 da N- desalquilação oxidativa. Em contraste ao NW-1153, o segundo (NW-1689) foi parcialmente O-glucuronizado para formar NW-1689 AG (coelho e humano). Além disso, a O-desbenzilação formou NW-1199 nos hepatócitos do cão e coelho, o que foi observado nos humanos apenas in vivo .
NW-1689 AG foi identificado a ser um metabólito circulante em estudos clínicos e em animais. Como alguns glucuronídeos acil podem ser reativos para macromoléculas celulares, o que pode levar a toxicidade idiossincrática à droga, a reatividade do NW-1689 AG com proteínas foi investigada in vitro . De acordo com a escala de classificação introduzida por Boelsterli et al. 2002, NW-1689 AG seria classificado como pouco a mediamente reativo in vitro . Considerando uma abordagem mais recente de Sawamura et al. 2010, em que a estabilidade química dos glucuronídeos acil se correlacionam com o risco de toxicidade idiossincrática à droga, NW-1689 AG pode ser classificado como um acil glucuronídeo "seguro". Isso está em acordo com a baixa reatividade geralmente conhecida dos acil glucuronídeos benzílicos (Wang et al. 2004), dos quais NW-1689 AG é um derivado.

Estudos in vitro utilizando microssomos de hepatócitos humanos (HLM) e Supersomes™ individuais expressando cDNA hCYP450 foram realizados para elucidar as vias metabólicas do Mesilato de Safinamida e enzimas envolvidas.

A formação de NW-1689 a partir da droga original é assumida a passar pela respectiva amina N- desalquilada ('Met A)', que acumulou nos hepatócitos humanos após a inibição da MAO-A. No HLM, a etapa de N-desalquilação parece ser catalizada por CYP3A4, pois a depuração de Mesilato de Safinamida no HLM foi inibida pelo cetoconazol em aproximadamente 90%. Entretanto, em hepatócitos humanos e durante um estudo clínico de interação medicamentosa, a inibição de CYP3A4 não resultou em uma significante redução da depuração de Mesilato de Safinamida. Portanto, enzimas não microssomais catalizam o metabolismo do Mesilato de Safinamida mais eficientemente que CYP3A4, ou seja, CYP3A4 desempenha apenas uma função menor na biotransformação geral do Mesilato de Safinamida.

A formação de NW-1153 é catalizada por amidases citosólicas não específicas. A hidrolase de amida de ácido graxo humano (FAAH) foi identificada como uma potencial enzima que contribui para a via metabólica do Mesilato de Safinamida para NW-1153; entretanto contribuição significantes de outras amidases precisa ser considerada. Desta forma, NW-1153 nunca foi observado em incubações de HLM com Mesilato de Safinamida, mas apenas em hepatócitos. As amidases conduzindo à NW-1153 são consideradas a serem enzimas de alta capacidade (Mesilato de Safinamida CLint não muda entre 1,0 e 50 μM) e portanto, inibição relevante por outras drogas é considerada improvável.

Enquanto NW-1153 foi considerado um produto final do metabolismo de Mesilato de Safinamida anteriormente, um estudo de PK de dose oral única no rato mostrou extensa conversão de NW-1153 em NW-1689. Tal via levando de NW-1153 para NW-1689 também foi verificada nos hepatócitos humanos, indicando que um importante desvio metabólico do Mesilato de Safinamida por meio de NW-1153 levando à NW-1689 poderia existir em ambas as espécies. Em microssomos de fígado humano (não contendo aldeído desidrogenase ou oxidase), NW 1689 não foi formado, mas em alguma extensão 'Met X' que é suposto a ser o respectivo aldeído que é normalmente o produto final das reações MAO. Estudos in vitro utilizando citosol de fígado de camundongo e quatro isoenzimas ALDH mostraram que todas as enzimas foram cataliticamente ativas na direção da oxidação 'Met X'. A previsão da contribuição de isoenzimas ALDH individuais para o metabolismo in vivo não foi possível. Entretanto, pode ser estabelecido que múltiplas isoenzimas ALDH são capazes de oxidar 'Met X' e portanto uma possível interação medicamentosa causada pela inibição de uma única isoenzima ALDH é considerada não clinicamente relevante.

O padrão de metabólitos in vivo no plasma, urina e fezes foi investigado após administração oral única de 14C-Mesilato de Safinamida para camundongos machos e fêmeas, ratos machos e fêmeas, míni-porcos machos, cães fêmeas, macacos machos e fêmeas, e humanos do sexo masculino.

Após administrações de dose única de 400 mg 14C-Mesilato de Safinamida metanossulfonato para voluntários humanos, os metabólitos a seguir foram encontrados na urina: NW-1153 (≈14%), NW-1199 (≈8%), e o acil glucuronídeo do NW-1689 (≈12%) além de Mesilato de Safinamida não alterada (≈5% da dose administrada). No plasma humano, os constituintes radioativos primários foram Mesilato de Safinamida não alterada (≈30% da AUC da radioatividade total e o 'ácido N-desalquilado' NW-1689 (≈30%). Metabólitos secundários circulantes foram a 'Mesilato de Safinamida O- desbenzilada' NW-1199 (≈2%) e a 'Mesilato de Safinamida ácida' NW-1153 (≈1%). No estudo de interação com cetoconazol (28778), NW-1689 acil glucuronídeo (AG) foi identificado a ser um importante metabólito circulante (>10% da AUC da droga original).

Após administração oral única de 14C-Mesilato de Safinamida (10 mg/kg) para ratos e macacos, a concentração do composto original foi muito menor do que a concentração da radioatividade total. Isso indicou um alto grau de biotransformação sistêmica do Mesilato de Safinamida em ambas as espécies animais. Enquanto no plasma de rato NW-1689 AG foi muito baixo para ser determinado por meio do método de hidrólise, os macacos apresentaram considerável exposição ao acil glucuronídeo no NOAEL (50 mg/kg/dia), que foi 10 vezes comparada à humana após administração repetida.

Os achados indicam que a depuração do Mesilato de Safinamida é baseada quase completamente no metabolismo. As vias primárias do metabolismo nos humanos também foram vias principais nos animais que foram estudados, e diferenças de espécies entre humanos e animais na formação de metabólito in vivo foram apenas de aspecto quantitativo. Nenhum metabólito exclusivo para humanos foi observado.

Excreção

Após o metabolismo quase completo, a radioatividade relacionada à droga foi amplamente excretada na urina e apenas em pouca quantidade nas fezes em todas as espécies incluindo o homem. No rato, macaco e humano, a taxa de excreção foi inicialmente muito rápida (~84%, 77%, e 55%, respectivamente, foram excretados em 48 h), acompanhada por uma fase de excreção mais lenta (~90% em 168 h, 92% em 240 h, e 79% in 200 h, respectivamente).

A excreção da radioatividade após 168 – 200 h foi apenas 80 – 90% em quase todas as espécies investigadas (ou seja, humano, macaco, cão, míni-porco e rato); mas não em camundongos que receberam uma alta dose de 100 mg de sal/kg e excretaram 100% em 72 h. No rato, armazenamento da radioatividade residual foi observada nos tecidos adiposos o que pareceu ser amplamente devido ao NW-1689 (conforme analisado após saponificação da gordura). Além disso, armazenamento em tecidos de ligação de melanina (retina, pele) foi mostrado no rato com uma longa meia-vida de 65 horas.

Interações medicamentosas farmacocinéticas in vitro e outros Estudos Farmacocinéticos

Estudos in vitro realizados em suspensões/culturas de hepatócitos humanos e animais mostraram dois principais metabólitos comuns, derivados da hidrólise do grupo amida (NW-1153) e da N-desalquilação oxidativa (NW-1689). A formação do NW-1689 a partir da droga original, é catalizada predominantemente por enzimas não microssomais, amidases citossólicas, MAO-A e aldeído desidrogenase, ou seja, as isoenzimas CYP desempenham apenas uma função menor na biotransformação geral do Mesilato de Safinamida. A formação de NW-1153 é catalizada por amidases citossólicas não específicas (FAAH), que são enzimas de alta capacidade e, portanto, inibição relevante por outras drogas é considerada improvável.

Indução in vitro dependente de concentração em culturas primárias de hepatócitos humanos é observada para CYP1A2, 2B6, 2C9 e 3A4. Entretanto, concentrações plasmáticas máximas de Mesilato de Safinamida não ligada nos humanos são substancialmente menores que estas concentrações que mostraram indução in vitro . Portanto, a probabilidade de que as enzimas identificadas acima possam ser induzidas em uma extensão relevante nas atuais doses humanas é desprezível.

O tratamento com Mesilato de Safinamida (até 100 μM) resultou em um aumento dependente de concentração na atividade de CYP1A2 nos hepatócitos de dois doadores. Foi observado um aumento de atividade de mais de 1,5 vezes em todas as concentrações e aumento de atividade >20% em relação ao controle positivo (PC, omeprazol ) em concentrações ≥ 45 μM. De acordo com o guia CHMP DDI guideline 560/95 Rev.1, January 1, 2013 (indução potencialmente relevante definida como ≥20% do PC), o Mesilato de Safinamida pode ser considerada um indutor relevante.

O Mesilato de Safinamida aumentou a atividade de CYP2B6. CYP2C9 aumentou no máximo em 35% do controle positivo (PC, rifampicina ). É improvável o aumento clinicamente relevante de atividade de CYP2C9. A atividade de CYP3A4 aumentou consideravelmente em comparação ao PC rifampicina.

Em preparações microssomais de fígado humano, o Mesilato de Safinamida inibe CYP2C8, 2C19, 2D6 (todas as enzimas hCYP450 polimórficas), 2A6, 2B6, 2C9, 2E1 e 3A4/5 em concentrações (33% de inibição em 100 μM) que não são de relevância nas exposições (C _máx de Mesilato de Safinamida livre 0,4 μM em 100 mg/dia) alcançada no homem. O Mesilato de Safinamida inibe fracamente CYP1A1/2 de forma competitiva e por meio de inibição baseada em mecanismo. Dados in vitro não sugerem nenhum potencial inibitório de Mesilato de Safinamida e seus metabólitos nem sobre MAO-A e tampouco sobre a L-Dopa descarboxilase.

O Mesilato de Safinamida não é um substrato de P-gp (proteína de resistência multidroga 1 [multidrug resistance protein 1, MDR1]), e em estudos de seguimento in vitro utilizando células Caco-2, Mesilato de Safinamida, NW-1689, NW-1153 e NW-1689 AG foram mostrados a não serem inibidores de P-gp em concentrações clinicamente relevantes. Portanto, nenhum potencial para interação medicamentosa relevante no transportador P-gp é esperado a partir do Mesilato de Safinamida e de seus principais metabólitos com base em dados in vitro disponíveis.

O Mesilato de Safinamida diminuiu o transporte mediado pela proteína de resistência do câncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP) do 2- amino-1-metil-6-fenilimidazol[4.5-b]piridina (PhIP) de forma concentração-dependente. Entretanto, o Mesilato de Safinamida é altamente permeável e a sua absorção a partir do intestino é rápida. Desta forma, qualquer possível inibição da BCRP intestinal é considerada a ser de curta duração e não clinicamente relevante. Similarmente, NW-1689, que é altamente ligado à proteína, inibe BCRP. Outros metabólitos do Mesilato de Safinamida não mostraram efeito inibitório sobre o transporte mediado por BCRP.

Safinamida e seus metabólitos não inibiram OATP1B1 ou OATP1B3 ou BSEP em uma extensão clinicamente relevante nas concentrações plasmáticas esperadas nos humanos. Nenhuma inibição >20% do OAT1/3/4 foi observada, exceto paro Mesilato de Safinamida e NW-1689 AG sobre OAT3 (inibição <40%). No geral, tais baixas inibições in vitro são consideradas não clinicamente relevantes.
O Mesilato de Safinamida inibiu OCT2; considerando a concentração plasmática clinicamente relevante nos pacientes com doença de Parkinson tratados com Mesilato de Safinamida 100 mg/dia de ~4 μM, estes dados in vitro indicam que OCT2 não será inibido em uma extensão clinicamente relevante.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

A toxicidade oral aguda foi avaliada em grupos de cinco ratos Sprague Dawley machos e cinco fêmeas, que receberam uma única dose oral de Mesilato de Safinamida (0 [água para injetáveis], 500, 1000, 1500 ou 2000 mg/kg). Sinais clínicos, condições gerais e mortalidade foram avaliados diariamente durante o período de observação de 14 dias.

A dose que levou à morte de 50% dos ratos tratados (LD50) foi de aproximadamente 2000 mg/kg em machos, e 1500 – 2000 mg/kg em fêmeas. A dose máxima não letal foi de 500 mg/kg.
A toxicidade intravenosa aguda foi avaliada em grupos de cinco ratos Sprague Dawley machos e cinco fêmeas, que receberam uma única dose intravenosa de Mesilato de Safinamida (0 [água para injetáveis], 25, 40, 70 ou 100 mg/kg).

A taxa de mortalidade foi de uma fêmea a 25 mg/kg, dois machos a 40 mg/kg, dois machos e uma fêmea a 70 mg/kg e quatro machos e cinco fêmeas a 100 mg/kg. Tods as mortes ocorreram dentro de 3 minutos após o tratamento. Os sinais clínicos transitórios (dispneia, marcha instável, hipoatividade seguida de sedação e prostração) foram observados imediatamente após o tratamento, com recuperação completa em 4 horas. O peso corporal não foi afetado pelo tratamento em todos os níveis de dose.

A LD50 aproximada de Mesilato de Safinamida administrada em dose única intravenosa foi estimada como sendo entre 70 e 100 mg/kg.

Nenhum estudo de toxicidade aguda foi realizado em uma segunda espécie de mamíferos. Entretanto, relevantes informações sobre a dose máxima tolerada (MTD) foi obtida a partir dos estudos de obtenção de intervalo de dose no macaco, em conformidade com as atuais orientações ICH M3 (R2). Com base nestas informações, a MTD no macaco é considerada aproximadamente 70 mg/kg/dia.

Toxicidade de doses repetidas

O potencial tóxico sistêmico por administração oral de Mesilato de Safinamida foi avaliado em camundongos Crl:CD-1, ratos e macacos Cynomolgus. Foram observados os seguintes resultados:

Sistema nervoso central: tremores, coordenação anormal, contrações clônicas e convulsões levando ao óbito foram observados em ratos (500 mg/kg/dia), camundongos (≥375/250 mg/kg/dia (ONP002)) e em macacos (≥ 70 mg/kg/dia). Nenhum efeito toxicologicamente relevante foi observado no estudo inicial de toxicidade em macacos em 39 semanas até a maior dose de 20 mg/kg/dia. Em um segundo estudo de 39 semanas de repetição de dose em macacos, toxicidade no SNC levou ao óbito prematuro em uma fêmea tratada com 70 mg/kg/dia. Na dose de 50 mg/kg/dia salivação e vômito foram observados assim como hipoatividade em dois animais e uma única observação de perda de equilíbrio em um animal. No geral, com base nos achados acima, o NOAEL deste estudo foi considerado a ser 50 mg/kg/dia.

Os estudos de 2 semanas de toxicidade intravenosa nos ratos e macacos mostraram sinais clínicos iniciais no SNC (por exemplo, falta de coordenação) em macacos similares aos observados em altas doses orais.

Alterações morfológicas no exame histológico em ambas as espécies foram limitadas a efeitos locais no local da injeção.

Alterações oftalmológicas

Degeneração da retina foi observada em estudos de repetição de dose em ratos, mas não nos estudos de macacos. A degeneração precoce da retina foi caracterizada histologicamente por perda difusa dos núcleos da camada nuclear externa (outer nuclear layer, ONL). O epitélio de pigmento subjacente e a camada nuclear interna estavam intactos. Nos estudos crônicos, estas alterações retinais progrediram para um estágio em que a camada nuclear externa desapareceu e alterações no epitélio pigmentar e perda dos núcleos da camada nuclear interna também estavam presentes. A menor dose que produziu atrofia da retina foi 15 mg/kg/dia. Estas alterações oculares, incluindo um método semiquantitativo de avaliar a ONL, estão detalhados e discutidos em Safinamide, An Overview of Retinal Toxicity in Preclinical Studies, July 2013.

Alterações na química clínica

Aumentos na fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, ureia, creatinina, colesterol , triglicérides e diminuição de glicose foram observadas em doses tão baixas quanto 30 mg/kg/dia nos ratos e 50 mg/kg/dia nos macacos. Estas alterações não foram associadas com toxicidade de órgão alvo.

Alterações hepáticas

O fígado (hipertrofia centrolobular e aumento de alteração adiposa) pareceu ser um órgão alvo nos ratos e camundongos, mas não nos macacos. Em 4 semanas nos ratos, houve alteração adiposa em ≥ 50 mg/kg/dia, peso aumentado em ≥ 60 mg/kg/dia, hipertrofia centrolobular e enzimas séricas aumentadas em ≥ 200 mg/kg/dia. Em 13 semanas, houve aumento de fosfatase alcalina em 80 mg/kg/dia, aumento de peso hepático foi observado em ≥ 30 mg/kg/dia. Não houve alterações no estudo de 26 semanas (dose alta, 45 mg/kg/dia = NOAEL).

Alterações hematológicas

Macrófagos espumosos foram inconsistentemente observados nos ratos e com uma menor incidência nos estudos em macacos. Em ratos, mínima a moderada infiltração de macrófagos espumosos foi observada em estudos de toxicidade de repetição de dose em doses ≥ 60 mg/kg/dia, enquanto nenhum efeito foi observado em estudos de toxicidade de 13 e 26 semanas em doses de até 50 mg/kg/dia. Geralmente, macrófagos espumosos foram limitados aos pulmões, embora em um estudo de toxicidade de 4 semanas, células similares foram observadas no timo, fígado, útero e vagina. Em macacos, infiltração com macrófagos espumosos foi observada nos linfonodos, timo e baço em doses de 80 e 120 mg/kg/dia em um estudo de toxicidade de 4 semanas de repetição de dose. Nenhum efeito foi observado em subsequentes estudos em macacos de até 39 semanas de duração em doses de até 70 mg/kg/dia. No segundo estudo de 26 semanas em ratos, exames EM [electronic microscopy (microscopia eletrônica)] mostraram que os macrófagos alveolares continham inclusões concêntricas, multilamelares semelhantes à corpos mieloides no citoplasma, as quais foram consideradas indicativas de uma condição de fosfolipidose. Macrófagos espumosos não foram observados nos camundongos.

Alterações na glândula adrenal

Foram observadas em macacos e ratos. Peso aumentado e hipertrofia adrenal cortical ocorreram em diferentes estudos em ratos em doses ≥ 50 mg/kg/dia. Efeitos similares foram observados nos estudos de 4 semanas em macacos em doses ≥ 40 mg/kg/dia, mas não nos estudos subcrônicos e crônicos subsequentes em doses de até 70 mg/kg/dia. Resultados inconsistentes foram obtidos a partir de determinações do nível de cortisol e ACTH séricos realizadas em macacos de dois estudos de 4 semanas e em um estudo de 39 semanas. Não houve alterações corticais nos camundongos. Alterações adrenais foram mostradas a serem reversíveis após um período adequado de retirada.

Alterações gástricas

Erosões gástricas foram observadas no estudo de 13 semanas de toxicidade em macacos nos macacos em doses de 20 e 50 mg/kg/dia sem uma clara relação com a dose. Estes achados não foram observados em nenhum estudo subsequente mesmo de duração mais longa e em maiores doses e foram considerados a terem surgido espontaneamente.

Estudos de toxicidade de combinação

Estudos de combinação foram conduzidos com levodopa/carbidopa e também com pramipexol.

No estudo de 13 semanas de repetição de dose em ratos com Mesilato de Safinamida em combinação com levodopa/carbidopa, tratamento em 125 mg/kg/dia em combinação com levodopa/carbidopa em 80/20 mg/kg/dia resultou em uma pequena exacerbação dos efeitos após hematologia (contagens de plaquetas e reticulócitos) e química sanguínea (atividade de aspartato aminotransferase, colesterol, triglicérides, proteína total e proporções A:G) em comparação com os compostos administrados isolados. Portanto, não houve nenhuma exacerbação clara dos achados de patologia. A severidade da atrofia da retina nos animais tratados com 25, 75 ou 125 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida em combinação com levodopa/carbidopa ou com 125 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida isolada foi relacionada à dose de Mesilato de Safinamida administrada.

No estudo de 13 semanas de combinação em macacos, o Mesilato de Safinamida 50 mg/kg/dia em combinação com levodopa/carbidopa 40/10 mg/kg/dia foi bem tolerada. Alterações de frequência cardíaca reduzida e bradicardia sinusal no ECG e vacuolização citoplasmática reduzida do córtex adrenal foram observadas. Alterações similares foram observadas com Mesilato de Safinamida isolada a 50 mg/kg/dia.

No estudo de 13 semanas de repetição de dose em ratos com Mesilato de Safinamida em combinação com pramipexol, ratos pigmentados (Long Evans) e albinos (Sprague Dawley) foram utilizados. A redução no ganho geral de peso induzida pela administração de 25 mg/kg/dia de pramipexol foi exacerbada pela coadministração de 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida. Também houve pequenos aumentos na incidência e severidade de achados patológicos menores observados nas adrenais e pulmões deste grupo de dose quando comparado com ratos que receberam cada composto isolado na mesma dose. Na morte terminal, ratos albinos (SD) que receberam 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida isolada ou em combinação com pramipexol (25 mg/kg/dia) apresentaram óbvias reduções no número médio de núcleos da camada externa da retina; o efeito foi mais extenso com a combinação de alta dose de Mesilato de Safinamida/pramipexol. Em ratos pigmentados (LE), efeitos retinais foram observados apenas em animais que receberam 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida em combinação com pramipexol. A retina de ratos pigmentados (LE) que receberam 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida isolada foi comparável aos controles. Microscopia eletrônica identificou alterações no fotorreceptor e nas camadas nucleares externas com desenvolvimento de cicatriz da retina entre os ratos albinos (SD) que receberam 15 ou 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida com ou sem pramipexol. Em ratos pigmentados (LE) que receberam 50 mg/kg/dia de Mesilato de Safinamida em conjunto com pramipexol, houve pequeno dano da retina com desintegração e desorientação, segmentos degenerativos únicos internos e externos e uma leve atrofia da camada fotorreceptora e camada nuclear externa.

No estudo de 13 semanas de combinação com pramipexol em macacos, movimentos frenéticos e não controlados/escalada ou êmese foram registrados nos animais tratados com qualquer nível de dose de pramipexol isolado ou em combinação com Mesilato de Safinamida. Tratamento com alta dose de Mesilato de Safinamida isolada (50 mg/kg/dia) levou a pequenas reações de intolerância apenas nos animais machos na forma de salivação e êmese. Microscopia eletrônica e óptica do olho não revelou nenhuma alteração morfológica de relevância toxicológica na retina sensorial e não sensorial do macaco, nem no final do tratamento e tampouco após o período de recuperação.

Genotoxicidade

O Mesilato de Safinamida foi testada em uma série de estudos in vitro e in vivo para avaliar seu potencial genotóxico, incluindo um ensaio de mutação genética em células bacterianas (teste Ames), um ensaio de linfoma em camundongo, uma síntese não programada de DNA em hepatócitos de rato e um teste de micronúcleo em camundongos.

Os estudos foram conduzidos nos metabólitos, incluindo o acil glucuronídeo NW-1689 AG. Todos os ensaios foram aderentes às BPL e conduzidos de acordo com as diretrizes aplicáveis.

Não foi demonstrada nenhuma atividade mutagênica ou clastogênica em nenhum ensaio in vitro (Mesilato de Safinamida e metabólitos), mesmo em em concentrações citotóxicas.

O teste de micronúcleo foi realizado em células de medula óssea do camundongo após administração oral única de Mesilato de Safinamida nas doses de 0, 250, 500 e 1000 mg/kg/dia. A mortalidade foi observada no grupo de dose alta (4/10 machos e 4/10 fêmeas) e sinais clínicos severos foram observados em animais de dose alta e média. Leves aumentos nos números de PCEs [polychromatic erythrocytes (eritrócitos policromáticos)] foram observados nos camundongos sobreviventes em dose alta no tempo de amostragem de 48 horas. Como nenhum aumento foi observado no tempo de amostragem de 24 horas, a significância biológica deste resultado foi adicionalmente investigada pela realização de um experimento adicional (tempo de amostragem de 48 horas) com um número aumentado de animais por grupo. Nenhuma diferença estatisticamente significante na incidência de PCEs micronucleados foi observada entre os animais tratados e controle neste segundo experimento. Portanto foi concluído que o aumento nos micronúcleos observado no primeiro experimento em uma dose letal não foi reprodutível e, portanto, não foi biologicamente relevante. Apesar da ausência de dados toxicocinéticos neste estudo, os sinais clínicos e a mortalidade indicam que os animais foram sistematicamente expostos à substância teste.

Os estudos de mutagenicidade de Mesilato de Safinamida foram revisados por um consultor externo, que concluiu que o Mesilato de Safinamida não é genotóxica.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico do Mesilato de Safinamida foi estudado em dois estudos orais do ciclo de vida em camundongos e ratos. Esses estudos indicaram que o Mesilato de Safinamida não tem potencial carcinogênico.

Estudo de carcinogenicidade em camundongos: O tratamento com Mesilato de Safinamida resultou em uma sobrevida reduzida em machos com 200 mg/kg/dia. Outros achados neste nível que foram considerados relacionados ao tratamento incluiram achados de menor importância, ganho de peso comprometido e alterações patológicas principalmente nas adrenais (apenas fêmeas), olhos, glândulas lacrimais, fígado (principalmente de natureza adaptativa), pulmões, linfonodos mesentéricos, glândulas prepuciais, nervo ciático, baço (apenas machos), bexiga urinária, cérvix uterino e vagina. Estes foram de um grau suficiente para confirmar que o nível de alta dose de 200 mg/kg/dia alcançou uma dose máxima tolerada (MTD). Um NOAEL para achados não neoplásicos não foi estabelecido neste estudo.

Estudo de carcinogenicidade em ratos: Os grupos de machos foram terminados após 104 semanas, mas os grupos de fêmeas foram terminados na Semana 102 devido à mortalidade cepa específica. A incidência de mortalidade não foi adversamente afetada pelo tratamento em nenhuma dose. Os exames oftalmológicos na semana 52/54 revelaram alterações de retina em todos os níveis de dose. Na semana 100, os exames revelaram opacidade das lentes/catarata com 50 e 100 mg/kg/dia.

Exame histopatológico revelou nas adrenais difusa hipertrofia da zona fascicular e reticular e severidade aumentada de degeneração cística cortical em 100 mg/kg/dia, vacuolização cortical focal e também a 25 e 50 mg/kg/dia uma menor incidência de hipertrofia cortical focal. Degeneração bilateral da retina e, em uma menor extensão formação de catarata, foram observadas em todos os grupos tratados. Hipertrofia centrolobular hepática, focos de macrófagos alveolares e hipertrofia de epitélio folicular difuso da tireoide foram observados em 100 e 50 mg/kg/dia.

Estes resultados confirmam que o nível de dose alta de 100 mg/dia alcançou a dose máxima tolerada (MTD). Um NOAEL para achados não neoplásicos não foi estabelecido neste estudo.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não foi observado nenhum efeito adverso do Mesilato de Safinamida no índice de fertilidade de ratos machos, apesar do aumento marginal nas anormalidades morfológicas de espermatozóides (normalmente a 150 mg/kg/dia): os números eram pequenos e estavam dentro das faixas de dados de apoio para controles animais.

As pequenas e isoladas alterações observadas em níveis de dose media (100 mg/kg/dia) e alta (150 mg/kg/dia) provavelmente não significam efeitos adversos nos homens. Isso é apoiado pelas margens de segurança (com base na AUC, estudo ONP005) nessas doses, ou seja, exposição a 100 mg/kg/dia em ratos excedeu a exposição em humanos (100 mg/dia) por um fator de 2,8 a 150 mg/kg/dia por um fator de 4,1.

O estudo considerou 150 mg/kg/dia – a dose mais alta testada – como sendo o NOAEL para fertilidade masculina.

Fêmeas em alta dose (150 mg/kg/dia) apresentaram um número médio de corpos lúteos levemente reduzido. Nenhuma alteração histopatológica foi observada nos órgãos reprodutivos de ambos os sexos, incluindo testículos e ovários nos numerosos estudos de toxicidade de repetição de dose em ratos e macacos. Anormalidades fetais relacionadas a dose de testículos ectópicos e alterações no sistema urinário foram induzidas em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos. Achados similares e também um aumento de anormalidades esqueléticas foram observados em um estudo subsequente em combinação com levodopa/carbidopa.

L-dopa/carbidopa isolada também induziu um aumento na incidência de anormalidades esqueléticas. Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos, nenhuma anormalidade foi registrada. Um aumento nas variações esqueléticas foi considerado devido a toxicidade maternal. Em um estudo subsequente de toxicidade embriofetal em combinação com L-dopa/carbidopa, o grupo que recebeu Mesilato de Safinamida isolada apresentou uma incidência aumentada de anormalidades esqueléticas menores, enquanto a L-dopa/carbidopa isolada foi associada com um aumento na incidência de anormalidades cardiovasculares importantes. O tratamento de combinação de Mesilato de Safinamida e levodopa/carbidopa foi associado com achados cardiovasculares adicionais e mortes fetais aumentadas. Estes achados sugerem que o tratamento de combinação aumenta o risco de indução de anormalidades fetais, em comparação a cada composto isolado, especialmente do sistema cardiovascular.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, houve aumento da duração gestacional e mortalidade de filhotes. Os filhotes apresentavam abdomens distendidos, concentrações elevadas de bilirrubina plasmática, estavam com coloração amarela e mostraram necrose hepática multifocal. Os filhotes sobreviventes apresentavam patologia hepática normal no dia 21 após o parto.
Os achados no programa de estudo de toxicidade reprodutiva sugerem que o Mesilato de Safinamida, quando administrada sozinha ou em combinação com medicações dopaminérgicas, tem a previsão de aumentar o risco de resultados adversos de desenvolvimento e, talvez, reprodutivos nos humanos.

Não foram conduzidos estudos sobre a concentração de Mesilato de Safinamida no leite. Portanto, Mesilato de Safinamida não deve ser administrada durante a gravidez, para mulheres lactantes, nem a mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando contracepção adequada. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a não engravidar durante a terapia com Mesilato de Safinamida.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

Hepatotoxicidade

Houve alterações hepáticas em ratos e camundongos, mas não em macacos. Em 4 semanas nos ratos, houve alteração adiposa em ≥ 50 mg/kg/dia, peso aumentado em ≥ 60 mg/kg/dia, hipertrofia centrolobular e enzimas séricas aumentadas em ≥ 200 mg/kg/dia. Em 13 semanas, houve aumento de fosfatase alcalina em 80 mg/kg/dia, aumento de peso hepático foi observado em ≥ 30 mg/kg/dia. Essas alterações eram reversíveis durante o período de recuperação. Não houve alterações no estudo de 26 semanas (dose alta, 45 mg/kg/dia = NOAEL). Nos estudos de 13 semanas pré-carcinogenicidade, houve hipertrofia (ratos e camundongos ≥ 100 mg/kg/dia) e alteração adiposa (camundongos 375/250 mg/kg/dia). Nos estudos de carcinogenicidade, houve hipertrofia (ratos e camundongos ≥ 50 mg/kg/dia) e vacuolização (camundongo ≥100 mg/kg/dia).

A necrose de hepatócitos não foi registrada em nenhum desses estudos. No macaco, não foi registrada nenhuma alteração hepática mesmo nas doses mais altas do estudo de longo prazo (70 mg/kg/dia, 39 semanas). Esta dose alta excedeu a exposição sistêmica humana por um fator de x12,8 (com base na AUC).

A ausência de alterações hepáticas adversas em macacos sugere que os efeitos com Mesilato de Safinamida no fígado são específicos de roedores. Os dados de estudos clínicos terapêuticos em mais de 2.000 pacientes não detectaram nenhuma evidência de alteração adversa nos testes de função hepática (Liver Function Tests, LFTs). As evidências de estudos clínicos de longo prazo em pacientes com DP, nos quais > 1.400 pacientes foram tratados por 6 meses ou mais, > 1.000 pacientes foram tratados por mais de 1 ano, > 500 pacientes foram tratados por mais de 2 anos, > 200 pacientes foram tratados por mais de 3 anos e > 160 pacientes foram tratados por mais de 4 anos, e que estavam recebendo multiplos tratamentos concomitantemente o Mesilato de Safinamida, confirmam que o fígado não é um órgão-alvo do tratamento com Mesilato de Safinamida.

Fototoxicidade

O Mesilato de Safinamida e os principais metabólitos não mostram nenhuma absorção no intervalo de luz UV 290-700 nm, excluindo a necessidade de estudos de fototoxicidade.

Imunotoxicidade

Os dados (hematologia, bioquímica clínica, patologia grosseira, pesos de órgãos e histologia) gerados a partir de numerosos estudos de toxicidade de repetição de dose em ratos e macacos são considerados suficientes para cobrir este tópico. Não surgiu nenhuma evidência a partir destes estudos de que o sistema imune foi um órgão alvo de toxicidade do Mesilato de Safinamida. Isso também foi confirmado pela ausência de qualquer achado clínico sugestivo de imunotoxicidade em pacientes expostos ao Mesilato de Safinamida. Considerando as informações acima e o ICH S8 Guideline on Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals, nenhum teste não clínico de imunotoxicidade adicional foi realizado.

Impurezas e produtos de degradação

Análises in silico para prever as possíveis propriedades toxicológicas das impurezas e metabólitos do Mesilato de Safinamida foram realizadas utilizando três bases de dados diferentes de relações estrutura-toxicidade (QSAR) quantitativas (por exemplo, Multicase, Derek and Toxtree) (Bringezu F; In silico Toxicology Evaluation, 2013, internal report). Com base nos resultados desta avaliação, testes de genotoxicidade (ensaio de mutação genética bacteriana e/ou um ensaio in vitro de micronúcleo em células de mamíferos) foram realizados para M596 3-fluorobenzil cloreto (material de partida do fármaco) e NW-1710 (intermediário 1) (T17514, T17515). Ambas as impurezas foram avaliadas de acordo com as atuais diretrizes para impurezas genotóxicas ((CHMP/QWP/251344/2006 and FDA draft guidance ‘Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches’). Para M596 a mutagenicidade foi confirmada no ensaio Ames, enquanto o NW-1710 não foi mutagênico em nenhum teste. Para o M596, pôde ser demonstrado durante o desenvolvimento que o processo validado é capaz de eliminar esta impureza genotóxica.

O ácido livre do Mesilato de Safinamida, também nomeado NW-1153, foi identificado como uma impureza orgânica/produto de degradação no fármaco e no medicamento Mesilato de Safinamida, mas também é um significante metabólito do Mesilato de Safinamida em todas as espécies animais utilizadas para avaliação de segurança e também nos humanos. O limite de especificação proposto para o NW-1153 no fármaco é não mais que 0,15 %, em linha com o limite para qualificação de acordo com o ICH Q3A guidance (para uma dose diária máxima de 100 mg/dia para o Mesilato de Safinamida). Para o medicamento, um limite máximo de 0,5% está previsto, o qual considerando a dose terapêutica prevista até 100 mg/dia, corresponde ao TDI máximo de 500 μg, o qual está acima do limite de qualificação de acordo com as orientações ICH Q3B. Um estudo de toxicidade de dose única em ratos e um ensaio in vitro de mutação genética em células bacterianas foi realizado com a impureza NW-1153 isolada (39880, 42660). Estes estudos indicaram que o NW-1153 apresenta uma baixa toxicidade aguda (nenhuma mortalidade foi observada após uma dose única de NW-1153 de 1000 mg/kg) e que ele não é mutagênico. Portanto, com base nas ICH Q3A & ICH Q3B guidances, dedicadas, o NW-1153 é considerado qualificado a partir de uma perspectiva toxicológica, dando suporte às especificações propostas.

O fármaco Mesilato de Safinamida é obtido por síntese química seletiva, resultando na forma enantiomérica S. O limite de especificação proposto para o enantiômero R do Mesilato de Safinamida no fármaco final é 1,0%. Este está acima do limite de quantificação para o fármaco, ou seja 0,15% para a dose terapêutica prevista de até 100 mg/dia, de acordo com ICH Q3A. A abordagem de qualificação a seguir foi adotada. A respeito da atividade farmacológica, um estudo in vitro na mitocôndria do cérebro do rato provou que o R enantiômero é três vezes menos potente na inibição de MAO-B em comparação ao enantiômero S (IC50 de 0,34 e 0,097 μM, respectivamente) mas três vezes mais potente sobre a atividade enzimática de MAO-A em concentrações muito altas (ou seja, IC50 de 42 e 139,5 μM, respectivamente). A forma R enantiômero do Mesilato de Safinamida não foi detectada no plasma de sujeitos humanos que receberam S Mesilato de Safinamida indicando a ausência de qualquer interconversão enantiomérica in vivo . Além disso, um estudo de toxicidade de 2 e 4 semanas de repetição de dose oral em ratos e dois estudos de genotoxicidade in vitro (por exemplo, um ensaio de mutação genética em células bacterianas e um ensaio de micronúcleo em células de mamíferos) (T17900, RF3270, RF3280, T17938) foram conduzidos com o antípoda R. Os estudos de genotoxicidade foram negativos. O estudo de toxicidade de 4 semanas não mostrou diferenças evidentes entre o enantiômeros e o NOAEL para o enantiômero R foi 100 mg/kg/dia. Além disso, o estudo de carcinogenicidade no rato foi conduzido com um lote que continha 0,3% do enantiômero R. Na dose alta (100 mg/kg/dia), os ratos receberam 0,3 mg/kg/dia. Esta dose é 21 vezes maior que a dose diária (0,0143 mg/kg/dia) de um paciente de 70 kg recebendo 100 mg/dia contendo 1% do enantiômero (limite de especificação). O estudo de carcinogenicidade em camundongos também utilizou o mesmo lote e o conteúdo de enantiômero na dose alta (200 mg/kg/dia) é 42 vezes maior que a dose humana diária. Estes dados são considerados de suporte da especificação proposta de 1% no fármaco final.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos

No que se refere à farmacologia de segurança, os ensaios in vivo não mostraram nenhum efeito significante com os sistemas respiratório, renal e gastrointestinal. No sistema nervoso central, o Mesilato de Safinamida causou um efeito depressor transiente e dose-dependente. O Mesilato de Safinamida não afetou mecanismos que podem contribuir para o potencial para abuso de drogas ou efeitos semelhantes à psicoestimulação em estudos comportamentais. No sistema cardiovascular, não foi observado efeito significante sobre a pressão sanguínea arterial média e ritmo de ECG em ratos, mas foi observada uma diminuição na frequência cardíaca quando Mesilato de Safinamida foi administrada isolada ou em combinação com levodopa/carbidopa em macacos.

Os estudos farmacocinéticos foram realizados em camundongos, ratos, coelhos e macacos por via oral. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) nos ratos e macacos) foi alto (Vss≈4,8 e 2,4 L x kg-1, respectivamente), indicativo de extensa distribuição extravascular. No rato e no macaco, a absorção de Mesilato de Safinamida é rápida (t _máx 1-2 h), a biodisponibilidade absoluta é rápida (rato 92%; macaco 80%) e a meia-vida de eliminação plasmática é curta no rato (1-2 h) e maior no macaco (8-11 h). A ligação a proteínas plasmáticas do Mesilato de Safinamida e do seu principal metabólito NW-1689 é comparável ao longo das espécies (85% macaco, 88% camundongo, 89% para ratos e humanos [Mesilato de Safinamida]; e ≥ 97,5% para as quatro espécies para o metabólito NW-1689).

O Mesilato de Safinamida é extensivamente metabolizada em espécies não-clínicas e em humanos. Os estudos mostraram dois principais metabólitos comuns, NW-1153 e NW-1689. A principal via de biotransformação do Mesilato de Safinamida para NW-1153 é através de amidases não especificadas. Nenhum metabólito humano único é formado. O NW-1689 é geralmente o componente circulante mais importante no plasma de todas as espécies.

Em todas as espécies, o Mesilato de Safinamida é excretada principalmente como metabólitos via excreção renal. A excreção fecal é praticamente ausente.

A excreção de Mesilato de Safinamida no leite não foi investigada. O medicamento será contraindicado para mulheres grávidas, e mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a não engravidar durante a terapia com Mesilato de Safinamida.

Os estudos de toxicidade de dose repetida foram realizados em camundongos, ratos e macacos Cynomolgus. Estudos de toxicidade de combinação foram conduzidos com levodopa/carbidopa e também com pramipexol. Os principais efeitos tóxicos envolveram o sistema nervoso central, degeneração da retina em ratos, alterações na química clínica, alterações hepáticas, alterações hematológicas, alterações na glândula adrenal e alterações gástricas. Com base nas evidências não clínicas disponíveis, a degeneração da retina deve ser considerada como um importante risco potencial.

O Mesilato de Safinamida mostrou rápida e extensa penetração no cérebro de camundongos, ratos e macacos.

Estudo de fertilidade em ratos machos demonstrou aumento marginal nas anormalidades morfológicas de espermatozoides a 150 mg/kg/dia. Fêmeas em alta dose (150 mg/kg/dia) apresentaram um número médio de corpos lúteos levemente reduzido. O tratamento de combinação de Mesilato de Safinamida e levodopa/carbidopa foi associado com achados cardiovasculares adicionais e mortes fetais aumentadas.

Safinamida e os seus metabólitos NW 1153, NW 1689 e NW 1689-AG não demonstraram potencial genotóxico. Estudos em ratos e camundongos indicaram que o Mesilato de Safinamida não tem potencial carcinogênico.

Não há informações sobre estudo de fototoxicidade.

No que se refere às impurezas e metabólitos de Mesilato de Safinamida, ensaio de mutação genética bacteriana foi realizado para as impurezas M596 3-fluorobenzil cloreto (material de partida do fármaco) e NW-1710 (intermediário 1). Para M596 a mutagenicidade foi confirmada no ensaio Ames, enquanto o NW-1710 não foi mutagênico em nenhum teste. Segundo a requerente, o processo validado é capaz de eliminar a impureza M596. O ácido livre do Mesilato de Safinamida (NW-1153), identificado como uma impureza orgânica/produto de degradação no fármaco e no medicamento Mesilato de Safinamida, não é mutagênico; e os estudos indicaram baixa toxicidade aguda. O limite de especificação proposto para NW-1153 no fármaco está em linha com o limite para qualificação de acordo com o guia ICH Q3A.

Os dados não clínicos apresentados em conjunto foram considerados suficientes para dar suporte ao pleito.

Estudos clínicos

Introdução

Acerca da documentação necessária para comprovação de segurança e eficácia e em atendimento ao que preconiza a Resolução RDC nº 60/2014 e atos complementares a requerente apresentou o relatório de ensaios pré-clínicos e clínicos seguindo a ordem: estudos clínicos Fase I, II, III e textos de bula.

O primeiro estudo Fase I em humanos com Mesilato de Safinamida foi realizado em setembro de 1999. O Mesilato de Safinamida foi inicialmente explorada em indivíduos com epilepsia, e também na disfunção cognitiva, mas não havia nenhuma intenção de continuar o desenvolvimento clínico para epilepsia ou cognição no momento.

Devido às suas propriedades inibidoras de MAO-B, um estudo exploratório randomizado e controlado por placebo de Fase II em indivíduos com DP idiopática foi realizado em 2001 (Estudo 009), indicando uma melhoria dependente da dose de sintomas motores num sub-grupo de pacientes usando agonista de dopamina na linha de base. Mais tarde, também foram realizados estudos em pacientes com DP avançadas com flutuações motoras, com Mesilato de Safinamida como add-on ao tratamento com levodopa.

O programa de Fase III consistiu em dois estudos controlados com placebo de 24 semanas add-on para um único agonista de dopamina em indivíduos com DP no estágio inicial (não flutuadores), e dois de 24 semanas, estudos controlados com placebo em indivíduos flutuadores com DP no estágio intermediário e final em L-dopa e outros medicamentos de anti-Parkinson concomitantes. Os indivíduos que completaram os ensaios de 24 semanas poderiam continuar o tratamento em longo prazo (até 18 meses), duplo-cego, estudos de extensão controlados com placebo, e/ou entrar em um estudo aberto em que todos os indivíduos receberam Mesilato de Safinamida.

De acordo com o documento 2.5 (Visão Geral Clínica), foram excluídos pacientes pediátricos dos ensaios clínicos com base nos achados de estudos de toxicologia. Uma vez que a doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa que afeta maioritariamente humanos com mais de cinquenta anos, não são recomendadas investigações em humanos com menos de dezoito anos.
Mulheres grávidas ou amamentando foram excluídas dos ensaios. As mulheres com potencial para engravidar precisaram realizar testes para excluir a gravidez, e foi solicitado às mulheres em idade fértil que usassem contracepção confiável durante os ensaios. Não se sabe se Mesilato de Safinamida é excretada no leite materno, portanto, não foram incluídas mulheres amamentando nos estudos. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Os estudos foram conduzidos nos seguintes países: Bélgica, França, Alemanha, Suíça, Itália, Polônia, Argentina, Chile, Colômbia, Israel, Índia, Malásia, Coreia do Sul, Taiwan, Tailândia, Austrália, Nova Zelândia, Espanha, Reino Unido, Holanda, Bulgária, Croácia, República Checa, Romênia, Áustria, Estônia, Eslováquia, Finlândia, Hungria, Portugal, França, África do Sul, México, Peru, Canadá e Estados Unidos.

Foram incluídos 3 centros brasileiros no programa de desenvolvimento clínico (Fase III) do Mesilato de Safinamida, cujos protocolos foram aprovados pela Coordenação de Pesquisa, Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos (COPEM), conforme Comunicado Especial em Pesquisa Clínica nº 102/2013 (expediente 0366992/13-1), nos termos do Art. 15 da RDC nº 60/2014. Os centros brasileiros que participaram dos estudos 27918 (MOTION) e do estudo de extensão 27938 encontram-se listados abaixo.

• Centro ID 034 - Centro Pediátrico Professor Hosanna de Oliveira - Rua Padre Feijó, 24 - Sala de Neurociência, 4º andar, Bairro Canela - Salvador / BA.
• Centro ID 035 - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350 - Prédio 21 - Centro de Pesquisa Clínica - Porto Alegre / RS.
• Centro ID 036 - Hospital de Clinicas da Universidade Federal do Paraná - Rua General Carneiro, 1103 - Curitiba / PR.

Foi solicitado em exigência esclarecimento sobre compromissos assumidos junto a outras agências quanto à realização de estudos complementares de segurança clínica, eficácia clínica, farmacologia clínica ou toxicologia não clínica, conforme previsto no Art. 21, Parágrafo Único da RDC nº 60/2014. Em resposta à exigência, a empresa informou que não foram necessários estudos complementares como condição de autorização de comercialização na União Europeia e Suíça.

Foram citados pela empresa os estudos incluídos no plano de desenvolvimento pós-autorização, acordado com a autoridade regulatória europeia European Medicines Agency (EMA) durante o procedimento de registro:

• Estudo SYNAPSES (protocolo Z7219N02): destinado a avaliar o perfil de segurança do Mesilato de Safinamida e o padrão de uso na prática clínica durante a primeira fase de pós-comercialização. Esse estudo encontra-se em andamento, e foi iniciado na Alemanha (primeiro paciente em 04/08/2016); na data de 29/06/2017, um total de 665 pacientes haviam sido recrutados. O final do recrutamento está planejado para agosto de 2018, seguido por um ano de tratamento. O relatório final está previsto para o primeiro quadrimestre de 2019.
• Um estudo de interação farmacocinética de Mesilato de Safinamida e substratos da BCRP com um Tmax. < 2 horas (p.ex. pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenaco ou gliburida). A conclusão desse estudo foi que não foi observada interação entre o Mesilato de Safinamida e o substrato BCRP diclofenaco. O Mesilato de Safinamida teve um efeito na taxa de absorção do ácido diclofenâmico, com a faixa superior de 90% IC para C _max entre 125% e 200%.
• Estudo de amidases in vitro para identificar substâncias específicas de bloqueio (inibidores de amidase) envolvidas no metabolismo de Mesilato de Safinamida. Esse estudo foi realizado com hepatócitos humanos criopreservados por enzima amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), amidase ácida N-aciletanolamina recombinante humana (NAAA) e ceramidase ácida recombinante humana. Não foi observado envolvimento potencial no metabolismo de Mesilato de Safinamida.
• Estudos de interação in vitro de Mesilato de Safinamida e NW-1153 com transportadores de efluxo BCRP / ABC, e com os transportadores humanos OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OAPT2B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 and MATE2-K.

A requerente informou que todos os estudos clínicos apresentados foram conduzidos de acordo com as atuais diretrizes da ICH/GCP (Boas Práticas Clínicas) e em conformidade com leis e diretivas nacionais e locais aplicáveis.

Um resumo dos principais estudos clínicos de eficácia e segurança realizados com mesilato de Mesilato de Safinamida é apresentado na tabela abaixo:

Análise Biofarmacêutica

Farmacocinética

O Mesilato de Safinamida foi desenvolvida pela empresa Newron Pharmaceuticals SpA como uma terapia oral com base em sua rápida solubilidade em condições ácidas (condições gástricas humanas usuais) e biodisponibilidade quase completa.

Inicialmente, cápsulas foram utilizadas nos estudos clínicos. A formulação em comprimidos foi escolhida como objetivo de desenvolvimento, considerando as propriedades fisicoquímicas e biofarmacêuticas do Mesilato de Safinamida, bem como a conveniência de ingestão desejada para os pacientes. Segundo a requerante, um dos principais objetivos do desenvolvimento da formulação era fornecer uma formulação de liberação imediata simples de forma e tamanho aceitáveis, com um revestimento não funcional. Para permitir o ajuste da dose, os comprimidos foram desenvolvidos em duas concentrações diferentes (50 e 100 mg).

No desenvolvimento clínico inicial, foi utilizada uma formulação de Mesilato de Safinamida sob a forma de pó em frascos em dois estudos iniciais de Fase I (além de uma formulação de cápsula) [IPAS-PNU-194-99 e IPAS-NW / SS-215-99], e no estudo de balanço de massa humano [CRO-02- 33], para permitir a dosagem individualizada, ajustada ao peso corporal, na faixa de dose baixa (25-150 μg / kg).

A maioria dos estudos de Fase I e II e estudos clínicos iniciais da Fase III foram realizados com cápsulas (10 mg, 50 mg e 150 mg, calculados como base livre). Na maioria desses ensaios, as concentrações de 10 e 50 mg foram empregadas, enquanto a concentração de 150 mg foi usada apenas nos estudos iniciais de segurança / tolerabilidade e farmacocinética em indivíduos adultos saudáveis [IPAS-PNU-194-99 e IPAS-NW / SS-215-99].

Para os estudos principais de fase III, foram desenvolvidos comprimidos brancos de 50 mg e 100 mg (calculado como base livre) por compressão direta (DC), com a finalidade de facilitar a administração. Durante o desenvolvimento farmacêutico adicional, foi introduzida uma etapa de compactação a rolo (RC) e cores (utilizando óxidos de ferro ) para otimizar e adequar o desempenho do processo de fabricação para máquinas de compressão de alta velocidade. A forma do comprimido foi alterada de comprimido biconvexo para comprimido bicôncavo resultando em comprimidos RC amarelos. Subsequentemente, foram efetuadas pequenas alterações não funcionais aos comprimidos em termos de cor (RC amarela para RC Candurin ^® ).

Os estudos clínicos foram iniciados utilizando-se a forma farmacêutica cápsula, entretanto, houve alteração para a forma farmacêutica comprimidos no decorrer dos estudos. A GESEF solicitou, através da

Notificação de Exigência nº 1848612/16, esclarecimentos sobre realização de estudo de biodisponibilidade relativa entre a forma farmacêutica cápsula (utilizada no estudo de fase II) e os comprimidos de Mesilato de Safinamida (utilizados nos estudos 27918 (MOTION), NW-1015/016/III/2006 e 27919 (SETTLE)), bem como estudo de biodisponibilidade entre os comprimidos utilizados nos estudos de fase III e os comprimidos da formulação final.

Em cumprimento de exigência, a requerente justificou que os perfis de dissolução comparativos in vitro de comprimidos obtidos por compressão direta (DC) e compactação a rolo (RC) amarelos apresentaram diferenças à medida que o processo de fabricação e a forma do comprimido foram alterados. A mudança da compressão direta para o processo de compactação do rolo resultou em uma dissolução tardia, que foi mais distinta em pH 6,8. Por outro lado, os perfis de dissolução demonstraram que o comportamento de dissolução das duas concentrações (50 mg e 100 mg) quando fabricadas pelo mesmo processo é comparável, confirmando a similaridade entre as doses de 50 mg e 100 mg.

A requerente informa que, com base nestes resultados, foi realizado um estudo de bioequivalência utilizando os comprimidos de 100 mg (dose diária máxima de Mesilato de Safinamida), que demonstrou bioequivalência entre os comprimidos obtidos por compressão direta (DC) e os comprimidos fabricados com a etapa de compactação a rolo (RC) amarelos (estudo EMR701165_021). A requerente justifica que como as principais mudanças no produto (processo, cor e forma) são cobertas pelo estudo de bioequivalência, as demais modificações menores (compactação a rolo [RC] branco, compactação [RC] Candurin ^® ) são consideradas como não tendo influência no desempenho in vivo .

O método de dissolução (USP II, 100 rpm, 900 mL, pH 1,2) demonstrou que os comprimidos bicôncavos RC amarelos e os comprimidos bicôncavos RC Candurin ^® são equivalentes em termos de perfis de dissolução; e os comprimidos biconvexos RC brancos apresentam um desempenho de dissolução in vitro um pouco mais rápido em comparação com comprimidos amarelos RC.

A requerente justifica que como o efeito aditivo total de todas as mudanças do excipiente é inferior a 5,0%, e as alterações quantitativas nos excipientes (exceto cores) expressas em porcentagem (w/w) da formulação total são inferiores a 1,0%, a mudança na composição entre todas as formulações (cápsulas e comprimidos) se qualifica como uma alteração menor, de acordo com o guia referência Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms — Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vitro Bioequivalence Documentation.

Os parâmetros de PK normalizados por dose de comprimidos RC amarelos utilizados no estudo de BE (estudo EMR701165_021) foram comparados com os dos comprimidos RC Candurin ^® utilizados em um estudo de biodisponibilidade (estudo EMR701165_022). Segundo a requerente, a C _max e AUC normalizadas por dose foram quase idênticas nos dois ensaios, justificando que as pequenas mudanças na formulação não têm relevância para o desempenho in vivo .

A requerente protocolizou o assunto 557 - MEDICAMENTO NOVO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa ou Bioisenção, por meio do expediente 2628487/16-1 de 19/12/2016, o qual foi analisado pela Coordenação de Equivalência Terapêutica (CETER).

De acordo com o Parecer Técnico nº 144/2018 - CETER/GESEF/GGMED/ANVISA-MS, o estudo de biodisponibilidade relativa, código EMR701165_021, foi realizado em 22/07/2010 no centro AAIPharma Deutschland GmbH & Co. KG, responsável pelas etapas clínica e estatística do estudo; e o centro Covance Labolatories Limited foi responsável pela etapa bionalítica. O estudo ponte comparou o medicamento teste Mesilato de Safinamida (mesilato de Mesilato de Safinamida, comprimido revestido, 100 mg, lote 013785, fabricado em 04/2009 por Merck KGaA) versus o medicamento comparador Mesilato de Safinamida (mesilato de Mesilato de Safinamida, comprimido revestido, 100 mg, lote 0010610, fabricado em 10/2006 por Mipharm S.p.A). Este foi realizado com 28 voluntários sadios de ambos os sexos em estado de jejum, quantificando-se o fármaco inalterado em plasma.

A documentação apresentada sob expediente 2628487/16-1 de 19/12/2016, processo nº 25351.869614/2016-25, após os cumprimentos de exigência expedientes n. 1506078/17-1, 2239649/17-7 e 0405827/18-5, foi considerada parcialmente satisfatória após análise, pelos motivos abaixo expostos.

• A empresa foi solicitada na Notificação de Exigência n. 0026862/18-3 a apresentar os ensaios de validação necessários conforme a RDC n. 27/2012, ou a apresentar os ensaios complementares/adicionais de forma a atender ao disposto na RDC n. 27/2012. Após a emissão dessa notificação de exigência, em reunião com a Coordenação de Equivalência Terapêutica (CETER) no Parlatório, em 14/03/2018, a empresa informou que havia realizado contato com o centro Covance, responsável pela etapa bioanalítica do estudo, e que esses fariam os ensaios adicionais necessários. Entretanto, no cumprimento de exigência n. 0405821/18-5, verificou-se que não foram realizados os ensaios adicionais incluindo amostras lipêmicas tanto para o ensaio de Seletividade como para o ensaio de Efeito Matriz, conforme relatado pela própria empresa, o que contraria, respectivamente, o disposto no artigo 11, §1° e o disposto no artigo 16, §1º da RDC n. 27/2012.
• O restante da documentação foi considerado satisfatório após análise.

Em seu cumprimento de exigência, a empresa também apresentou um racional explicativo acerca da ausência de estudo ponte de bioequivalência comparando a forma farmacêutica cápsula com a forma farmacêutica comprimido. Em resumo, argumentam que as formulações em comprimido foram utilizadas em vários estudos clínicos de fase I, II e III, incluindo a avaliação de biodisponibilidade absoluta, efeito de alimentação, interações, influência de patologias e estudos de eficácia e segurança. Além disso, apresentaram uma tabela que demonstra que a composição qualitativa da forma farmacêutica cápsula é a mesma da forma farmacêutica do comprimido revestido, com uma pequena diferença nas quantidades dos excipientes. O documento na íntegra poderá ser verificado no cumprimento de exigência expediente n. 0405827/18-5.
Baseado nos resultados obtidos, podemos observar que o intervalo de confiança da razão CmaxT/CmaxR (93,02%; 99,25%) está dentro do limite de aceitação (80; 125), o que também acontece com a razão

ASCT/ASCR (98,32%; 102,2%) que está dentro do limite de aceitação (80; 125). “Assim podemos concluir que as formulações teste e referência não são estatisticamente bioinequivalentes”.
Portanto, a CETER manifestou-se pela APROVAÇÃO do estudo de biodisponibilidade relativa, nos termos exigidos pelas Resoluções RE n. 895/2003, RDC n. 27/2012, RE n. 1.170/2006 e RDC n. 31/2010.

Com base no perfil farmacocinético do fármaco, o estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência pode ser dispensado para as formas farmacêuticas de menor dosagem (50 mg) desde que estas possuam a mesma forma farmacêutica, o mesmo mecanismo de liberação, formulações proporcionais, produzido pelo mesmo fabricante, no mesmo local de fabricação e desde que os perfis de dissolução dos fármacos, entre todas as dosagens, sejam semelhantes, conforme Resolução RDC nº 31/10, que dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo, e suas alterações posteriores, conforme determina a RDC 37/2011.

Os critérios para bioisenção deverão ser avaliados pela Gerência de Avaliação de Registro de Medicamentos – GRMED, levando-se em consideração os requisitos de forma farmacêutica, mecanismo de liberação, proporcionalidade de formulações, fabricante, local de fabricação e perfis de dissolução.

Absorção

A absorção do Mesilato de Safinamida é rápida após dose oral individual e múltipla, atingindo o T _máx no intervalo de tempo de 1,8-2,8 h após a administração, em jejum. A biodisponibilidade absoluta é elevada (95%), demonstrando que o Mesilato de Safinamida é absorvida praticamente na sua totalidade após a administração oral e o metabolismo de primeira passagem é desprezível. A absorção elevada classifica o Mesilato de Safinamida como uma substância altamente permeável.

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 165 L, o que é 2,5 vezes o volume corporal, indicando uma distribuição extravascular extensa do Mesilato de Safinamida. A depuração total determinada é de 4,6 L/h, classificando o Mesilato de Safinamida como uma substância de baixa depuração.

A ligação do Mesilato de Safinamida às proteínas plasmáticas é de 88-90%. A extensão da ligação de proteínas no plasma humano foi independente de concentração, a fração não ligada foi de 11-12% paro Mesilato de Safinamida, 25-29% para NW-1153, ≤ 0,2% para NW-1689 e 2,6% para o acil glucuronido de NW-1689 (NW-1689 AG).

Metabolismo

Em humanos, o Mesilato de Safinamida é quase exclusivamente eliminada via metabolismo (a excreção urinária de Mesilato de Safinamida inalterada foi <10%), mediada principalmente através de amidases de alta capacidade, que ainda não foram caracterizadas. As experiências in vitro indicaram que a inibição de amidases em hepatócitos humanos conduziu a uma supressão completa da formação de NW-1153. A amidase presente no sangue, plasma, soro, fluido gástrico simulado e fluido intestinal simulado, bem como as carboxilesterases humanas hCE-1 e hCE-2 não são responsáveis pela biotransformação do Mesilato de Safinamida em NW-1153. A amidase FAAH foi capaz de catalisar a formação de NW-1153 apenas em taxas baixas. Portanto, é provável que outras amidases estejam envolvidas na conversão em NW-1153. O metabolismo do Mesilato de Safinamida não é dependente de enzimas baseadas no Citocromo P450 (CYP).

O estudo do metabolismo revelou três vias metabólicas principais para o Mesilato de Safinamida. A principal via envolve a oxidação hidrolítica da fração amida, resultando no metabólito principal “ácido de Mesilato de Safinamida” (NW-1153). Outra via envolve a clivagem oxidativa da ligação éter, com formação de “Mesilato de Safinamida O-desbenzilada” (NW-1199). Por fim, é formado o “ácido N-desalquilado” (NW-1689) através da clivagem oxidativa da ligação amina do Mesilato de Safinamida (menor) ou do metabólito principal, ácido de Mesilato de Safinamida (NW-1153) (maior). O “ácido N-desalquilado” (NW- 1689) é submetido à conjugação com o ácido glucurônico, produzindo o respetivo acil glucuronido. Nenhum destes metabólitos é farmacologicamente ativo.

O Mesilato de Safinamida não parece induzir ou inibir significativamente enzimas em concentrações sistêmicas clinicamente relevantes. Estudos do metabolismo in vitro indicaram que não existe qualquer indução ou inibição significativa dos citocromos P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5 em concentrações que sejam relevantes (C _máx de Mesilato de Safinamida livre 0,4 μM a 100 mg/dia) observadas no homem. Estudos dedicados a interações medicamentosas, realizados com cetoconazol, L-dopa e os substratos da CYP1A2 e CYP3A4 (cafeína e midazolam) não detectaram quaisquer efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do Mesilato de Safinamida ou da L-dopa, da cafeína ou do midazolam.

Um estudo de equilíbrio de massas demonstrou que a AUC0-24 h plasmática da 14C-Mesilato de Safinamida inalterada representou aproximadamente 30% da radioatividade total da AUC0-24 h, indicando a presença de um metabolismo extenso.

Eliminação

Os dados de excreção e o padrão metabólico confirmaram que o Mesilato de Safinamida é amplamente metabolizada, apenas 5-7% da dose administrada foi encontrada inalterada na urina dentro de 48-72 h. A radioatividade relacionada com a substância foi amplamente excretada na urina (76%) e, em menor extensão, nas fezes (1,5%) após 192 horas. A meia vida de eliminação terminal da radioatividade total foi de aproximadamente 80 h.

A meia vida de eliminação do Mesilato de Safinamida é de 20-26 horas, permitindo a administração uma vez ao dia. O estado de equilíbrio estável é alcançado no período de uma semana.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

A meia-vida do Mesilato de Safinamida após doses únicas e múltiplas foi de 23,4 h (EMR701165-021) e 23,8 h (IPAS-NW/LD-231-00), respectivamente. As AUCs0-∞ correspondentes após doses orais únicas e múltiplas foram 19245 ng/ml/* h (EMR701165-021) e 19811 ng/ml/* h (Estudo 28559), respectivamente. Utilizando um intervalo de dosagem de 24 horas (uma vez por dia), o estado estacionário é atingido após 5 dias. Os dados em humanos indicam consistência no tempo para estado estacionário com base na meia-vida relatada.

A AUC∞, após a dose única e AUCτ, no estado estacionário e C _max aumentou linearmente com a dose (Tabela 3). A tabela mostra ainda que AUC∞ e AUCτ são comparáveis para um determinado nível de dose, mostrando que a farmacocinética do Mesilato de Safinamida é linear após doses únicas e doses repetidas, e independente do tempo.

Populações especiais

Insuficiência renal

O Mesilato de Safinamida é apenas excretada em pequena extensão na urina, pelo que a insuficiência renal leve e moderada tem um impacto menor na depuração total de Mesilato de Safinamida. Em indivíduos com função renal normal, 41,7% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 72 horas pós-dose, principalmente como metabólitos de Mesilato de Safinamida (4,8% do composto original, 36,9% como metabólitos). Em indivíduos com insuficiência renal, a recuperação do Mesilato de Safinamida foi semelhante à dos pacientes com função renal normal: 3,3% (moderada) e 4,9% (grave). Portanto, pacientes com insuficiência renal moderada a grave não alterou a exposição ao Mesilato de Safinamida comparado aos pacientes saudáveis.

Insuficiência hepática

A exposição total (medida como AUC) de Mesilato de Safinamida aumentou com o grau de comprometimento hepático, enquanto que os valores de C _max foram comparáveis entre indivíduos com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis. A exposição ao Mesilato de Safinamida em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) aumentou marginalmente a AUC em 30%; enquanto que em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B), a exposição aumentou em 80%.

Gênero

Uma tendência para exposição marginalmente maior (em termos de C _max e AUC), e menor CL e Vss paro Mesilato de Safinamida e seus metabólitos foi observada em mulheres em comparação com homens. O gênero não afeta significativamente a farmacocinética do Mesilato de Safinamida.

Idade

A idade foi testada como uma covariável no modelo de PK da população e verificou-se que não afeta significativamente a farmacocinética de Mesilato de Safinamida.

Peso

O peso corporal foi incluído como parte integrante do modelo PK da população. Tanto a depuração aparente (CL/f) quanto o volume aparente de distribuição (Vd/f) aumentaram de forma alométrica (linearmente para Vd / f e com coeficiente de potência de 0,75 para CL/f) com aumento do peso corporal.

Interação farmacocinética

Dados in vitro sugerem um envolvimento de CYP3A4 no metabolismo do Mesilato de Safinamida; um estudo clínico sobre interação medicamentosa mostrou que a PK de Mesilato de Safinamida não é alterada quando coadministrada com cetoconazol, um forte inibidor de CYP3A4. Safinamida na dose de 100 mg uma vez ao dia é um fraco indutor de CYP3A4 (20% de diminuição de exposição plasmática do substrato matriz midazolam) em consonância com dados in vitro .

O efeito de uma dose única sugere que Mesilato de Safinamida a uma dose de 100 mg é um fraco inibidor de CYP1A2, enquanto o menor aumento da exposição do substrato matriz cafeína após várias doses de Mesilato de Safinamida indica um efeito adicional de indução fraco. No geral, o efeito observado não é considerado clinicamente relevante.

Os resultados dos estudos realizados em sujeitos idosos e em pacientes com DP idiopática mostram que Mesilato de Safinamida não afeta a PK de L-dopa de uma forma clinicamente relevante e confirmam dados pré-clínicos mostrando a ausência de influência de Mesilato de Safinamida na PK de L-dopa.

O Mesilato de Safinamida pode transitoriamente inibir a BCRP, portanto, deverá ser mantido um intervalo de 5 horas entre a administração do Mesilato de Safinamida e de outros medicamentos que sejam substratos da BCRP com um T _máx ≤2 horas (por exemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenaco ou gliburida).

O Mesilato de Safinamida é quase exclusivamente eliminada via metabolismo, principalmente através de amidases de alta capacidade que ainda não foram caracterizadas. O Mesilato de Safinamida é principalmente eliminada na urina. Em microssomas hepáticos humanos (Human Liver Microsome, HLM), a etapa de N-desalquilação parece ser catalisada pela CYP3A4, uma vez que a depuração do Mesilato de Safinamida nos HLM foi inibida em 90% pelo cetoconazol. Não existem atualmente no mercado quaisquer medicamentos conhecidos por causar interações medicamentosas clinicamente significativas através da inibição ou indução das enzimas amidases.

O Mesilato de Safinamida inibe OCT1 in vitro em concentrações clinicamente relevantes na veia porta. Por conseguinte, é necessário precaução quando o Mesilato de Safinamida é tomada concomitantemente com medicamentos que são substratos OCT1 e têm um T _max semelhante ao Mesilato de Safinamida (2 horas) (por exemplo, metformina, aciclovir e ganciclovir), uma vez que a exposição a estes substratos pode ser aumentada.

O metabólito NW-1153 é um substrato do OAT3 em concentrações clinicamente relevantes.

Os medicamentos que são inibidores do OAT3 administrados concomitantemente com o Mesilato de Safinamida podem reduzir a depuração de NW-1153, e consequentemente, podem aumentar a sua exposição sistêmica. A exposição sistêmica de NW-1153 é baixa (1/10 do Mesilato de Safinamida principal). Este aumento potencial não tem, muito provavelmente, qualquer relevância clínica, dado que o NW-1153, o primeiro produto na via metabólica, é adicionalmente transformado em metabólitos secundários e terciários.

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Mesilato de Safinamida atua através de vários mecanismos de ação, ela controla a excitabilidade neuronal bloqueando canais de sódio (Na+) dependentes de voltagem (faixa de CI50 = 1,6 - 4,9 para os diferentes subtipos de canais de Na+) e a elevações maiores inibe canais de cálcio.

O efeito fisiológico previsto é a modulação dos neurônios hiperativos e a consequente regulação da liberação de neurotransmissores, evidências pré-clínicas sugerem que Mesilato de Safinamida nas concentrações previstas no cérebro atingidas em sujeitos tomando 100 mg/dia reduziria a liberação estimulada de glutamato sem afetar níveis basais de glutamato. Isso providencia o potencial para a redução de discinesia e excitotoxicidade induzidas por L-dopa.

O Mesilato de Safinamida é igualmente um inibidor da monoamina oxidase (MAO-B) reversível e seletivo inibitor (CI50 de 79 nM na fração mitocondrial do cérebro humano e 9,3 nM em plasma humano risco em plaquetas; > 1.000 vezes seletivo em comparação com MAO-A). Por meio deste mecanismo, Mesilato de Safinamida produz uma melhoria da transmissão dopaminérgica no cérebro, repondo a função dopaminérgica prejudicada em DP.

O Mesilato de Safinamida liga-se a transportadores de dopamina e serotonina (DAT e SERT) com CI50 de 8,8 μM e 5,6 μM, resultando respectivamente em inibição da captação de dopamina e serotonina em sinaptossomas do cérebro com CI50s de 12,5 e 21 μM, respectivamente. Contudo, a falta de ocupação de DAT e SERT observada em um estudo in vivo de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) em macacos em níveis plasmáticos de Mesilato de Safinamida supra-terapêuticos, demonstrou que esses mecanismos não tendem a produzir uma contribuição terapêutica significativa.

No caso de pacientes com doença de Parkinson, a melhoria de sintomas motores da DP e benefícios clínicos adicionais como efeitos anti-discinéticos, começo rápido e melhoria duradoura do tempo com melhoria de sintomas e melhoria dos sintomas não motores indicam que tanto mecanismos dopaminérgicos (inibição de MAO-B) quanto mecanismos não dopaminérgicos (bloqueio do canal de sódio, inibição da liberação de glutamato e neuroproteção) estão envolvidos em seus efeitos.

Farmacologia primária

A inibição da MAO-B nas plaquetas foi avaliada após doses orais na faixa μg/kg (25-150 μg/kg) em voluntários jovens saudáveis (IPAS-NW/LD-231-00, Apêndice M). Na fração de plasma rico em plaquetas (PRP), a atividade de MAO-B foi avaliada enzimaticamente por desaminação de C14-PEA em tempos fixos nas 24 h seguintes à ingestão de Mesilato de Safinamida. Foram observadas diminuições dependentes da dose e do tempo da linha de base. A diminuição foi mais pronunciada entre 1 e 6 horas após a dose para todas as doses. A redução alcançou significância estatística para os grupos de dose de 75 μg/kg e 150 μg/kg em 1 e 6h. A dose de 150 μg/kg (correspondendo a uma dose plana de cerca de 10 mg) resultou em 75% de inibição da MAO-B 4 horas após a dose. A atividade da MAO-B pareceu restaurada 24 horas após doses de 25, 50 e 75 μg/kg. A inibição da atividade plaquetária da MAO-B após 150 μg/kg ainda foi significativamente diferente dos níveis basais, mesmo 24 horas após a dosagem.

Em um segundo estudo envolvendo doses mais elevadas de 300 e 600 μg/kg em voluntários saudáveis com idade entre 55 e 65 anos (IPAS-NW/PAR-254-00), foi observada uma inibição completa e duradoura da atividade plaquetária da MAO-B em ambas as doses. A atividade plaquetária da MAO-B foi significativamente diferente da atividade basal, com 81-86% de inibição a 300 μg/kg e 81-93% de inibição a 600 μg/kg no intervalo de tempo de 1h-12h.

No estudo de dose única ascendente (IPAS-PNU-194-99), Mesilato de Safinamida 2,5, 5,0 e 10,0 mg/kg inibiu quase completamente a atividade plaquetária da MAO-B (>90% em média) começando 40 minutos após a administração por até 48 h em todas as doses. Neste estudo, a atividade inibitória da MAO-B foi confirmada pela medição da excreção urinária de feniletilamina (PEA), um substrato para a MAO-B, que foi aumentada em intervalos de 0-24 h e 24-48 h em comparação com os níveis medidos no intervalo pré-dose -24-0 h.
O potencial inibitório do Mesilato de Safinamida na atividade da MAO-A foi avaliado na dose mais alta (10 mg/kg), medindo os níveis plasmáticos de 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG). O Mesilato de Safinamida não modificou os níveis de MHPG em comparação com o placebo.

Um estudo de estimulação magnética transcraniana (TMS) (Estudo NW-1015/006/2000) foi realizado para avaliar o efeito do Mesilato de Safinamida sobre os fenômenos eletrofisiológicos que seguem a TMS do córtex motor em voluntários saudáveis do sexo masculino.

A primeira parte do estudo (parte A) foi um estudo duplo-cego, placebo controlado de dose única ascendente de Mesilato de Safinamida 0,5, 1, 2, 4 mg/kg (quatro sessões de teste com um mínimo de 5 e um máximo de 10 dias sem medicamento entre; efeito testado na linha de base e 4h pós-dose). A segunda parte do estudo (parte B) foi um estudo aberto de 7 dias de administração oral do medicamento nas doses de 1,0 e 2,0 mg/kg/dia (efeito testado no dia 1 pré-dose e no dia 7, 4 h após a dose).

Nenhuma das sessões do estudo revelou mudanças significativas nos limiares motores em repouso ou ativos, período silencioso cortical, excitabilidade intracortical ou ondas I. Apenas o recrutamento de resposta motora [MRR] (medida do tamanho dos potenciais evocados motores [MEP]) foi influenciado pelo Mesilato de Safinamida em comparação ao placebo. As doses únicas de Mesilato de Safinamida mostraram uma tendência a reduzir as amplitudes de MEP tanto no estado ativo quanto no estado de repouso. O efeito não foi dependente da dose e mais evidente na estimulação supra-máxima. O efeito inibitório sobre o tamanho da MEP foi mais pronunciado no estudo em estado estacionário com a administração diária de 1 semana nas doses de 1,0 e 2,0 mg (sem relação dose/efeito), e foi mais evidente sob pré-ativação do músculo abdutor do dedo mínimo do que em repouso (estado ativo). Este efeito é considerado um marcador clínico para o bloqueio dos canais de sódio dependentes do uso.

Farmacologia secundária

O efeito do Mesilato de Safinamida (dose terapêutica 100 mg e supra terapêutica 350 mg) no intervalo QT/QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, fase I, de grupos paralelos e doses múltiplas e placebo controlado com um controle positivo em dose única e rótulo aberto (moxifloxacino 400 mg) (Estudo 28559).

A análise primária mostrou que o IC de 90% bilateral para as diferenças de QTcF entre Mesilato de Safinamida 100 mg e placebo foi menor que 10 ms para todos os 11 pontos de tempo e que um efeito excedendo este limite poderia, portanto, ser excluído. A análise mostrou que as diferenças em comparação com o placebo para o grupo de 100 mg foram ligeiramente negativas em todos os pontos de tempo, indicativo de um pequeno efeito de encurtamento do QT do Mesilato de Safinamida. A diferença média mínima de - 5,35 ms (IC de 90% bilateral: -7,76 a -2,94) ocorreu no período de 1 hora após a dose. Em contraste, o grupo moxifloxacino apresentou prolongamento significativo do QTcF, comparado ao placebo, de uma hora após a dose até 12 horas após a dose.

A mesma análise ANCOVA para o grupo da dose de 350 mg consistentemente resultou em estimativas pontuais negativas com todo o lado superior IC 95% abaixo de 10 ms. A diminuição foi mais pronunciada do que para a dose de 100 mg em todos os pontos de tempo; a diferença média mínima também ocorreu no ponto de tempo pós-dose de 1 hora com uma estimativa pontual de –15,5 ms (IC 90% bilateral: –17,8 a –13,2). Este efeito de encurtamento do QT foi correlacionado com os níveis plasmáticos de Mesilato de Safinamida. A magnitude deste efeito é pequena e foi avaliada como não clinicamente relevante, tanto na dose terapêutica como supra-terapêutica, com base na literatura (Malik, et al, 2010; Shah et al, 2010).

Em resumo, o Mesilato de Safinamida não foi associada a prolongamento do QT; pelo contrário, apresentou um pequeno efeito de redução do QT dependente da dose, que não foi associado a nenhum risco clínico conhecido na faixa de dose investigada.

Relação entre a concentração plasmática e o efeito do Mesilato de Safinamida

No estudo IPAS-NW/PAR-254-00, doses únicas de 300 μg/kg e 600 μg/kg (correspondendo aproximadamente a doses únicas planas de 20 e 40 mg) foram associadas a 86% e 93% de inibição da enzima MAO-B em plasma humano rico em plaquetas; esse nível de inibição parece ser adequado para aumentar os níveis de dopamina no cérebro a um nível que resultaria em um benefício clínico.

Com base nestes resultados, o estudo 009 avaliou doses de 0,5 mg/kg e 1 mg/kg em pacientes com DP. Surpreendentemente, este estudo indicou que, embora o benefício tenha sido observado na dose mais baixa de aproximadamente 40 mg, eficácia significativamente superior foi observada na dose mais alta de 80 mg, indicando o envolvimento de um alvo farmacológico diferente da MAO-B, uma vez que seria totalmente inibida na dose mais baixa de 40 mg.

Os resultados dos estudos 015 e 017 indicaram que o maior intervalo de dose de 150-200 mg/dia foi associado com alta taxa de abandono (20%), em comparação com a faixa mais baixa 50-100 mg/dia e placebo (ambos 10%). A faixa de dose de 50-100 mg/dia mostrou superioridade significativa na melhora dos sintomas motores, enquanto que a faixa de dose entre 150-200 mg/dia não diferiu do placebo.

Subsequentemente, um estudo de dose fixa (estudo 016) de Mesilato de Safinamida 50 mg/dia e 100 mg/dia como complemento à L-dopa isoladamente ou em conjunto com tratamentos para DP em pacientes com flutuações motoras indicou que ambas as doses foram significativamente superiores ao tratamento padrão, melhorando as flutuações motoras e os sintomas motores. No entanto, a dose de 100 mg/dia apresentou benefícios adicionais em comparação com a dose de 50 mg/dia. Além disso, aos 2 anos (estudo 018), a dose de 100 mg/dia manteve os seus benefícios terapêuticos, enquanto a dose de 50 mg/dia foi associada a alguma redução das medidas secundárias de eficácia. Ambas as doses foram igualmente bem toleradas.

Outro estudo de dose fixa (estudo MOTION) de 50 mg/dia e 100 mg/dia de Mesilato de Safinamida em pacientes com DP inicial em um único agonista de dopamina indicou boa tolerância de ambas as doses, mas eficácia superior da dose de 100 mg/dia em comparação com placebo. A dose de 50 mg/dia não diferiu do placebo para a medida primária de eficácia.

Estes dados indicam que a dose de 50 mg/dia de Mesilato de Safinamida está associada à eficácia como dose inicial para todos os pacientes. A dose pode ser aumentada para 100 mg/dia se a dose de 50 mg/dia não apresentar um benefício adequado ou se demonstrar uma perda de eficácia após um período inicial de benefício.

Interações Farmacodinâmicas

O efeito do Mesilato de Safinamida no perfil farmacocinético da L-dopa foi investigado em indivíduos idosos saudáveis e em pacientes com DP idiopática após doses únicas e com Mesilato de Safinamida em estado estacionário (EMR 701165-027, 28780). Os resultados de ambos os estudos mostram que o Mesilato de Safinamida não afeta a farmacocinética da L-dopa e do seu metabolito ácido homovanílico (HVA) a uma extensão clinicamente relevante, e confirmam dados pré-clínicos que mostram a ausência de influência do Mesilato de Safinamida na PK da L-dopa. Quando co-administrado com Mesilato de Safinamida, o ajuste da dose de L-dopa não é necessário.

Um estudo clínico foi realizado para avaliar o efeito do cetoconazol sobre a farmacocinética do Mesilato de Safinamida. A farmacocinética do Mesilato de Safinamida foi avaliada após uma dose única de 100 mg de Mesilato de Safinamida isolada (Tratamento A) em um período, e após uma dose única de 100 mg de Mesilato de Safinamida co-administrada no terceiro dia de administração de cetoconazol (200 mg 2x/dia durante 6 dias) (Tratamento B) no outro período. A população foi composta por indivíduos saudáveis, de 18 a 45 anos, de ambos os gêneros. Quatorze indivíduos foram randomizados e completaram o estudo.

Os perfis médios da concentração plasmática do Mesilato de Safinamida foram semelhantes nos dois tratamentos A e B. Os parâmetros farmacocinéticos dos dois metabólitos foram comparáveis entre o tratamento A (apenas Mesilato de Safinamida) e o tratamento B (Mesilato de Safinamida e cetoconazol). Contudo, observou-se um aumento marginal mas consistente na exposição ao Mesilato de Safinamida e aos metabólitos, em cerca de 10% em termos de AUC, no Tratamento B em comparação com o Tratamento A. Concluiu-se que o cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética do Mesilato de Safinamida.

Em um ensaio clínico (NW-15/010/II/2002), o Mesilato de Safinamida foi avaliada como terapia “add-on” em pacientes com epilepsia que receberam medicamentos antiepiléticos indutores potentes do CYP3A4 ( fenobarbital , fenitoína e carbamazepina ) cronicamente. O Mesilato de Safinamida (até 300 mg/dia) não influenciou a concentração plasmática dos anticonvulsivantes.

Um estudo clínico dedicado de interação (EMR701165-026) foi realizado para investigar o efeito da primeira dose do Mesilato de Safinamida na cafeína (inibição do CYP1A2) e o efeito após doses múltiplas na cafeína (inibição combinada e indução). Foi um estudo de centro único, sequencial de rótulo único e aberto. Todos os indivíduos receberam 100 mg de Mesilato de Safinamida 1x/dia durante 14 dias (Dia 1-Dia 14), a cafeína (200 mg) foi administrada no Dia 2, Dia 1 e Dia 14. O efeito de dose única sugere que o Mesilato de Safinamida na dose de 100 mg é um inibidor fraco do CYP1A2, enquanto uma menor exposição à cafeína após doses múltiplas de Mesilato de Safinamida indicam um efeito de indução do CYP1A2 mais fraco. No geral, o efeito observado é considerado não clinicamente relevante. Os resultados apoiam a falta de interação clinicamente relevante com o ropirinol, um agonista do receptor de dopamina e substrato do CYP1A2.

No estudo EMR701165-026, o potencial de indução do Mesilato de Safinamida na CYP3A4 foi avaliado usando midazolam como substrato. Todos os indivíduos (8 homens, 8 mulheres) receberam 100 mg de Mesilato de Safinamida 1x/dia durante 14 dias (Dia 1-Dia 14); midazolam (7,5 mg) foi administrado no Dia 2 e Dia 14. Os parâmetros farmacocinéticos do midazolam indicaram um T _max e T1/2 mais curto bem como uma diminuição da exposição quando o midazolam foi administrado juntamente com 100 mg de Mesilato de Safinamida após administração múltipla, em comparação com a administração apenas de midazolam. C _max foi comparável com e sem administração de Mesilato de Safinamida. Observou-se uma diminuição de 20% na exposição ao midazolam quando administrado juntamente com 100 mg de Mesilato de Safinamida 1x/dia após 14 dias. Consistente com o fraco efeito indutor da CYP3A4 do Mesilato de Safinamida, os parâmetros de exposição do metabólito de midazolam dependente do CYP3A4, 1-hidroximidazolam, foram ligeiramente elevados. Isto sugere que o Mesilato de Safinamida na dose de 100 mg 1x/dia é um indutor fraco do CYP3A4. Em comparação com outros indutores conhecidos do CYP3A4, este efeito pode ser considerado pequeno e não clinicamente relevante.

O efeito dos alimentos na farmacocinética do Mesilato de Safinamida foi investigado em dois estudos com doses de 50 mg e 900 μg/kg (EMR701165-022, IPAS-FOOD-257-00). A farmacocinética foi comparada quando o Mesilato de Safinamida foi administrada oralmente a indivíduos em jejum e aos mesmos indivíduos após a ingestão de uma pequena refeição rica em calorias e com elevado teor calórico antes da administração do medicamento.

Os resultados de ambos os estudos foram largamente consistentes, e não demonstraram qualquer efeito das refeições hipercalóricas com alto teor de gordura na biodisponibilidade do Mesilato de Safinamida, com a exceção de uma taxa de absorção ligeiramente reduzida. O atraso na taxa de absorção sob condições de alimentação não é considerado tendo qualquer significado clínico. O Mesilato de Safinamida pode ser administrada com ou sem alimentos.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

A farmacologia clínica do Mesilato de Safinamida foi bem caracterizada. No entanto, foi necessário solicitar à requerente a inclusão de alguns esclarecimentos adicionais no texto de bula que acompanhará o medicamento em sua embalagem comercial, no que se refere à ausência de informações sobre efeitos farmacodinâmicos em crianças; possível interação de Mesilato de Safinamida com fármacos que são substratos de OCT1 (p.ex. metformina, aciclovir e ganciclovir); inserção da classificação de Child-Pugh após as expressões insuficiência hepática grave (Child-Pugh C: 10-15) e insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B: 7-9).

O Mesilato de Safinamida é rapidamente absorvida após administração oral, atingindo o T _máx no intervalo de tempo de 1,8-2,8 h após a administração, em jejum. A presença de alimento não tem efeito sobre a biodisponibilidade do Mesilato de Safinamida; com a exceção de uma taxa de absorção ligeiramente reduzida. O Mesilato de Safinamida poderá ser administrada em jejum ou em estado alimentado. A ligação do Mesilato de Safinamida às proteínas plasmáticas é de 88-90%.

O Mesilato de Safinamida é extensivamente metabolizada em vários metabólitos inativos. Não foi observada indução ou inibição significativa dos citocromos P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5 em concentrações que sejam relevantes.

A insuficiência renal de qualquer grau não teve efeito na exposição ao Mesilato de Safinamida.

Os efeitos do Mesilato de Safinamida não foram avaliados em indivíduos com insuficiência hepática grave. Em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B), a exposição aumentou em 80%. Em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), foi observado um aumento de 30% na exposição ao Mesilato de Safinamida.

Não foram realizados estudos para investigar a farmacologia clínica do Mesilato de Safinamida em pacientes com idade < 18 anos.

Gênero e idade foram considerados como não tendo efeito clinicamente relevante na exposição ao Mesilato de Safinamida.

O Mesilato de Safinamida é um potente e específico inibidor da MAO-B. Estudos demonstraram que a dose de 50 mg/dia de Mesilato de Safinamida está associada à eficácia como dose inicial para todos os pacientes.

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

Como subsídio de eficácia clínica, a requerente apresentou os seguintes estudos principais em pacientes com Doença de Parkinson em fase inicial, em tratamento com um único agonista da dopamina, sem flutuações motoras: um estudo de fase II (estudo NW-1015/009/II/2001), e três estudos de fase III (estudo NW-1015/015/III/2003, estudo 27918 [MOTION] e estudo NW-1015/017/III/2003). O estudo 017 é uma extensão do estudo 015.

Foram apresentados três estudos de fase III como estudos principais para pacientes com Doença de Parkinson em fase média a avançada em tratamento com uma dose estável de apenas L-dopa ou em combinação com outras medicações para DP, com flutuações motoras: estudo NW-1015/016/III/2006, estudo 27919 (SETTLE) e estudo NW-1015/018/III/2006. O estudo 018 é uma extensão do estudo 016.
Também foi realizado um estudo de longo prazo, duplo cego e placebo controlado, extensão do estudo MOTION (estudo 27938); no entanto, este estudo foi prematuramente encerrado pelo patrocinador. Nenhum dado de eficácia foi analisado para este estudo.

Estudos de dose-resposta

Estudo NW-1015/009/II/2001 (Estudo 009)

Estudo de fase II multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo para investigar a eficácia e segurança de Mesilato de Safinamida em pacientes com doença de Parkinson precoce idiopática sem flutuações motoras.

Foi um estudo de 12 semanas para avaliar a eficácia e a segurança de duas doses fixas de Mesilato de Safinamida em pacientes com DP em estágio inicial que eram ou de novo (atualmente não tratadas) ou que recebiam um único agonista da dopamina em uma dose estável. O estudo foi realizado em 24 centros na Bélgica (1), França (3), Alemanha (5), Itália (10) e Polônia (5). Um total de 196 pacientes ambulatoriais com DP precoce idiopática foram selecionados, dos quais 172 foram randomizados paro Mesilato de Safinamida 0,5 mg/kg/dia (n = 57), Mesilato de Safinamida 1,0 mg/kg/dia (n = 57) ou placebo (n = 58), como monoterapia (pacientes de novo) ou como terapia adjunta de um único agonista da dopamina. Foram utilizadas combinações de cápsulas de 10 e 50 mg para obter a dose diária aproximada com base no paradigma de dosagem de mg/kg. Após a randomização na linha de base, os pacientes retornaram para visitas agendadas nas Semanas 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 (ou no término antecipado) para avaliações de eficácia e segurança.

A principal variável de eficácia foi a proporção de pacientes considerados como tendo obtido uma resposta definida como uma melhoria de pelo menos 30% na pontuação total da Seção III da Escala Unificada de

Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS – Unified Parkinsons’ disease Rating Scale) (exame motor) entre a linha de base (Visita 2) e o final do estudo (Semana 12 [Visita 9] ou término antecipado).

A segurança foi avaliada pela ocorrência de eventos adversos (EAs), incluindo EAs graves e descontinuações devido a EAs, e alterações nos sinais vitais, valores laboratoriais, parâmetros de ECG e achados do exame físico / neurológico.

Pacientes caucasianos, de ambos os sexos com idade entre 30 e 72 anos, preenchendo os critérios do London Brain Bank para DP idiopática, com duração da doença menor que cinco anos, e estágio da doença correspondente aos estágios de Hoehn e Yahr 1-2 foram elegíveis para o estudo. Os pacientes eram não tratados com qualquer medicação para DP (de novo) ou estavam em um único agonista de dopamina em uma dose estável por um período mínimo de quatro semanas.

Pacientes com quaisquer formas de parkinsonismo que não a DP idiopática, história de abuso de álcool ou drogas, presença de qualquer tipo de flutuações motoras, história de psicose ou depressão, ou testes positivos para HIV e/ou Hepatite B ou C foram excluídos. Pacientes com anormalidades laboratoriais significativas ou outras doenças/condições que os colocariam em risco aumentado foram excluídos.

Três populações foram definidas para as análises:

• Coorte de intenção de tratamento (ITT) - Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e tiveram pelo menos uma avaliação da Seção III do UPDRS sobre o tratamento; esta foi a população de análise primária para todas as análises de eficácia.
• Coorte por protocolo (PP) - Todos os pacientes que completaram o estudo sem uma violação importante do protocolo, conforme determinado durante uma análise cega dos dados; análises utilizando esta população foram realizadas para a análise primária de eficácia e demografia.
• Coorte de segurança - Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e tiveram pelo menos uma avaliação de segurança pós-dose; essa população foi usada para todas as variáveis de segurança e demografia.

Resultados de eficácia

Na análise da variável de eficácia primária (% de pacientes com pelo menos 30% de melhora na Seção III da UPDRS) feita para a população total, a proporção de respondedores foi significativamente maior (p=0,018) para pacientes que receberam Mesilato de Safinamida 1,0 mg/kg/dia (37,5%), comparado ao grupo placebo (21,4%); no entanto, a proporção de respondedores no grupo de 0,5 mg/kg/dia (30,9%) não foi significativamente diferente do placebo.

Na análise da subpopulação de pacientes tratados com um único agonista da dopamina, a proporção de respondedores foi significativamente maior (p = 0,006) no grupo do Mesilato de Safinamida 1,0 mg/kg/dia (47,1%), em comparação com o placebo grupo (20,6%); a proporção de respondedores no grupo de 0,5 mg/kg/dia (36,4%) não foi significativamente diferente do placebo. Os pacientes de novo não apresentaram diferença estatisticamente significativa entre o placebo e o grupo de Mesilato de Safinamida (tabela 11).

A análise primária foi totalmente apoiada pelos resultados da análise da principal variável de eficácia secundária (alteração média desde a linha de base até o ponto final na pontuação total na UPDRS III). Nesta análise (modelo ANCOVA; população ITT), foi observada uma melhoria significativamente maior nos grupos Mesilato de Safinamida 1,0 e 0,5 mg/kg/dia, em comparação com o grupo placebo, tanto para a população total como para a sub-população tratados com um único agonista da dopamina.

Segurança

A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento prematuramente foi menor no grupo Mesilato de Safinamida 0,5 mg/kg/dia (8,8%), do que nos grupos placebo (15,5%) e Mesilato de Safinamida 1,0 mg/kg/dia (14,0%). As principais razões para a descontinuação precoce foram EAs não graves, falta de eficácia e retirada do consentimento (tabela 8).

O número de pacientes que descontinuaram o estudo foi baixo, com mais de 84% dos pacientes em cada grupo de tratamento completando o estudo. Apenas 1 paciente no grupo de 0,5 mg/kg de Mesilato de Safinamida terminou prematuramente devido a um evento adverso grave (fibrilação atrial), que foi considerado como sendo de relação improvável com o medicamento do estudo.

Conclusão

O estudo 009 forneceu evidência estatisticamente significativa da eficácia do Mesilato de Safinamida 1,0 mg/kg/dia no tratamento de pacientes com doença de Parkinson idiopática precoce que não foram tratados (de novo) ou estavam recebendo um único agonista da dopamina. A administração diária única de Mesilato de Safinamida 1,0 mg/kg (dose média de ~80 mg/dia de Mesilato de Safinamida) mostrou um benefício ainda maior em pacientes tratados com um único agonista da dopamina (uma diferença de 27% na taxa de resposta, comparado com placebo). Os benefícios do Mesilato de Safinamida nos sintomas motores foram alcançados com uma baixa incidência de eventos adversos.

Com base na resposta geral mais alta nos sintomas motores no subgrupo de pacientes tratados com um único agonista da dopamina, o desenvolvimento foi continuado como terapia adicional ao agonista da dopamina, e não como monoterapia.

Estudos principais

Pacientes com Doença de Parkinson em fase inicial, em tratamento com um único agonista da dopamina, sem flutuações motoras NW-1015/015/III/2003 (estudo 015): estudo de fase III multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para determinar a eficácia e segurança de uma faixa de dose baixa (50-100 mg/dia) e alta (150-200 mg/dia) de Mesilato de Safinamida, como terapia “Add-On”, em pacientes com doença de Parkinson precoce idiopática tratados com uma dose estável de um único agonista dopaminérgico em dose estável.

Este estudo foi publicado em 2012, conforme a seguir:

Stocchi, Fabrizio, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial of safinamide as add‐on therapy in early Parkinson's disease patients. Movement Disorders 27.1 (2012): 106-112.

O estudo foi realizado em 26 centros na Argentina (2), Chile (2), Colômbia (3), Índia (5), Itália (9), Espanha (3) e Reino Unido (2). A duração do período duplo-cego foi de 24 semanas. Um total de 293 pacientes foram selecionados, e 269 foram randomizados 1:1:1 paro Mesilato de Safinamida 50-100 mg/dia (n = 90), Mesilato de Safinamida 150-200 mg/dia (n = 89) ou placebo (n = 90). Os pacientes retornaram para visitas agendadas regularmente nas Semanas 2, 4, 8, 12, 18 e 24, ou na descontinuação precoce, para avaliações de segurança e eficácia.

Critérios de inclusão e exclusão

Os pacientes elegíveis eram do sexo masculino ou feminino (não possuíam potencial para engravidar), dos 30 aos 80 anos de idade, com DP idiopática <5 anos de duração e estágio Hoehn e Yahr de I-III. Os pacientes não poderiam ter recebido levodopa previamente e tinham que estar em uma dose estável de um agonista de dopamina por pelo menos 4 semanas antes da linha de base.
Pacientes com condições médicas concomitantes que poderiam colocá-los em risco para receber Mesilato de Safinamida foram excluídos. Os pacientes que tomavam medicações concomitantes que os colocariam em risco, interferiam nas avaliações do estudo ou os impossibilitavam de completar os requisitos do estudo foram excluídos. O uso de outros medicamentos para DP (com exceção de um único agonista de dopamina) e o uso concomitante de inibidores da MAO, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e antidepressivos tricíclicos foram proibidos. Pacientes com diagnóstico ou história recente de abuso de substâncias ou história de psicose, ou que estavam deprimidos, tinham evidência de demência, ou estavam experimentando efeito de retirada de fim-de-dose não deveriam ser incluídos no estudo.

Tratamento

Os pacientes elegíveis foram randomizados (1:1:1), estratificados por país, com redução por estágio de Hoehn e Yahr na triagem para minimizar o desequilíbrio entre os grupos de tratamento, com o uso de IVRS, para um dos três grupos de tratamento a seguir.

• Alta dose - 150 a 200 mg de Mesilato de Safinamida/dia.
• Dose baixa - 50 a 100 mg de Mesilato de Safinamida/dia.
• Placebo.

O Mesilato de Safinamida foi fornecida na forma de cápsulas gelatinosas duras em uma concentração de dose de 50 mg. O placebo foi fornecido em cápsulas gelatinosas duras equivalentes às cápsulas de 50 mg de Mesilato de Safinamida. Os pacientes em todos os três grupos de tratamento tomaram quatro cápsulas da medicação em estudo, via oral, uma vez por dia, como descrito na tabela abaixo:

A duração planejada total do tratamento randomizado com a medicação do estudo por paciente foi de 1,5 anos, que compreende o máximo potencial de 24 semanas no Estudo 015 e 12 meses no Estudo 017 (estudo de extensão).

Análise de eficácia

O desfecho primário de eficácia foi a alteração do Índice total da seção III de UPDRS (exame motor [motor examination, ME]), em cada visita pós-basal e resultado (Visita 8 [Semana 24]).

As variáveis de eficácia secundária e terciária incluíram:

• Alteração no CGI (Clinical Global Impression) – mudança do índice no período basal em cada visita e no resultado.
• Proporção de respondedores, com base no UPDRS III (≥ 30% de melhoria) ou alteração no CGI (pontuação de 1, 2 ou 3).
• Índices totais da seção II (atividades de vida diária [Activities of Daily Living, ADL]]) da UPDRS em cada visita e no resultado.
• Índice total de qualidade de vida Euro [Euro-Quality of Life (Euro-QoL)] em cada visita e no resultado.
• Cognição, avaliada por índice da série de CogTest da doença de Parkinson em cada visita.
• Índice total da escala de Hamilton para depressão (HAMD) de 17 itens em cada visita e resultado.
• Índice total da seção I (atividade mental, comportamento e humor) da UPDRS em cada visita e no resultado.
• Índice total da seção IV (complicação da terapia) de UPDRS em cada visita e no resultado.
• Índice total do mini exame do estado mental (MMSE) em cada visita e no resultado.
• Características demográficas

A população de pacientes com DP em estágio inicial incluídos no estudo era predominantemente masculina (aproximadamente 63%) e caucasiana ou asiática (da Índia), com uma idade média de 57 anos. As únicas diferenças estatisticamente significativas (p <0,05) nas características basais foram os achados de que o peso corporal foi significativamente menor no grupo Mesilato de Safinamida 150-200 mg/dia, comparado ao grupo 50-100 mg/dia, e a pontuação média UPDRS Seção III na linha de base foi quase 3 pontos mais baixa no grupo 150-200 mg / dia do que no grupo 50-100 mg/dia. Os agonistas de dopamina mais comumente usados foram o ropinirol e o pramipexol, que estavam sendo administrados em aproximadamente 45% e 20% dos pacientes, respectivamente. Os dados demográficos são apresentados na tabela 12.

A disposição dos pacientes durante o período de tratamento randomizado, duplo-cego é mostrado na tabela 13.

Resultados de eficácia

A análise primária de eficácia da alteração a partir do período basal no resultado para o índice total de seção III (ME) de UPDRS foi realizada utilizando um modelo de ANCOVA linear misto. Nesta análise, o grupo de dose baixa (50 a 100 mg/dia) apresentou uma redução média no índice total de seção III (ME) da UPDRS no resultado de 6,0 pontos, em comparação com 3,6 pontos para o grupo placebo. A diferença foi estatisticamente significativa (p=0,0419).

A melhoria média a partir do período basal (3,9 pontos) no grupo de alta dose (150 a 200 mg/dia) não diferiu do grupo com placebo. Portanto, embora a faixa de alta dose de Mesilato de Safinamida não tenha sido superior ao placebo, benefício significativo foi demonstrado para a faixa de baixa dose, com relação ao aprimoramento dos sintomas motores (tabela 15).

A análise de respondedores para o índice total de seção III (ME) de UPDRS (≥ 30% de melhora) e Alteração no CGI (Clinical Global Impression) do período basal (pontuação de 1, 2 ou 3) apoiou os resultados da análise primária, como mostrado na Tabela 17. Uma maior proporção de pacientes em ambos os grupos Mesilato de Safinamida 50-100 e 150-200 mg/dia experimentaram benefício clinicamente significativo (ou seja, preencheram os critérios de resposta), em comparação com aqueles tratados com placebo. Estas diferenças placebo-fármaco na proporção de respondedores na semana 24 foram estatisticamente significativas (p <0,05; análise de casos observados [OC]).

Eficácia secundária

Para CGI (Clinical Global Impression), observou-se uma melhoria significativamente maior no grupo Mesilato de Safinamida 50-100 mg/dia e no grupo 150-200 mg/dia, em comparação com o grupo placebo na semana 24 (análise OC) (tabela 18).

Os resultados da análise da Seção II da UPDRS, que avalia as atividades da vida diária [Activities of Daily Living, ADL], são mostrados na Tabela 19. Semelhante ao que foi observado para a Seção III da UPDRS, foi observada uma melhora maior na ADL para o grupo Mesilato de Safinamida 50-100 mg/dia, comparado com o grupo placebo na semana 24. Não houve diferença significativa entre o grupo 150-200 mg/dia e o grupo placebo para a Seção II da UPDRS.

As melhorias em pacientes tratados com a faixa de dose de 50-100 mg/dia de Mesilato de Safinamida que foram observadas para sintomas motores e ADLs também foram observadas na qualidade de vida dos pacientes, conforme avaliado pela escala EuroQoL (Tabela 20). Observou-se uma tendência quase significativa para uma melhoria maior, em comparação com o placebo, na escala EuroQoL no ponto final (LOCF) para ambos os grupos de dose de Mesilato de Safinamida.

Não foram notadas diferenças entre os dois grupos de tratamento ativos e o grupo placebo nas análises da mudança do período basal ao resultado para outras medições terciárias de eficácia (Índice total da escala de Hamilton para depressão (HAMD) de 17 itens; Seção I da UPDRS [atividade mental, comportamento e humor] e mini exame do estado mental [MMSE]); exceto por uma pequena, mas estatisticamente significativa diferença (p= 0,0288) entre os grupos de alta dose e placebo para o MMSE, o que indica melhor aprimoramento com placebo.

Resultados de segurança

O tratamento com Mesilato de Safinamida nas variações de dose de 150 a 200 mg/dia (dose alta) e 50 a 100 mg/dia (dose baixa) até 24 semanas foi geralmente bem tolerado como terapia adicional em pacientes com a doença de Parkinson tratados concomitantemente com um agonista da dopamina em monoterapia. As taxas gerais de conclusão para o estudo eram altas. No entanto, o dobro dos pacientes no grupo de dose alta (21,3%) descontinuaram o tratamento precocemente, em comparação com os grupos de dose baixa (10,0%) e placebo (10,0%).

A proporção de pacientes com pelo menos um evento adverso decorrente do tratamento (treatment-emergent adverse event, TEAE) foi semelhante nos grupos de alta dose (52,8%), de baixa dose (63,3%) e placebo (52,2%). A maioria dos TEAEs foram de leves a moderados em gravidade, e cerca de dois terços dos TEAEs foram considerados relacionados ao medicamento do estudo.

Os TEAEs mais comumente relatados foram nas Classes de Sistemas de Órgãos (SOCs) ‘Distúrbios Gastrointestinais’, ‘Doenças do Sistema Nervoso’, ‘Doenças Musculoesqueléticas e do Tecido Conjuntivo’, ‘Distúrbios Gerais e no Local de Administração’ e ‘Infecções e Infestações’. A incidência de TEAE individuais era geralmente comparável entre os grupos de tratamento.

Os TEAE mais comuns relatados com mais frequência em pacientes tratados com Mesilato de Safinamida, em comparação com o grupo placebo, foram náusea, tosse, visão borrada, febre , gastrite, nasofaringite, tontura, tremor, hipertensão (apenas em alta dose) e hipotensão ortostática. Em contraste, cefaleia foi relatada aproximadamente duas vezes mais no grupo placebo, em comparação com os dois grupos de tratamento ativo, e a incidência de vômitos e pirexia foi também superior nos pacientes tratados com placebo.

Uma maior proporção de pacientes nos grupos de baixa dose (24,4%) e placebo (12,2%) apresentaram eventos adversos laboratoriais emergentes do tratamento (treatment emergent laboratory adverse events, TELAE), em comparação com o grupo de dose alta (6,7%). Os TELAE mais comumente relatados foram elevações na alanina aminotransferase (ALT), creatinina fosfoquinase (CPK), glicemia e triglicérides no sangue (hipertrigliceridemia). A proporção de pacientes com valores clinicamente notáveis para os parâmetros hematológicos ou bioquímicos foi muito baixa e não mostrou qualquer padrão relacionado com o tratamento de efeitos adversos. Além disso, não foi notado um padrão de alteração desfavorável relacionado com o tratamento de Mesilato de Safinamida por qualquer parâmetro de análise de urina.

A incidência de valores clinicamente notáveis dos sinais vitais, de acordo com os critérios pré-definidos, foi baixa, com o grupo placebo apresentando maior proporção de pacientes com anormalidades clinicamente notáveis. A maioria dos pacientes teve resultados normais de ECG no período basal e no resultado (LOCF). Apenas um ou dois pacientes por grupo de tratamento apresentou um ECG normal no período basal e achados anormais na avaliação de resultado.

Conclusão

A análise de eficácia primária demonstrou que a baixa dose de Mesilato de Safinamida (50 a 100 mg/dia) foi associada com um aumento estatisticamente significativo nos sintomas motores, como avaliado pela seção III da UPDRS, em pacientes iniciais da doença de Parkinson tratados com um agonista da dopamina em monoterapia. O tratamento com alta dose de Mesilato de Safinamida (150 a 200 mg/dia) não levou a uma melhora superior a partir da visita basal na seção III da UPDRS, em comparação ao placebo, mas foi associada a uma maior incidência de descontinuações prematuras. Desconhece-se o motivo para a faixa de dose inferior de Mesilato de Safinamida (50-100 mg/dia) ter mostrado uma melhoria estatisticamente significativa em sintomas motores (seção III da UPDRS) e atividades da vida diária (seção II da UPDRS) em comparação com placebo, ao contrário da faixa de dose de 150-200 mg/dia.

O aprimoramento dos sintomas motores com baixa dose de Mesilato de Safinamida foi acompanhado por melhoras estatisticamente significativas em atividades da vida diária e qualidade de vida, medida pelo Euro-QoL. A proporção de pacientes considerados "responsivos", com base na melhoria na CGI (Clinical Global Impression) - alteração a partir do período basal, ou nas categorias de mudança na UPDRS, foi maior em ambos os grupos de tratamento ativo do que no grupo placebo.

Em geral, o Mesilato de Safinamida foi bem tolerada nas faixas de dose testadas. Doses de 150-200 mg/dia foram associadas a uma taxa de descontinuação duas vezes maior (21%), em comparação com os outros grupos (10%). Segundo a requerente, é possível que a dose mais elevada de Mesilato de Safinamida foi associada com estimulação dopaminérgica excessiva, o que pode ter beneficiado alguns pacientes, mas pode ter sido problemático para outros pacientes e resultou no agravamento dos seus sintomas motores.

Estudo NW-1015/017/III/2003 (Estudo 017, extensão do estudo 015): estudo de extensão de 12 meses, fase III, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos para determinar a eficácia e segurança de uma dose de Mesilato de Safinamida de 50-200 mg/dia como terapia adjuvante em pacientes com doença de Parkinson precoce idiopática tratados com uma dose estável de um único agonista dopaminérgico.

O estudo 017 foi uma extensão de 12 meses do estudo 015, realizado em 26 centros em 7 países (Argentina, Chile, Colômbia, Índia, Itália, Espanha e Reino Unido. Apenas os participantes do Estudo 015 que desejavam continuar com a medicação atual, que não apresentavam quaisquer efeitos colaterais limitantes da dose, EAs clinicamente significativos, ou deterioração significativa em sua saúde, ou aqueles que descontinuaram prematuramente o tratamento, mas concluíram as avaliações agendadas de eficácia na visita 6 (semana 12) e visita 8 (semana 24) do estudo 015, e que deram consentimento informado por escrito, foram considerados elegíveis para inscrição no estudo 017.

Este estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov com o número NCT00-642889 e publicado em 2013, conforme a seguir:

Schapira, A. H. V., et al. Long‐term efficacy and safety of safinamide as add‐on therapy in early Parkinson's disease. European Journal of Neurology 20.2 (2013): 271-280.

O grupo Mesilato de Safinamida agrupado teve um tempo médio e mediano mais longo para ‘Intervenção’ em comparação com o placebo (Mesilato de Safinamida 559 dias versus 466 dias - placebo); entretanto, essa diferença não alcançou significância estatística (p= 0,3342). A duração total do tratamento e tempo de seguimento (incluindo tempo de observação para os pacientes que vieram mais tarde para suas visitas programadas) nos

Estudos 015 e 017 variaram de 2 a 588 dias (média de 349 dias; Mesilato de Safinamida agrupado) e de 7 a 563 dias (média de 347 dias; placebo).

Foi realizada uma análise post-hoc dos dois grupos diferentes de tratamento com Mesilato de Safinamida (dose elevada e dose baixa) utilizando a Regressão de Cox (Landmark Analysis); o marco escolhido correspondeu a 240 dias (identificados a partir da análise com o grupo de Mesilato de Safinamida agrupado), os dois períodos subsequentes de “sub-seguimento” foram: 0 a 240 dias e 240 a 540 dias.

Não houve diferença significativa na proporção de intervenções no grupo de dose de 50-100 mg/dia durante os primeiros 240 dias. No segundo período de sub-seguimento (240-540 dias), os pacientes em baixa dose (50-100 mg/dia) de Mesilato de Safinamida experimentaram uma menor taxa (25%) de eventos em comparação com placebo (51%), e essa diferença foi estatisticamente significativa (p<0,05, modelo de regressão de Cox). A análise para o grupo de dose de 100-200 mg/dia foi inconclusiva.

Análises de eficácia secundária

As análises de eficácia secundária e terciária foram realizadas utilizando a população ITT para o Estudo 017, que incluiu todos os 227 pacientes inscritos no Estudo 017, independentemente de terem recebido ou não uma dose da medicação do estudo atribuída.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre Mesilato de Safinamida agrupado e placebo para a alteração média da linha de base (Estudo 015) para a pontuação total da UPDRS Seção III, ou qualquer outra variável de eficácia secundária, ou seja, UPDRS Seção II (atividades da vida diária), Taxas de Resposta (RR) e alteração no CGI (Clinical Global Impression) da linha de base e gravidade da doença.

Quando analisada separadamente, a dose baixa demonstrou uma proporção maior de ‘respondedores’ estatisticamente significativa (p=0,0455) (37,5% na dose baixa versus 23,1% placebo) para taxa de resposta (melhora > 20% e ausência de agravamento na UPDRS Seções II [atividades da vida diária] e IV [Complicação de Terapia]), quando comparado ao placebo. Esse resultado no grupo dose baixa é apoiado por uma análise adicional de pacientes com melhora > 30% na UPDRS Seção III realizada com ANCOVA (LOCF), independentemente de uma intervenção (p=0,0249).

Fonte: conteúdo extraído de parecer público da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

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