Seebri

Seebri™ é utilizado para facilitar a respiração de pessoas com dificuldade respiratória, devido a uma doença pulmonar chamada doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Quando inalado, ajuda a respirar mais facilmente. Se você utilizar Seebri™ uma vez ao dia, ele o ajudará a reduzir os efeitos da DPOC no seu dia a dia.

Seebri™ contém uma substância ativa chamada brometo de glicopirrônio. Este medicamento pertence ao grupo de medicamentos chamado broncodilatadores. Quando inalados, ajudam a respirar mais facilmente.

Na DPOC, os músculos ao redor das vias aéreas se contraem, dificultando a respiração. Seebri™ bloqueia a contração destes músculos do pulmão, facilitando a passagem do ar para dentro e para fora do pulmão.

O tempo médio para o início da ação de Seebri™ é de 5 minutos após a inalação. Se você tem dúvidas sobre como Seebri™ funciona ou porque este medicamento foi indicado a você, pergunte ao seu médico.

Se você for alérgico (hipersensível) ao brometo de glicopirrônio ou a qualquer outro componente da formulação, listados no início desta bula.

Se isto se aplica a você, fale para seu médico e não use Seebri™.

Se você acha que pode ser alérgico, converse com seu médico.

Sempre utilize este medicamento exatamente como seu médico o orientou. Verifique com seu médico ou farmacêutico se você estiver com dúvidas.

Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que você não utiliza mais.

Quanto inalar de Seebri™

A dose usual é inalar o conteúdo de uma cápsula ao dia. Não utilizar mais do que o seu médico indicou.

Quando inalar Seebri™

Você só precisa inalar uma vez ao dia para te ajudar a respirar mais facilmente, uma vez que Seebri™ tem duração de 24 horas. Utilizar Seebri™ no mesmo horário todos os dias, irá te ajudar a lembrar de tomá-lo.

Como utilizar Seebri™

Nesta embalagem você encontrará um inalador e cápsulas (em blísteres) que contém o medicamento em pó para inalação.

Utilize apenas o inalador contido nesta embalagem para inalar o pó das cápsulas.

Não engolir as cápsulas.

As cápsulas devem ser mantidas no blíster e apenas removidas imediatamente antes do uso.

Quando você começar uma nova embalagem, utilize o inalador novo contido nesta nova embalagem.

Descarte cada inalador após 30 dias de uso.

Certifique-se de ler as instruções sobre como utilizar o inalador de Seebri™.

Instruções para utilizar o inalador de Seebri™

Esta parte da bula explica como utilizar e cuidar do seu inalador de Seebri™.

Leia atentamente e siga estas instruções.

Se tiver alguma dúvida, converse com seu médico ou farmacêutico.

Leia todas as “Instruções de uso” antes de usar o Seebri ^TM

Por quanto tempo continuar tomando Seebri™

Continue utilizando Seebri™ por quanto tempo seu médico indicar.

A DPOC é uma doença crônica e você deverá utilizar Seebri™ todos os dias e não apenas quando tiver problemas para respirar, ou outros sintomas da DPOC.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Seebri™, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome uma dose assim que possível, mas não tome duas doses no mesmo dia. Tome a próxima dose no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do seu médico, cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Antes de utilizar Seebri™, avise seu médico se alguma das condições abaixo se aplicar a você:

• Se você tem problemas nos rins;
• Se você tem um problema nos olhos chamado glaucoma de ângulo fechado;
• Se você tem dificuldade para urinar.

Durante o tratamento com Seebri™:

• Pare de usar Seebri™ e avise seu médico imediatamente se você apresentar aperto no peito, tosse , chiado ou falta de ar logo após o uso de Seebri™ (sinais de broncoespasmo)
• Pare de usar Seebri™ e avise seu médico imediatamente se você apresentar dificuldades em respirar ou engolir, inchaço na língua, lábios e face, erupção cutânea, prurido e urticária (sinais de reação alérgica).
• Pare de tomar Seebri™ e avise seu médico imediatamente se você tiver dor nos olhos ou desconforto, visão temporariamente embaçada, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos; estes podem ser sinais de uma crise aguda de glaucoma de ângulo fechado.

Seebri™ é utilizado para o tratamento de manutenção da DPOC. Não utilize Seebri™ para tratar crises agudas de falta de ar ou chiados.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Você não deve utilizar Seebri™ se você tem menos de 18 anos de idade.

Idosos (75 anos ou acima)

Se você tem 75 anos ou mais, você pode utilizar Seebri™ nas mesmas doses que outros adultos.

Gravidez e lactação

Se você está grávida, pensa que está grávida ou está planejando engravidar, ou se você está amamentando, avise seu médico. Ele discutirá com você se você pode utilizar Seebri™.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como com todos os medicamentos, pacientes utilizando Seebri™ podem apresentar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves

Se sentir quaisquer efeitos secundários graves, pare de usar este medicamento e informe o seu médico imediatamente.

Incomuns (pode afetar até 1 em cada 100 pacientes)

• Batimentos cardíacos irregulares (possíveis sinais de fibrilação atrial);
• Altos níveis de açúcar no sangue ( hiperglicemia ; sintomas típicos incluem sede ou fome excessiva e urinar frequentemente);

Desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Inchaço, principalmente da língua, lábios, face e garganta (possíveis sinais de angioedema ). Se você apresentar alguns destes efeitos, avise seu médico imediatamente.
• Dificuldade em respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face, erupção cutânea, coceira e urticária (sinais de reações alérgicas).
• Dificuldade em respirar com chiado ou tosse (sinais de broncoespasmo paradoxal).

Outros possíveis efeitos colaterais

Outros efeitos colaterais incluem o seguinte listado abaixo. Se estes efeitos colaterais se agravarem, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Comuns (pode afetar até 1 em cada 10 pacientes)

• Boca seca;
• Náusea, vômitos , diarreia e dor abdominal (possíveis sintomas de gastroenterite );
• Dificuldade para dormir ;
• Nariz escorrendo ou entupido, espirros ( rinite ), dor de garganta ;
• Dor musculoesquelética;
• Dor no pescoço.

Incomuns (pode afetar até 1 em cada 100 pacientes)

• Desconforto estomacal após a alimentação (possíveis sinais de dispepsia );
• Cáries dentais;
• Dor nas extremidades (ex.: braços e pernas);
• Dor nos músculos, ossos ou articulações do tórax;
• Erupções cutâneas (rash);
• Cansaço ;
• Fraqueza;
• Sensação de pressão ou dor nas bochechas ou testa (possíveis sintomas de congestão sinusal);
• Tosse com catarro ;
• Irritação da garganta;
• Sangramento do nariz;
• Dor ao urinar e urinar frequente (possíveis sinais de cistite );
• Dificuldade e dor para urinar (possíveis sinais de disúria);
• Palpitações;
• Dormência .

Desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Coceira;
• Alteração da voz (rouquidão).

Alguns pacientes idosos acima de 75 anos, também apresentaram dor de cabeça e infecção do trato urinário. Se você notar qualquer efeito não mencionado nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Seebri™ 50 mcg – embalagens contendo 10 cápsulas + 1 inalador, 12 cápsulas + 1 inalador ou 30 cápsulas + 1 inalador.

Via inalatória.

Uso adulto.

Cada cápsula de Seebri™ contém:

63 mcg de brometo de glicopirrônio (equivalente a 50 mcg de glicopirrônio).

Excipientes: lactose monohidratada e estearato de magnésio.

Se você inalou mais Seebri™ do que deveria ou se alguém acidentalmente utilizou seu medicamento, contate um médico ou hospital imediatamente. Mostre a embalagem de Seebri™. Cuidados médicos podem ser necessários.

Uma dose excessiva de brometo de glicopirrônio pode potencialmente levar a sinais e sintomas anticolinérgicos, como náusea, vômitos, tontura , vertigem e visão embaçada.

Estes pacientes devem evitar fazer esforço até que recebam cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição. Isto inclui medicamentos similares ao Seebri™, utilizados para sua doença pulmonar. Não é recomendado o uso de Seebri™ com anticolinérgicos como ipratrópio, oxitrópio ou tiotrópio.

Nenhum efeito colateral específico foi relatado quando Seebri™ foi administrado em conjunto com outros produtos utilizados no tratamento da DPOC, como medicações de alívio, por exemplo, salbutamol , metilxantinas, tais como teofilina e/ou esteroides orais e inalatórios como a prednisolona.

Tomando Seebri™ com alimentos ou bebidas

Você pode inalar Seebri™ a qualquer momento, antes ou após a ingestão de alimentos ou bebidas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento clínico fase III de Brometo de Glicopirrônio consistiu em dois estudos chave (um estudo de 6 meses placebo controlado e um estudo de 12 meses com comparador ativo e placebo controlado) envolvendo 1.888 pacientes com diagnóstico clínico de DPOC, com 40 anos de idade ou mais, com histórico de fumar ao menos 10 maços-ano, que tiveram VEF ₁ pós-broncodilatação entre < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e a razão VEF ₁ /CVF pósbroncodilatação menor que 70%. [1,2].

Função Pulmonar

Nestes estudos, Brometo de Glicopirrônio, administrado na dose de 50 mcg uma vez ao dia, mostrou melhora clinicamente significativa na função pulmonar (medida pelo volume expiratório forçado no primeiro segundo, VEF ₁ ) acima de 24 horas. No desfecho primário na semana 12 (24 horas no nadir de VEF1), Brometo de Glicopirrônio demonstrou benefícios na broncodilatação de 0,108 L e 0,097 L quando comparado com o placebo (p < 0,001) para os estudos de 6 e 12 meses, respectivamente. No último estudo, a melhora versus o placebo para o tiotrópio 18 mcg (estudo aberto) uma vez ao dia foi de 0,083 L (p < 0,001).

Em ambos os estudos, Brometo de Glicopirrônio demonstrou rápido início do efeito broncodilatador. No estudo de 6 meses, o aumento de VEF ₁ foi de 0,093 L comparado com o placebo a 5 minutos, aumentando para 0,144 L a 15 minutos após a primeira dose [2]. No estudo de 12 meses, o aumento de VEF ₁ foi de 0,087 L a 5 minutos e 0,143 L a 15 minutos após a primeira dose, comparado com o placebo (p < 0,001) [1]. Em um estudo de 12 meses, Brometo de Glicopirrônio também demonstrou melhora estatisticamente significante no VEF ₁ quando comparado com o tiotrópio nas primeiras quatro horas após a dose no dia 1 em 0,056 L (p < 0,001) e na semana 26 em 0,050 L (p = 0,005), e valores numericamente maiores para VEF ₁ nas primeiras 4 horas após a inalação da dose quando comparado com tiotrópio na semana 12 (0,030 L) e na semana 52 (0,015 L) [1]. No estudo pivotal, houve um rápido início de ação nos 5 minutos após a inalação de Brometo de Glicopirrônio, com aumento relativo ao valor basal da VEF ₁ entre 0,091 L [3] e 0,094 L [4].

As melhoras no VEF ₁ nadir médio observadas no desfecho primário (12 semanas) foram mantidas ao longo do tratamento em ambos os estudos de 6 e 12 meses. O VEF ₁ nadir foi aumentado para 0,113 L na semana 26 no estudo de 6 meses e para 0,108 L na semana 52 no estudo de 12 meses, comparado com o placebo. Estes dados indicam que o efeito broncodilatador de 24 horas de Brometo de Glicopirrônio foi mantido da primeira dose até o período de um ano.

No estudo de 6 meses a espirometria seriada foi realizada no Dia 1 (Figura 1), Semana 12 (Figura 2) e Semana 26. No estudo de 12 meses a espirometria serial foi realizada no Dia 1 (Figura 3), Semana 12 (Figura 4) e Semana 52.

Os dados da espirometria seriada foram usados para calcular VEF ₁ padronizadas (por tempo) na área sob a curva (ASC).

No estudo de 6 meses para VEF ₁ na ASC 0-24h, Brometo de Glicopirrônio apresentou um benefício de 0,133 L e 0,199 L comparado com o placebo na Semana 12 e Semana 26, respectivamente (p < 0,001). No estudo de 12 meses na Semana 12, Brometo de Glicopirrônio apresentou um benefício de 0,106 L para VEF ₁ na ASC 0-24h (p < 0,001) comparado com o placebo; para tiotrópio, a diferença do tratamento foi de 0,079 L comparado com o placebo (p = 0,014). Na semana 52 do estudo de 12 meses, Brometo de Glicopirrônio apresentou um benefício de 0,106 L para VEF ₁ na ASC 0-24h comparado com o placebo (p < 0,001); para tiotrópio, a diferença do tratamento comparado com o placebo foi de 0,040 L (p = 0,279).

A magnitude do efeito broncodilatador com Brometo de Glicopirrônio foi dependente do nível de reversão da limitação do fluxo aéreo basal (testado através da administração de um broncodilatador antagonista muscarínico de curta duração): pacientes com os menores níveis de reversibilidade na linha de base (< 5%) geralmente apresentaram uma resposta broncodilatadora menor do que pacientes com níveis maiores de reversão basal (≥ 5%). Na semana 12 (desfecho primário), Brometo de Glicopirrônio aumentou o VEF ₁ nadir em 0,072 L em pacientes com os menores níveis de reversão (< 5%) e em 0,113 L naqueles pacientes com níveis maiores de reversão basal (≥ 5%) quando comparados com o placebo (ambos p < 0,05). Achados similares foram observados em pacientes recebendo tiotrópio. Após 12 semanas de tratamento com tiotrópio, pacientes com os menores níveis de reversão basal (< 5%) tiveram um aumento no VEF ₁ nadir em 0,059 L, comparado com o placebo, enquanto que aqueles pacientes com maiores níveis de reversão basal (≥ 5%) tiveram um aumento no VEF ₁ nadir de 0,097 L quando comparados com o placebo [5].

Figura 1 Estudo pivotal de seis meses: dados da espirometria seriada (média dos mínimos quadrados do VEF ₁ (L)) após a primeira dose.

Figura 2 Estudo pivotal de seis meses: dados da espirometria seriada (média dos mínimos quadrados do VEF ₁ (L)) na semana 12.

Figura 3 Estudo pivotal de doze meses: dados da espirometria seriada (média dos mínimos quadrados do VEF ₁ (L)) após a primeira dose.

Figura 4 Estudo pivotal de doze meses: dados da espirometria seriada (menor média quadrática do VEF ₁ (L)) na semana 12.

Adicionalmente às melhoras demonstradas no VEF ₁ , Brometo de Glicopirrônio melhorou consistentemente a capacidade vital forçada (CVF) e a capacidade inspiratória (CI) em dois estudos pivotais. Na semana 12, Brometo de Glicopirrônio mostrou aumentar a média da CVF nadir para 0,194 L e 0,183 L comparado com o placebo (p < 0,001) nos estudos de 6 e 12 meses, respectivamente. Brometo de Glicopirrônio melhorou a CI nadir na semana 12 para 0,097 L e 0,129 L (p ≤ 0,001) comparado com o placebo nos estudos de 6 e 12 meses, respectivamente.

Benefício sintomático

Brometo de Glicopirrônio 50 mcg administrado uma vez ao dia reduziu significativamente a falta de ar, conforme avaliado pelo Índice Transicional de Dispneia (ITD). Em uma análise conjunta dos estudos pivotais de 6 e 12 meses, a porcentagem de pacientes que responderam com uma diferença clínica significativa de ≥ 1 ponto de melhora na pontuação do ITD focal na semana 26 foi de 58,4% para Brometo de Glicopirrônio comparado com 46,4% para pacientes recebendo placebo e 53,4% para pacientes recebendo tiotrópio. As diferenças nas taxas de resposta foram estaticamente significantes para a comparação de Brometo de Glicopirrônio com o placebo (< 0,001) e do tiotrópio com o placebo (p = 0,009) [6].

Brometo de Glicopirrônio 50mcg uma vez ao dia também teve um efeito significativo no status de saúde medido através do Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Uma análise conjunta dos estudos pivotais de 6 e 12 meses encontrou a porcentagem de pacientes que responderam com significância clínica na melhora da pontuação total do SGRQ (≤ -4) na semana 26 foi de 57,8% para Brometo de Glicopirrônio comparado com 47,6% para os pacientes recebendo placebo e 61,0% para os pacientes recebendo tiotrópio. As diferenças nas taxas de resposta foram estaticamente significantes para a comparação de Brometo de Glicopirrônio com o placebo (< 0,001) e do tiotrópio com o placebo (p = 0,004) [6].

Em uma análise conjunta dos estudos de 6 e 12 meses, Brometo de Glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia prolongou significativamente o tempo da primeira exacerbação moderada ou grave da DPOC e reduziu as taxas de exacerbações moderadas ou graves da DPOC (exacerbações moderadas foram aquelas que necessitaram de tratamento sistêmico com corticosteroides e/ou antibióticos , exacerbações graves foram aquelas que resultaram em hospitalização). A proporção de pacientes com exacerbações moderada ou grave da DPOC na análise conjunta da semana 26 foi de 19,8% para Brometo de Glicopirrônio versus 27,2% para o placebo e a taxa de risco estimada para o tempo das exacerbações moderada ou grave que foi de 0,64 [IC de 95%: 0,520 a 0,799; p < 0,001], sugerindo uma redução do risco de 36% versus o placebo, semelhantemente, a taxa de risco estimada para o tempo da primeira exacerbação grave levando à hospitalização foi de 0,39 [IC de 95%: 0,205 a 0,728; p = 0,003]. Após a análise conjunta da semana 26 as taxas de exacerbação foram estatística e significantemente menores para os pacientes tratados com Brometo de Glicopirrônio comparado àqueles tratados com placebo, sendo a proporção da taxa de 0,66 [IC de 95%: 0,525 a 0,841; p < 0,001] [6].

Brometo de Glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia reduziu significativamente o uso da medicação de resgate a 0,46 jatos por dia (p = 0,005) durante 26 semanas e a 0,37 jatos por dia (p = 0,039) durante 52 semanas, comparado com o placebo para os estudos de 6 e 12 meses, respectivamente [1,2].

Os efeitos de reduzir a hiperinsuflação dinâmica e as melhoras associadas na tolerância aos exercícios com Brometo de Glicopirrônio foram investigados em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado com 108 pacientes com DPOC de moderada a grave. Brometo de Glicopirrônio atingiu seu efeito completo de melhora da capacidade inspiratória durante o exercício (0,23 L) e teve efeitos estatisticamente significantes na resistência ao exercício de 43 segundos (um aumento de 10%) após a primeira dose. Após as primeiras três semanas de tratamento com Brometo de Glicopirrônio o tempo de resistência ao exercício melhorou 89 segundos (um aumento de 21%) e a capacidade inspiratória durante o exercício foi aumentada em 0,20 L. Brometo de Glicopirrônio demonstrou reduzir a dispneia e desconforto nas pernas durante o exercício, medido através da escala Borg. Brometo de Glicopirrônio também reduziu a dispneia em repouso, medido através do Índice da Dispneia Transicional [7].

Referências Bibliográficas:

1. [CNVA237A2303] A 52-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, with open label tiotropium, parallel-group study to assess the efficacy, safety and tolerability of NVA237 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Study Report NVA237 A2303. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 08-Aug-2011.
2. [CNVA237A2304] A 26-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to assess the efficacy, safety and tolerability of NVA237 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Study Report NVA237 A2304. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.03-Aug-2011.
3. [CNVA237A2304] A 26-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to assess the efficacy, safety and tolerability of NVA237 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Study Report NVA237 A2304. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.03-Aug-2011.
4. [CNVA237A2303] A 52-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, with open label tiotropium, parallel-group study to assess the efficacy, safety and tolerability of NVA237 in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Study Report NVA237 A2303. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 8-Aug-2011.
5. [SCE Appendix 5, Table HA-eff-35] Glycopyrronium bromide (NVA237) – Additional analyses for response to CHMP Day 120 Questions). Novartis. Feb-2012.
6. [Summary of Clinical Efficacy] NVA237 (Glycopyrronium bromide) – 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 15-Aug-2011.
7. [CNVA237A2310] A multi-center, randomized, double-blind, placebo- controlled, two-period cross-over study to assess the effect of 50mcg inhaled NVA237 on exercise endurance in patients with moderate to severe COPD. Clinical Study Report NVA237 A2310. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 22-Jun-2011.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: anticolinérgicos, código ATC: R03BB06.

Mecanismo de ação

Brometo de Glicopirrônio é um antagonista dos receptores muscarínicos (anticolinérgicos) de longa duração inalado uma vez ao dia, para tratamento de manutenção da DPOC. Os nervos parassimpáticos são as principais vias broncoconstritoras neurais nas vias aéreas e o tônus colinérgico é o componente reversível chave da obstrução do fluxo aéreo na DPOC. Brometo de Glicopirrônio funciona através do bloqueio da ação broncoconstritora da acetilcolina nas células do músculo liso das vias aéreas, dilatando assim as vias aéreas.

Dos cinco subtipos conhecidos de receptores muscarínicos (M1-5), apenas os subtipos M1-3 tem uma função fisiológica conhecida no pulmão humano. O brometo de glicopirrônio é um antagonista do receptor muscarínico de alta afinidade destes 3 subtipos de receptor. Foi demonstrada uma seletividade 4 a 5 vezes maior aos receptores humanos M3 e M1 em comparação com o receptor humano M2 em estudos de competição de ligação. Teve um rápido início de ação conforme evidenciado pela associação/dissociação dos parâmetros cinéticos do receptor observado e pelo início de ação após a inalação nos estudos clínicos.

A ação de longa duração pode ser atribuída em parte à concentração do medicamento sustentada nos pulmões que se reflete na meia-vida de eliminação terminal do glicopirrônio após a inalação através do inalador de Brometo de Glicopirrônio em comparação com a meia-vida após administração intravenosa. Os dados de farmacocinética pulmonar em ratos após a inalação de brometo de glicopirrônio mostram evidências adicionais sobre isto.

Farmacodinâmica

Efeitos primários de farmacodinâmica

Brometo de Glicopirrônio apresentou melhoras significantes na função pulmonar (medidas através do volume expiratório forçado no primeiro segundo, VEF ₁ ) acima de 24 horas em estudos farmacodinâmicos e estudos clínicos de eficácia.

Nos estudos pivotais, houve um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a inalação de Brometo de Glicopirrônio, com um aumento na VEF ₁ em relação ao basal entre 0,091 L e 0,094 L. Durante as primeiras 4 horas após a administração, a broncodilatação foi significativamente maior com Brometo de Glicopirrônio do que com o antagonista muscarínico de longa duração, tiotrópio, a diferença de tratamento foi entre 0,030 L e 0,068 L. O efeito broncodilatador de Brometo de Glicopirrônio foi sustentado por 24 horas. Não houve evidências de taquifilaxia do efeito broncodilatador após doses repetidas em até 52 semanas.

Efeitos secundários de farmacodinâmica

O efeito no ritmo cardíaco e no intervalo QTc de brometo de glicopirrônio 150 mcg (equivalentes a 120 mcg de glicopirrônio) administrado intravenosamente foi investigado em voluntários jovens e sadios. O pico de exposição (C _máx ) cerca de 50 vezes maior do que após a inalação de Brometo de Glicopirrônio 50 mcg no estado de equilíbrio foi atingido e não resultou em taquicardia ou prolongamento do QT(c).

Sinais insignificantes de bradicardia foram observados (diferença média acima de 24 horas – 2 bpm quando comparado com placebo), que é conhecido como um efeito de baixas exposições a compostos anticolinérgicos em voluntários jovens e sadios. Em um estudo do QT completo em 73 voluntários sadios, uma única dose inalada de Brometo de Glicopirrônio 352 mcg (8 vezes a dose terapêutica) não prolongou o intervalo QTc e reduziu levemente o ritmo cardíaco (efeito máximo 5,9 bpm; efeito médio durante 24 horas de 2,8 bpm) quando comparado com o placebo. Não foi observada nenhuma alteração no ritmo cardíaco ou no intervalo QT(c) com Brometo de Glicopirrônio 200 mcg em pacientes com DPOC.

Farmacocinética

Absorção

Após a inalação oral utilizando o inalador de Brometo de Glicopirrônio, o glicopirrônio foi rapidamente absorvido e alcançou o pico nos níveis plasmáticos 5 minutos após a inalação da dose.

A biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio inalado através do inalador de Brometo de Glicopirrônio foi estimada em torno de 40%.

Cerca de 90% da exposição sistêmica após a inalação é devida à absorção do pulmão e 10% devida à absorção gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio administrado oralmente foi estimada em torno de 5%.

Após repetidas doses inaladas uma vez ao dia em pacientes com DPOC, o estado de equilíbrio da farmacocinética de glicopirrônio foi alcançado dentro de uma semana de tratamento. O pico médio do estado de equilíbrio e as concentrações plasmáticas de glicopirrônio (nadir), em um regime de dose de 50 mcg uma vez ao dia, foram de 166 pg/mL e 8 pg/mL, respectivamente. Com doses de uma vez ao dia de 100 e 200 mcg, o estado de equilíbrio na exposição ao glicopirrônio (ASC acima do intervalo de dose) foi de cerca de 1,4 a 1,7 vezes maior que após a primeira dose. Dados de excreção urinária, no estado de equilíbrio comparados com a primeira dose, sugerem que a acumulação sistêmica é independente da dose no intervalo de dose de 25 a 200 mcg.

Distribuição

Após a dose intravenosa, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de glicopirrônio foi de 83 L e o volume de distribuição na fase terminal (Vz) foi de 376 L. O volume aparente de distribuição na fase terminal após a inalação (Vz/F) foi de 7,310 L, que reflete uma eliminação muito mais lenta após a inalação. A ligação de glicopirrônio in vitro às proteínas plasmáticas humanas foi de 38% a 41% nas concentrações de 1 a 10 ng/mL. Estas concentrações foram ao menos 6 vezes maiores que o pico médio atingido no plasma no estado de equilíbrio para um regime de dose de 50 mcg uma vez ao dia.

Biotransformação/Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro mostraram vias metabólicas consistentes para o brometo de glicopirrônio entre animais e humanos. Nenhum metabólito humano-específico foi encontrado. Hidroxilação resultando em uma variedade de metabólitos mono- e bi-hidroxilados e hidrólise direta, resultando na formação de derivados do ácido carboxílico (M9) foram observadas.

Investigações in vitro mostraram que diversas isoenzimas CYP contribuem para biotransformação oxidativa do glicopirrônio. A hidrólise para M9 é provavelmente catalisada por membros da família da colinesterase.

Após a inalação, a exposição sistêmica ao M9 foi, em média, na mesma ordem de magnitude do que a exposição ao fármaco inalterado. Uma vez que os estudos in vitro não mostraram metabolismo pulmonar e o M9 teve menor importância na circulação (cerca de 4% do C _máx e ASC do fármaco inalterado) após a administração intravenosa, se assume que o M9 é formado a partir de frações de doses ingeridas de brometo de glicopirrônio inalado, pela hidrólise présistêmica e/ou via metabolismo de primeira passagem. Após a inalação e também após administração intravenosa, apenas quantidades mínimas de M9 foram encontradas na urina (por ex.: ≤ 0,5% da dose). Glicuronídeos e/ou sulfatos conjugados do glicopirrônio foram encontrados na urina de humanos após repetidas doses inaladas, respondendo por cerca de 3% da dose.

Estudos inibitórios in vitro demonstraram que o brometo de glicopirrônio não teve capacidade relevante para inibir a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, os transportadores de efluxo MDR1, MRP2 ou MXR, e transportadores de captação OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Estudos de indução de enzimas in vitro não indicaram indução clinicamente relevante pelo brometo de glicopirrônio para nenhuma das isoenzimas do citocromo P450 testadas tampouco para UGT1A1 ou para os transportadores MDR1 e MRP2.

Eliminação

Após administração intravenosa de brometo de glicopirrônio marcado com isótopo de hidrogênio (H3 ) em humanos, a média de excreção urinária de radioatividade em 48 horas atingiu 85% da dose. Adicionais 5% da dose foram encontrados na bile. Portanto, o balanço da massa estava quase completo.

A eliminação renal do fármaco inalterado somou cerca de 60 a 70% da depuração ( clearance ) total do glicopirrônio sistemicamente disponível enquanto que processos de depuração não renal somaram cerca de 30 a 40%. A depuração biliar contribuiu com a depuração não renal, no entanto, acredita-se que a maior parte da depuração não renal é devida ao metabolismo.

Após a inalação de doses únicas e repetidas de 50 a 200 mcg de glicopirrônio por voluntários sadios e por pacientes com DPOC, a depuração renal média de glicopirrônio foi entre 17,4 e 24,4 L/h. A secreção tubular ativa contribui para a eliminação renal de glicopirrônio. Até 20% da dose foi encontrada na urina como fármaco inalterado.

As concentrações plasmáticas de glicopirrônio diminuíram de forma multifásica. A média da meia-vida de eliminação terminal foi muito mais longa após a inalação (33 a 57 horas) do que após administração intravenosa (6,2 horas) e oral (2,8 horas). O padrão de eliminação sugere uma absorção pulmonar sustentada e/ou transferência do glicopirrônio para a circulação sistêmica em 24 horas e além de 24 horas após a inalação.

Linearidade/Não linearidade

Em pacientes com DPOC tanto a exposição sistêmica, quanto a excreção urinária total de glicopirrônio na farmacocinética no estado de equilíbrio aumentou quase que proporcionalmente à dose entre as doses de 50 a 200 mcg.

Populações especiais

Uma análise de população dos dados de farmacocinética em pacientes com DPOC identificou peso corporal e idade como fatores que contribuem para a variabilidade entre pacientes na exposição sistêmica. Brometo de Glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia pode ser utilizado com segurança para grupos de todas as idades e peso corporal.

Gênero, história de tabagismo e VEF ₁ basal não tiveram efeitos aparentes na exposição sistêmica.

Pacientes com comprometimento hepático

Estudos clínicos em pacientes com danos hepáticos não foram conduzidos. O glicopirrônio é depurado predominantemente da circulação sistêmica através da excreção renal. Não se acredita que um comprometimento do metabolismo hepático de glicopirrônio irá resultar em um aumento da exposição sistêmica clinicamente relevante. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com comprometimento renal

Comprometimento renal tem impacto na exposição sistêmica do brometo de glicopirrônio. Um aumento moderado na exposição sistêmica total (ASCfinal) de até 1,4 vezes foi observado em voluntários com comprometimento renal leve a moderado e até 2,2 vezes em voluntários com comprometimento renal grave e estágio final da doença renal. Utilizando uma análise de população farmacocinética, concluiu-se que em pacientes com DPOC que apresentam comprometimento renal leve e moderado (taxa de filtração glomerular eGFR ≥ 30 mL/min/1,73m ² ) Brometo de Glicopirrônio pode ser utilizado na dose recomendada.

Etnia

Não houve grandes diferenças na exposição sistêmica total (ASC) entre voluntários Japoneses e Caucasianos após a inalação de brometo de glicopirrônio. Dados insuficientes de farmacocinética estão disponíveis para outras etnias ou raças.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados de segurança pré-clínicos não revelaram nenhum dano especial para humanos baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, e toxicidade na reprodução e desenvolvimento.

Os efeitos vistos durante os estudos de toxicidade na inalação de doses repetidas foram atribuídos à exacerbações da ação farmacológica esperada do brometo de glicopirrônio ou irritação local leve. Estes incluíram aumentos leves ou moderados no ritmo cardíaco em cães e um número de alterações reversíveis em ratos e cães associadas com redução das secreções das glândulas salivares, lacrimais e harderianas e da faringe.

Opacidades do cristalino observada durante os estudos crônicos em ratos têm sido descritas para outros antagonistas muscarínicos e são consideradas como alterações espécie-específicas com relevância limitada para uso terapêutico em pacientes. Descobertas no trato respiratório de ratos incluíram alterações degenerativas/regenerativas e inflamação na cavidade nasal e laringe que são consistentes com irritação local leve. Alterações epiteliais mínimas na junção broncoalveolar do pulmão também foram observadas em ratos e foram consideradas como respostas adaptativas leves.

Todos os achados foram observados em exposições consideradas suficientemente acima da exposição humana máxima e, portanto, indicaram relevância limitada durante o uso clínico. Estudos de genotoxicidade não revelaram nenhum potencial mutagênico ou clastogênico para o brometo de glicopirrônio.

Estudos de carcinogenicidade em camundongos transgênicos utilizando administração oral e em ratos utilizando administração inalatória não revelaram evidência de carcinogenicidade em exposições sistêmicas (ASC) de aproximadamente 53 vezes maior em camundongos e 75 vezes maior em ratos que a dose máxima recomendada para humanos de 50 mcg uma vez ao dia.

Dados publicados de brometo de glicopirrônio não indicaram nenhum problema de toxicidade no sistema reprodutivo. Brometo de Glicopirrônio não foi teratogênico em ratos ou coelhos após administração inalatória. Estudos de reprodução em ratos e outros dados em animais não indicaram uma preocupação com relação à fertilidade em ambos, machos ou fêmeas, ou ao desenvolvimento pré e pós-natal.

O brometo de glicopirrônio e seus metabólitos não atravessaram a barreira placentária significativamente em camundongos, coelhos e cães prenhes. O brometo de glicopirrônio (incluindo seus metabólitos) foi excretado no leite de ratas lactentes e alcançou concentrações até 10 vezes maiores no leite que no sangue do parto.

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Aspecto

As cápsulas são cor de laranja claro, com pó branco.

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