Bula do Medicamento - Farmacologia do Remédio
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol é indicado para reduzir a pressão intra-ocular elevada (PIO) em pacientes com glaucoma crônico de ângulo aberto ou hipertensão ocular, que não respondem satisfatoriamente à monoterapia de redução da PIO, e quando o uso de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol é considerado apropriado.
A solução já vem pronta para uso. Este medicamento é de uso tópico ocular.
Não encoste a ponta dofrasco nos olhos, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio .
A dose recomendada é de 1 gota aplicada no(s) olho(s) afetado(s), duas vezes ao dia (com intervalo aproximado de 12 horas entre as doses).
Assim como para outros medicamentos de uso tópico oftálmico, para reduzir uma possível absorção sistêmica, recomenda-se que faça uma compressão no canto medial do saco lacrimal (oclusão punctal) por até um minuto, logo após a instilação de cada gota. Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol é uma solução de uso tópico, exclusivamente oftálmico, sendo medicamento de uso contínuo.
Assim como para outros medicamentos de uso tópico oftálmico, adverte-se que as substâncias presentes nesta associação ( tartarato de brimonidina e maleato de timolol ) podem ser absorvidas sistemicamente. Não foi observado nenhum aumento da absorção sistêmica das substâncias ativas isoladas. Devido ao componente beta adrenérgico timolol, podem ocorrer reações adversas típicas desses agentes bloqueadores beta adrenérgico sistêmico.
Foram relatadas reações respiratórias e cardíacas, incluindo óbito por broncoespasmo em pacientes com asma brônquica, ou em associação com insuficiência cardíaca.
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol não foi estudado em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Deve-se ter cautela no tratamento destes pacientes.
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol deve ser usado com cautela em pacientes com problemas graves de circulação periférica (como fenômeno de Raynaud’s).
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol deve ser usado com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares (doenças coronáreas, angina Prinzmetal e falência cardíaca) e hipotenção. Em pacientes com história de doença cardíaca grave, devem-se procurar sinais de insuficiência cardíaca.
Beta-bloqueadores devem ser administrados com cautela em pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau, devido ao seu efeito negativo sobre o tempo de condução.
Pacientes com doença pulmonar obstrutiva de grau leve a moderado em geral não devem usar produtos que contenham beta bloqueadores, incluindo Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol, entretanto se esse medicamento for estritamente necessário para esses pacientes, o mesmo deve ser administrado com precaução.
Durante o tratamento com betabloqueadores, os pacientes com antecedentes de atopia ou de reações anafiláticas graves a vários alergenos, podem se mostrar mais reativos à provocação repetida acidental, com fins diagnósticos, ou terapêuticos com tais alergenos. Tais pacientes podem não responder às doses usuais de epinefrina utilizada para tratar reações anafiláticas uma vez que o timolol pode abrandar os efeitos beta-agonistas da epinefrina. Em tais casos deve-se considerar medidas alternativas à epinefrina.
Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos devem ser utilizados com cautela em pacientes sujeitos a hipoglicemia espontânea ou em pacientes diabéticos (especialmente aqueles com diabetes lábil) que estejam recebendo insulina ou agentes hipoglicemiantes orais. Os agentes bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos podem mascarar os sinais e sintomas da hipoglicemia aguda.
Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem mascarar determinados sinais clínicos de hipertireoidismo.
Beta bloqueadores oftálmicos podem induzir o ressecamento dos olhos. Pacientes com doenças da córnea devem ser tratados com precaução.
Foram relatados casos de separação coroidal após cirurgias filtrantes com a administração de tratamento supressor de produção de humor aquoso (ex.: timolol).
Deve-se ter cautela quando utilizado concomitantemente com agentes beta-adrenérgicos sistêmicos devido ao potencial para ocorrência de efeitos aditivos ao bloqueio sistêmico. A resposta destes pacientes deve ser observada de perto. Não é recomendado o uso de dois agentes beta-adrenérgicos.
Beta-bloqueadores oftálmicos podem prejudicar taquicardia compensatória e aumentar o risco de hipotensão quando usados em conjunto com anestésicos . O anestesista deve ser informado se o paciente estiver usando Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Categoria de risco na gravidez: C.
Não foram realizados estudos adequados e controlados sobre o uso de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em mulheres grávidas. Considerando que os estudos de reprodução em animais nem sempre podem prever a resposta humana, Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol deve ser utilizado durante a gestação apenas se os potenciais benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto.
O timolol foi detectado no leite humano após administração oral e tópica oftálmica. Não é sabido se o tartarato de brimonidina é ou não excretado no leite humano, embora tenha sido demonstrada a excreção do tartarato de brimonidina no leite em animais. Considerando as potenciais reações adversas graves do timolol ou do tartarato de brimonidina em lactentes, deve se ponderar sobre a possibilidade de suspender o tratamento ou a amamentação, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Não foram realizados estudos adequados e controlados sobre o uso de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em crianças. Em um estudo Fase 3 com duração de 3 meses em crianças (idades 2-7 anos) com glaucoma inadequadamente controlada por beta-bloqueadores, foi relatado uma alta prevalência de sonolência (55%) com a solução oftálmica de tartarato de brimonidina a 0,2% como tratamento adjuvante com beta-bloqueadores tópicos, que foi grave em 8% das crianças e levou à interrupção do tratamento em 13%. A incidência de sonolência diminuiu com o aumento da idade, especialmente no grupo com 7 anos de idade (25%), mas foi mais afetada pelo peso, ocorrendo com mais frequência em crianças pesando ≤ 20 kg (63%) em comparação com aqueles com peso> 20 kg (25%).
Durante vigilância pós-comercialização, apneia, bradicardia, coma, hipotensão, hipotermia , hipotonia, letargia, palidez, depressão respiratória, e sonolência foram reportados em neonatos e crianças que receberam brimonidina devido à glaucoma congênito ou por ingestão acidental.
De modo geral não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e pacientes adultos de outras faixas etárias.
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol não deve ser aplicado durante o uso de lentes de contato gelatinosas ou hidrofílicas, pois o cloreto de benzalcônio presente na fórmula pode ser absorvido pelas lentes, descolorindo-as. Esses pacientes devem ser instruídos a retirar as lentes antes da aplicação do colírio e aguardar pelo menos quinze minutos para recolocá-las após a administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol.
Quando mais de um colírio estiver sendo utilizado pelo paciente, deve ser respeitado o intervalo de pelo menos cinco minutos entre a administração dos medicamentos.
O uso de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol pode potencialmente causar fadiga e/ou sonolência em alguns pacientes. Pacientes que forem exercer atividades de risco, como dirigir automóveis ou operar máquinas, devem ser alertados quanto à possibilidade de apresentarem diminuição do alerta mental durante o tratamento. O paciente deve esperar o desaparecimento destes sintomas antes de dirigir ou operar máquinas.
Hiperemia conjuntival e sensação de ardor nos olhos.
Sensação de pontada nos olhos, prurido ocular, conjuntivite alérgica, foliculose conjuntival, distúrbios visuais, epífora, secura nos olhos, ceratite puntacta superficial, eritema palpebral, blefarite , secreção ocular, edema palpebral, erosão da córnea, dor ocular, irritação ocular, sensação de corpo estranho nos olhos, prurido palpebral, hipertensão, secura da boca, astenia, sonolência, depressão, cefaleia .
Dermatite alérgica de contato, tontura , hipertrofia papilar, edema conjuntival, fotofobia , piora da acuidade visual, dor palpebral, conjuntivite folicular, conjuntivite, flutuações no vítreo, clareamento da conjuntiva, edema da córnea, infiltrados da córnea, descolamento do vítreo, bradicardia, hipotensão, rinite , diarreia , náusea , alterações do paladar, eritema facial, irite, miose, vasodilatação, insônia , palpitação, arritmia, taquicardia, síncope , secura nasal, problemas respiratórios.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol.
Considerando que Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol pode reduzir a pressão arterial, recomenda-se cautela no uso concomitante com medicamentos como glicosídeos cardíacos e/ou anti-hipertensivos.
Pacientes que estejam recebendo agentes bloqueadores beta adrenérgicos por via oral e timolol por via tópica devem ser observados quanto ao potencial de provocarem efeitos aditivos de bloqueio beta adrenérgico tanto sistêmico quanto sobre a pressão intraocular. O uso concomitante de dois bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado.
Recomenda-se cuidadosa monitoração dos pacientes quando o maleato de timolol é administrado a pacientes que estejam recebendo bloqueadores dos canais de cálcio orais ou intravenosos e medicamentos que causam depleção de catecolaminas, tais como, reserpina, ou agentes bloqueadores beta-adrenérgicos. Existe a possibilidade de ocorrerem efeitos aditivos e a produção de hipotensão, distúrbios da condução atrioventricular, insuficiência ventricular esquerda e/ou bradicardia acentuada.
Embora não tenham sido conduzidos estudos específicos sobre interações medicamentosas com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolole depressores do SNC (álcool, barbitúricos, opiáceos, sedativos ou anestésicos), a possibilidade de um efeito aditivo ou de potencialização deve ser considerada.
Foi relatada, ocasionalmente, midríase resultante do tratamento concomitante de timolol com epinefrina .
O bloqueio beta adrenérgico potencializado (ex.: freqüência cardíaca diminuída) foi relatado durante o tratamento combinado de quinidina com timolol, possivelmente porque a quinidina inibe o metabolismo do timolol através das enzimas P-450, CYP2D6.
Foi relatado que os antidepressivos tricíclicos abrandam o efeito hipotensor da clonidina sistêmica. Não se sabe se o uso concomitante desses agentes com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em humanos pode resultar em interferência no efeito redutor da PIO. Não se dispõe de dados sobre o nível de catecolaminas circulantes após administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol. Entretanto, recomenda-se cautela em pacientes recebendo antidepressivos tricíclicos que podem ou não afetar o metabolismo de recaptação de aminas circulantes.
Foram realizados estudos clínicos para avaliar a eficácia e segurança de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol. 1, 2, 3, 4
Um estudo de Fase II de 7 dias (N=73), com administração do medicamento duas vezes ao dia, comparou sua eficácia, segurança e tolerabilidade com a de uma solução oftálmica de tartarato de brimonidina 0,2%, administrada três vezes ao dia e timolol a 0,5% administrado duas vezes ao dia, ambos durante 7 dias. O estudo demonstrou que a administração em curto prazo de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol foi bem tolerada com um perfil de segurança semelhante ao das substâncias isoladas, e proporcionou uma redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante da pressão intra ocular de até 7,8 mm Hg em relação ao basal em pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular. 1
Foram realizados dois estudos clínicos com duração de três meses (com extensão para um ano), (N=1.159) para avaliar a eficácia e segurança de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol administrado duas vezes ao dia comparado com a brimonidina administrada três vezes ao dia e timolol administrado duas vezes ao dia em pacientes com glaucoma e hipertensão ocular. 3,4
A análise dos resultados indicou que Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol proporcionou controle diurno da PIO consistente, sendo superior ao timolol e à brimonidina na redução da PIO elevada em pacientes com glaucoma e hipertensão ocular. Adicionalmente, Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol administrado duas vezes ao dia apresentou um perfil de segurança favorável que foi comparável ao do timolol duas vezes ao dia e melhor do que a brimonidina administrada três vezes ao dia. 2,3,4
Referências
1 Allergan, Inc. Clinical Study Report 190342-011T (dated Aug 2001): A Multicenter, Investigator-Masked, Randomized, Parallel, Study of the Safety, Tolerability, and Efficacy of twice-daily dosed 0.2% Brimonidine/0.5% Timolol Combination Compared with Twice- Daily Dosed Timoptic or Three-times Daily Dosed ALPHAGAN in Subjects with Glaucoma or Ocular Hypertension.
2 Allergan, Inc. CSR190342-012T (dated Jun 2001): A Multicenter, Double Masked, Randomized, Parallel, Study of the Safety and Efficacy of 0.2% Brimonidine/0.5% Timolol Combination Ophthalmic Solution Twice-Daily Compared with Timolol Twice-Daily or ALPHAGAN Three-Times-Daily for Three Months (Plus 9-Month, Masked Extension) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension.
3 Allergan, Inc. CSR 190342-013T (dated Jun 2001): A Multicenter, Double Masked, Randomized, Parallel, Study of the Safety and Efficacy of 0.2% Brimonidine/0.5% Timolol Combination Ophthalmic Solution Twice-Daily Compared with Timolol Twice-Daily or ALPHAGAN Three-Times-Daily for Three Months (Plus 9-Month, Masked Extension) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension.
4 Sherwood MB, Craven ER, Chou C, et al. Twice-daily 0.2% brimonidine 0.5% timolol fixed combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension: A 12-month randomized trial. Arch Ophthalmol. 2006;124:1230-1238.atients with Glaucoma or Ocular Hypertension.
Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol é uma associação de duas substâncias ativas, o tartarato de brimonidina e o maleato de timolol. Essas duas substâncias reduzem a pressão intra-ocular (PIO) através de mecanismos distintos.
A brimonidina é um potente agonista do receptor alfa-2-adrenérgico, que em estudos funcionais e de ligação com receptores radioativos é aproximadamente 1000 vezes mais seletiva para o adrenoceptor alfa-2. As afinidades nos adrenoceptores humanos alfa-1 e alfa-2 são ~2000 nM e ~2 nM, respectivamente. Esta seletividade resulta em ausência de midríase e ausência de vasoconstrição em microvasos relacionados com enxertos retinianos humanos.
Estudos fluorofotométricos realizados em animais e em humanos sugerem que o tartarato de brimonidina apresenta um duplo mecanismo de ação, reduz a pressão intraocular por reduzir a produção do humor aquoso e aumentar o fluxo de saída uveoscleral não dependente da pressão.
O timolol é um bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca significativa, atividade de depressão direta do miocárdio, ou atividade anestésica local (estabilizador de membrana). O timolol reduz a pressão intraocular (PIO) pela redução da produção de humor aquoso.
Tanto a brimonidina quanto o timolol apresentam um rápido início de ação, com efeito hipotensor ocular de pico observado em duas horas após a administração para a brimonidina e uma a duas horas para o timolol. A redução significativa da pressão ocular pode ser mantida por períodos tão longos quanto 12 horas para a brimonidina e 24 horas para o timolol.
As concentrações plasmáticas da brimonidina e timolol foram determinadas em um estudo cruzado completo, envolvendo 16 voluntários sadios tratados com uma combinação de brimonidina e timolol em duas administrações ao dia, durante sete dias, em três períodos. Não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas entre a ASC da brimonidina ou do timolol da associação presente no Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e das substâncias isoladamente, em monoterapia. Os valores da C max plasmática média de brimonidina nos grupos tratados com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e Alphagan 0,2% (solução oftálmica de tartarato de brimonidina) foram 0,0327 ± 0,015 (média ± DP, N=15) e 0,0347 ± 0,0226 ng/mL (N=16), respectivamente, indicando ausência de diferença aparente. Os valores da C max plasmática média de timolol nos grupos tratados com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e timolol 0,5% foram 0,406 ± 0,216 (média ± DP, N=15) e 0,507 ± 0,269 ng/ml (N=14). Embora a Cmax do timolol tenha sido aproximadamente 20% mais baixa no grupo tratado com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol, esta diferença não foi estatisticamente significativa (p=0,088). Após a aplicação ocular de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em voluntários sadios, a meia vida sistêmica aparente foi de 7 horas.
A monitoração terapêutica do medicamento foi realizada em estudos clínicos de Fase III. As concentrações plasmáticas da brimonidina e timolol do grupo que recebeu Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol duas vezes ao dia foram 15-49% mais baixas do que os respectivos valores em monoterapia. No caso da brimonidina, a diferença parece ser devida à administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol duas vezes ao dia e de Alphagan três vezes ao dia.
As concentrações plasmáticas mais baixas de timolol observadas com Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em comparação com timolol 0,5% resultaram de absorção sistêmica mais lenta do timolol aparentemente devida à baixa concentração de cloreto de benzalcônio na fórmula do Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e não uma interação entre substâncias (brimonidina-timolol).
Após administração oral, a brimonidina e seus metabólitos são rapidamente eliminados da circulação sistêmica por excreção urinária em animais e humanos. Uma pequena fração da dose foi excretada inalterada na urina. Aproximadamente 87% da dose radioativa administrada oralmente foi eliminada em humanos dentro de 120 horas, sendo 74% encontrados na urina.
Após a administração tópica em humanos, a brimonidina apresenta ligação de aproximadamente 29% às proteínas plasmáticas. A proporção sangue plasma da radioatividade total foi aproximadamente 1 após a administração oral de brimonidina-C 14 .
A brimonidina é extensamente metabolizada sistemicamente em humanos. A metabolização ocorre principalmente no fígado , mais provavelmente pelo citocromo P450 e aldeído oxidase.
As principais vias metabólicas da brimonidina são a oxidação do carbono alfa da parte quinoxalina em derivado quinoxalino-2,3-diona e a quebra oxidativa do anel imidazolina em arilguanidina. Os metabólitos quinoxálicos são posteriormente metabolizados por glucoronidação.
A rápida eliminação pelo metabolismo sistêmico em metabólitos polares parece limitar a distribuição tissular e exposição corporal à brimonidina. A exposição sistêmica ao timolol após administração oral em humanos foi bem caracterizada. O timolol administrado por via oral é rapidamente e quase completamente absorvido (~ 90% de biodisponibilidade).
Concentrações plasmáticas detectáveis de timolol ocorrem dentro de meia hora após a administração e as concentrações plasmáticas de pico ocorrem em cerca de uma a duas horas após a administração. A meia vida de eliminação aparente do timolol no plasma é de 4 horas. A meia vida é essencialmente inalterada em pacientes com insuficiência renal moderada.
O timolol é metabolizado parcialmente no fígado e o timolol e seus metabólitos são excretados pelos rins.
O timolol não se liga extensamente às proteínas plasmáticas (~ 60%). Após administração oral, o timolol sofre a um moderado metabolismo de primeira passagem (~ 50%). Apenas uma pequena quantidade da substância inalterada aparece na urina, juntamente com seus metabólitos após administração oral.
A brimonidina e o timolol são rapidamente absorvidos após instilação tópica de dose única ou doses múltiplas de soluções oftálmicas em coelhos ou macacos. As concentrações tissulares de pico geralmente são atingidas dentro de 1 hora após a instilação. Um estudo sobre distribuição ocular da substância marcada radiativamente em coelhos brancos indicou um perfil de distribuição ocular semelhante para a brimonidina-C 14 presente na associação em Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e no tartarato de brimonidina 0,2% isolado, bem como um perfil de distribuição ocular semelhante para o timolol-H 3 de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol e timolol 0,5% isoladamente. Tanto o timolol quanto a brimonidina são distribuídos a todas as partes do olho sendo que concentrações relativamente elevadas das substâncias são observadas na córnea, conjuntiva, íris, corpo ciliar e humor aquoso após administração de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol.
Não foram observados efeitos carcinogênicos em camundongos ou ratos com o tartarato de brimonidina, após estudo de 21 meses e de 24 meses, respectivamente. Nesses estudos, a administração de tartarato de brimonidina através da dieta, em doses de até 2,5 mg/kg/dia em camundongos e de 1,0 mg/kg/dia em ratos, atingiu 150 e 210 vezes, respectivamente, a concentração plasmática C max da substância observada após administração em humanos, tratados com uma gota de Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em ambos os olhos, duas vezes ao dia.
Em um estudo de dois anos sobre o maleato de timolol administrado por via oral em ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos que receberam 300 mg/kg/dia (aproximadamente 25.000 vezes maior que a exposição sistêmica após dose oftálmica diária recomendada em humanos). Diferenças semelhantes não foram observadas em ratos recebendo doses orais equivalentes a aproximadamente 8.300 vezes a dose oftálmica máxima recomendada para humanos.
Nem o tartarato de brimonidina ou o maleato de timolol são considerados um risco genotóxico, baseado em resultados de testes abrangentes de genotoxicidade. O tartarato de brimonidina não foi mutagênico ou clastogênico em uma série de testes in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames, ensaio de aberração cromossômica 71,72, em células de ovário de hamster chinês (CHO), 73 e três estudos in vivo em ratinhos CD-1; um ensaio hospedeiro mediada, estudo citogenético, e teste dominante letal 74, 26.
O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testado in vivo (camundongo) no teste de avaliação micronuclear e citogenética (doses até 800 mg/kg) e in vitro em avaliação de transformação de célula neoplásica (até 100 μg/ml). Nos testes de Ames as concentrações empregadas de timolol mais elevadas, de 5.000 ou 10.000 μg/placa foram associadas com elevações estatisticamente significativas de reversores observadas com as cepas de teste TA 100 (em sete avaliações de replicação), mas não nas três cepas restantes. Nas avaliações com a cepa de teste TA 100, não foi observada uma relação dose resposta consistente, e a proporção de reversores de teste em relação aos controles não atingiu 2. A proporção de 2 usualmente é considerada como o critério para um teste Ames positivo.