Teofilina é destinado ao tratamento e prevenção de broncoespasmo devido à asma e doença obstrutiva crônica de vias aéreas.
Teofilina não é indicado para o tratamento da crise de asma ou broncoespasmo agudo.
A Teofilina não deve ser utilizada como fármaco de primeira escolha no tratamento de asma em crianças.
Teofilina é contraindicado a pacientes com antecedentes de hipersensibilidade à Teofilina ou à qualquer componente da fórmula do produto.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentaram infarto do miocárdio recente e pacientes com taquiarritmia aguda.
As doses de Teofilina devem ser ajustadas com base na eficácia e tolerabilidade individual. Idealmente, a dose deve ser ajustada após a determinação da concentração de Teofilina no plasma (Faixa alvo: 8-20 mcg/mL).
O monitoramento dos níveis de Teofilina é indicado particularmente na ocorrência de eventos adversos ou resposta inadequada.
Quando a dose inicial estiver sendo determinada, toda pré-medicação com Teofilina ou compostos de Teofilina devem ser levados em consideração, devido à necessidade de redução de dose.
A dose deve ser calculada com base no peso corpóreo ideal, pois a Teofilina não se distribui no tecido adiposo.
A eliminação da Teofilina é comumente reduzida em pacientes com insuficiência cardíaca , insuficiência renal, hipoxemia grave, função hepática comprometida, pneumonia , infecção viral (especialmente influenza), em idosos e em pacientes em uso de certas drogas (ver interações). Portanto, esses pacientes requerem doses mais baixas e é necessário cautela quando a dose for aumentada.
Existem também relatos de redução do clearance de Teofilina depois de tuberculose e vacinação contra influenza e uma redução na dose pode ser necessária em tais casos.
As doses devem ser espaçadas a intervalos regulares durante um período de 24 horas.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com bastante líquido após as refeições, mas podem ser abertas, se necessário, e o conteúdo deve ser engolido sem mastigar.
A dose diária de manutenção de Teofilina para adultos e crianças a partir de 16 anos é de 11-13 mg/kg de peso corpóreo.
Fumantes precisam de uma dose relativamente maior de Teofilina do que adultos não fumantes devido ao clearance aumentado. Deve-se ter cautela quando a dose for ajustada em ex-fumantes recentes devido à elevação dos níveis de Teofilina.
Por contraste, a eliminação de Teofilina é reduzida em pacientes idosos (acima de 60 anos de idade).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Teofilina deve ser administrado com cautela em pacientes com prejuízo da função hepática ou renal.
O uso da Teofilina em pessoas idosas, pacientes com múltiplas patologias que estão gravemente enfermos e/ou que estejam sob cuidado intensivo, é associado a um risco mais elevado de toxicidade. A monitoração terapêutica da droga deve, portanto, ser executada.
No caso de um efeito insuficiente da dose recomendada e no caso de eventos adversos, a concentração plasmática de Teofilina deve ser monitorada.
Febre diminui a depuração da Teofilina. Pode ser necessário reduzir a dose para evitar a intoxicação.
A segurança de Teofilina, que cruza a barreira placentária, ainda não foi estabelecida, devido a não existência de estudos bem controlados e adequados em mulheres grávidas.
Teofilina não deve ser utilizado durante a gravidez, principalmente durante o primeiro trimestre, e só deve ser administrado às gestantes se estritamente necessário.
Durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, a Teofilina não deve ser administrada a menos que os benefícios compensem claramente os riscos, pois a droga pode produzir efeitos simpatomiméticos no feto.
A ligação a proteínas no plasma e o clearance da Teofilina podem diminuir enquanto a gravidez progride; consequentemente, a redução da dose pode ser necessária a fim de evitar efeitos adversos.
O tratamento com Teofilina no fim da gravidez pode inibir a contratilidade uterina. Neonatos expostos no período pré-natal necessitam ser monitorados com atenção a sinais de efeitos induzidos pela Teofilina.
A Teofilina é excretada no leite materno. Portanto, neonatos e lactentes de mães que estão em tratamento com Teofilina devem ser monitorados com atenção a sinais de efeitos induzidos pela Teofilina (as concentrações terapêuticas séricas podem ser produzidas na criança).
A amamentação deve idealmente ocorrer imediatamente antes de uma dose da droga. As mães que requerem doses terapêuticas elevadas devem interromper a amamentação.
Não existem dados clínicos sobre fertilidade em seres humanos. Os dados não clínicos sobre a Teofilina revelam efeitos adversos sobre a fertilidade do homem e da mulher.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Categoria de Risco: C.
Mesmo quando administrada como prescrita, a Teofilina pode afetar as habilidades do indivíduo para dirigir veículos, operar maquinários ou trabalhar de maneira segura sob circunstâncias perigosas.
Isto se aplica particularmente quando o medicamento é tomado juntamente com álcool ou outras drogas que podem afetar habilidades motoras.
Atenção diabéticos: contém açúcar .
Reações adversas podem ser agravadas em pacientes com hipersensibilidade individual ou por superdose (concentração de teofilina no plasma acima de 20 mcg/mL).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interações com outras xantinas, betasimpatomiméticos, cafeína e substâncias similares têm sido relatadas.
A Teofilina pode ter seu tempo de meia-vida mais curto e/ou a biodisponibilidade e eficácia diminuídas em fumantes e quando administrada com pentobarbital, a dose de Teofilina pode precisar de um aumento.
| Fármaco | Tipo de interação | Efeito* |
| Álcool | Uma únida dose grande de álcool (3ml/kg de uísque) diminui o clearance da Teofilina por até 14h | Aumento de 30% |
| Alopurinol | Diminuição do clearance da Teofilina em dose de alopurinol maior ou igual a 60mg/dia | Aumento de 25% |
| Aminoglutetimida | Aumento do clearance da Teofilina por indução da atividade da enzima microssomal | Diminuição de 25% |
| Barbitúricos (especialmente pentobarbital) | Biodisponibilidade diminuída e/ou meia-vida mais curta | Diminuição da eficácia da Teofilina |
| Carbamazepina | Similar a aminoglutetimida | Diminuição de 30% |
| Cimetidina ++ | Diminuição do clearance da Teofilina por diminuição do citocromo P450 1 A 2 | Aumento de 70% |
| Ciprofloxacino ** | Similar a cimetidina | Aumento de 40% |
| Claritromicina | Similar a eritromicina | Aumento de 25% |
| Diazepam | Benzodiazepínicos aumentam a concentração do SNC de adenosina , um potente depressor do SNC, enquanto a Teofilina bloqueia os receptores de adenosina | Doses maiores de diazepam podem ser necessárias para produzir os níveis desejáveis da sedação. A descontinuação da Teofilina sem redução da dose de diazepam pode resultar em depressão respiratória |
| Digoxina | Digoxina pode diminuir os níveis séricos da Teofilina | Diminuição de 27,5% |
| Diltiazem e outros bloqueadores de canais de cálcio | Pode diminuir o clearance da Teofilina e elecvar os níveis da Teofilina no plasma | - |
| Dissulfiram | Diminuição do clearance da Teofilina por inibição da hiroxilação e da demetilação | Aumento de 50% |
| Diuréticos | Aumento da atividade diurética | - |
| Enoxacino** | Similar a cimetidina | Aumento de 300% |
| Eritromicina | O metabólito da eritromicina diminui o clearance da Teofilina por inibição do citocromo P450 3A3 | Aumento de 35%. As concentrações séricas de eritromicina, no steady state, diminuem a uma quantidade similar |
| Contraceptivos orais contendo estrogênio | Contraceptivos orais contendo estrogênio diminuem o clearance da Teofilina de modo dose-dependente o efeito da progesterona no clearance da Teofilina é desconhecido | Aumento de 30% |
| Fluvoxamina | Similar a cimetidina | Similar a cimetidina |
| Formoterol | Interação não competitiva | Efeitos eosinopênicos e hipocalêmicos podem ocorrer |
| Halotano | O halotano sensibiliza o miocárgio a catecolaminas, Teofilina aumenta a liberação de catecolaminas endógenas | Risco aumentado de arritmias ventriculares |
| Imipenem | Pode diminuir o clearance da Teofilina e elevar os níveis de Teofilina no plasma | - |
| Vacina contra influenza | Pode diminuir o clearance da Teofilina e elevar os níveis no plasma | - |
| Isoniazida | Pode diminuir o clearance da Teofilina e elevar os níveis no plasma | - |
| Interferon alfa-A recombinante humano | Diminui o clearance da Teofilina | Aumento de 100% |
| Isoproterenol (IV) | Aumenta o clearance renal do lítio | Diminuição de 20% |
| Lítio | A teofilina aumenta o clearance renal do lítio | A dose do lítio necessária para se obter uma concentração sérica terapêutica aumentou em média 60% |
| Macrolídeos (josamicina, espiramicina ) | Pode diminuir o clearance da Teofilina e elevar os níveis de Teofilina no plasma | - |
| Metotrexato (MTX) | Diminui o clearance da Teofilina | Aumento de 20% após uma baixa dose de MTX. Altas doses de MTX podem ter um efeito maior |
| Mexiletina | Similar ao dissulfiram | Aumento de 80% |
| Moricizina | Aumento do clearance da Teofilina | Diminuição de 25% |
| Pentoxifilina | Diminuição do clearance da Teofilina | Aumento de 30% |
| Fenobarbital | Similar a aminoglutetimida | Diminuição de 25% após duas semanas utilizando o fenobarbital simultaneamente |
| Fenitoína | A fenitoína aumenta o clearance da Teofilina por aumentar a atividade da enzima microssomal. A Teofilina diminui a absorção da fenitoína | As concentrações de Teofilina e fenitoína séricas diminuem cerca de 40% |
| Primidona | Diminuição da biodisponibilidade e/ou meia-vida mais curta | Diminuição da eficácia da Teofilina |
| Propafenona | Diminuição do clearance da Teofilina e interação farmacológica | Aumento de 40%. O efeito beta-2 bloqueador pode diminuir a eficácia da Teofilina |
| Propranolol + | Similar à cimetidina e interação farmacológica | Aumento de 100%. O efeito beta-2 bloqueadore pode diminuir a eficácia da Teofilina |
| Rifampicina | Aumento do clearance da Teofilina por aumentar a aitividade do citocromo P450 1A2 e 3A3 | Diminuição de 20-40% |
| Sulfimpirazona | Aumento do clearance da Teofilina por aumento na demetilação e hidroxilação. Diminuição do clearance renal de Teofilina | Diminuição de 20% |
| Tacrina | Similar a cimetidina, aumenta também o clearance renal da Teofilina | Aumento de 90% |
| Tiabendazol | Diminuição do clearance da Teofilina | Aumento de 190% |
| Ticlopidina | Diminuição do clearance da Teofilina | Aumento de 60% |
| Troleandomicina | Similar a eritromicina | Aumento de 33-100% dependendo da dose de troleandomicina |
| Verapamil | Similar ao dissulfiram | Aumento de 20% |
| Zileuton | Aumento da C máx e meia-vida da Teofilina | Aumento de 73% e 24% respectivamente |
*Efeito médio na concentração de Teofilina no steady state ou outro efeito clínico por interações farmacológicas. Os pacientes podem apresentar mudanças maiores na concentração sérica de Teofilina do que o valor listado.
**Outras quinolonas (exemplo: pefloxacin, ácido pipemídico ) podem também potencializar os efeitos dos medicamentos que contém Teofilina.
+ O uso concomitante com Teofilina pode enfraquecer os efeitos de outros beta-bloqueadores.
++ Há também relatos de toxicidade por Teofilina quando administrada concomitantemente com ranitidina.
Um estudo avaliou a importância da Teofilina na melhora dos sintomas de inflamação das vias aéreas em pacientes com asma leve. Cinquenta e seis pacientes com asma leve foram randomizados em um grupo de tratamento (n=41) com Teofilina, com dose diária de 4 a 6 mg/kg por 16 semanas e um grupo controle (n=15) sem outras medicações, exceto uso de beta-2 agonista se necessário. Foram avaliados os linfócitos T periféricos CD3+, CD4+ e CD8+ e a função pulmonar. O estudo evidenciou diferenças significativas nos linfócitos CD4+ e CD8 + após a Teofilina e comparados ao grupo controle (p< 0,005). Além disso, a Teofilina melhorou significantemente os escores de sintomas clínicos (p< 0,005) e o número de crises de asma. Os autores concluiram que baixas doses de Teofilina oral podem melhorar significantemente a inflamação da via aérea em pacientes com asma leve.
Um estudo de meta-análise de estudos randomizados, placebo controlados, avaliou a eficácia de teofilina oral em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica estável (DPOC), e a análise funcional incluiu os valores de VEF1 e CVF pré e pós-teofilina. Um total de 18 estudos foram incluídos nesta meta-análise. A diferença significativa com intervalo de confiança 95% (95% IC) superior ao placebo para VEF1 e CVF foram 0,108L (0,0053-0,163) e 0,186(0,036-0,336), respectivamente, e o VEF1 e CVF melhoraram 0,096L (0,044-0,147) e 0.242L (0,11-0,374), respectivamente. Os autores concluíram que a teofilina oral melhora ambos o VEF1 e CVF de pacientes com DPOC estável.
Referências Bibliográficas:
Huang SD, Yang J, Zhang SY, Tian LQ, Pan QH, et al. “Clinical efficacy of low dose oral theophyline for treating mild asthma”: Nan Fang Yi Da Xue Bao. 2006; 26(3): 325-7.
Monfino NA, Zang P, et al. “A meta-analysis on efficacy of oral theophiline in patients with stable COPD”: Int J Crohn Obstruct Pulmon Dis. 2006; 1(3): 261-6.
O mecanismo de ação da Teofilina não é totalmente conhecido ainda. A inibição da fosfodiesterase e a elevação do AMP-c intracelular podem ser significantes apenas em concentrações acima do limite superior da faixa terapêutica. Outros mecanismos que foram postulados incluem o antagonismo do receptor da adenosina, o antagonismo da prstaglandina e a translocação do cálcio intracelular. Entretanto, esses efeitos também só ocorrem com doses mais altas de Teofilina.
A Teofilina é completamente absorvida após administração oral. A administração juntamente com alimentos pode interferir na taxa de absorção (atraso ou aceleração) ou liberação inesperada de alta quantidade do fármaco (“dose-dumping”) e na biodisponibilidade relativa da dosagem na forma de liberação prolongada.
A ação broncodilatadora da Teofilina se correlaciona com a sua concentração no plasma. Os efeitos terapêuticos ótimos na presença de um risco calculável de efeitos colaterais são obtidos com níveis plasmáticos de 8-20 mcg/mL.
Aproximadamente 60% da Teofilina no plasma é ligada a proteínas na faixa terapêutica efetiva (aproximadamente 40% nos neonatos e nos adultos com cirrose do fígado ). A droga se distribui da corrente sangüínea para todos os compartimentos do organismo, com exceção do tecido adiposo. A Teofilina é eliminada por biotransformação hepática e excreção renal. Adultos excretam cerca de 7 a 13% da dose intacta na urina. A Teofilina é principalmente excretada pelos rins na população pediátrica. Neonatos excretam cerca de 50% da droga inalterada e parcelas substanciais na forma de cafeína.
Os metabólitos principais são o 1,3-dimetil ácido úrico (aproximadamente 40%), 3-metilxantina (aproximadamente 36%) e 1-metil ácido úrico (aproximadamente 17%). Destes, o 3-metilxantina é farmacologicamente ativo, mas em menor proporção do que a Teofilina. O metabolismo de primeira passagem hepática da Teofilina difere substancialmente entre os indivíduos, resultando em grandes variações interindividuais de clearance , concentrações séricas e meias-vidas de eliminação.
Disfunções renais podem resultar no acúmulo de metabólitos de Teofilina, alguns dos quais são farmacologicamente ativos. O clearance também é reduzido na presença de estresse físico e hipotireoidismo grave, e é aumentado na presença de psoríase grave.
A taxa de eliminação é inicialmente dependente da concentração, mas ocorre um efeito de saturação em concentrações séricas na faixa terapêutica superior. Desse modo, pequenos aumentos na dose resultam em um aumento desproporcional nos níveis da Teofilina.
A meia-vida da Teofilina no plasma é também sujeita à grande variação. É de sete a nove horas em pacientes adultos asmáticos, não-fumantes, saudáveis, sem nenhuma outra doença intercorrente, quatro a cinco horas nos fumantes, três a cinco horas nas crianças e pode ser de mais de 24 horas em bebês prematuros e em pacientes com doença pulmonar , insuficiência cardíaca ou doença de fígado.
A Teofilina é embriotóxica e teratogênica, e mostra efeitos sobre a fertilidade masculina e feminina em animais, dependendo da dose.
Em coelhos, os efeitos teratogênicos ocorrem com 5 vezes a concentração plasmática terapêutica alvo para humanos,