MTX ® ( metotrexato ) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e de algumas doenças não malignas.
Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele).
MTX ® é um medicamento citotóxico (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das células e o crescimento das neoplasias.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
MTX ® é um medicamento de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados , portanto a preparação e administração devem ser feita por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Como MTX ® é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem ser fatais), MTX ® deve ser usado apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recalcitrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico. Referir à seção Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do medicamento) fatal.
Metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, metotrexato pode induzir “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação.
Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.
O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração.
Metotrexato causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de Hepatite C , em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite B ocorreram após a descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática preexistente em pacientes com infecções anteriores de Hepatite B ou C. Com base nestas avaliações o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. Metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.
Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem ocorrer. MTX ® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon).
Metotrexato administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose (necrose dos ossos).
Metotrexato é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões pleurais, ascite ). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de metotrexato.
A terapia com metotrexato em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de metotrexato.
É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. Metotrexato tem potencial de toxicidade grave. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas são reversíveis se detectados com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com metotrexato é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do metotrexato (incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m 2 ) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem terapêutica não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo metotrexato em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a retirada de metotrexato sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato.
A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.
MTX ® deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.
As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii , podem ocorrer com a terapia de metotrexato. Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis carinii deve ser considerada.
Se vômito , diarreia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação , uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de MTX ® , até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.
Metotrexato tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade , diabetes e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de MTX ® . Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.
Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia. Recomenda-se obter uma biopsia hepática: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve normalmente sugere uma repetição da biopsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela.
A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica por hepatite B ou C.
Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), MTX ® pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. MTX ® deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).
Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre , tosse, dor torácica, dispneia, hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de metotrexato, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses. Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.
Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham irradiação cranioespinal. Consulte o tópico Populações Especiais - Uso pediátrico para advertências específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana. A descontinuação do metotrexato não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem.
As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida. Após o uso intratecal de metotrexato, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia , dor nas costas , rigidez da nuca e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de metotrexato.
A administração intratecal e intravenosa de metotrexato também pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia aguda com desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a administração de metotrexato intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato intratecal em combinação com citarabina intravenosa.
Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato, intramuscular, intravenoso ou intratecal.
As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de metotrexato.
Metotrexato pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal.
O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal.
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de metotrexato. A imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.
Metotrexato pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica , pancitopenia, leucopenia, neutropenia, e/ou trombocitopenia MTX ® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente. O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias. No tratamento de doenças neoplásicas, MTX ® deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, MTX ® deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas.
A administração de ácido folínico ( folinato de cálcio ) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate.
Metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.
Metotrexato pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando administrados em pacientes grávidas. Metotrexato é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez seja excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao tratamento. A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo metotrexato.
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de metotrexato de outro parceiro e a gravidez não foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano.
O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que tomem metotrexato.
As formulações de injeção de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são recomendadas durante a gravidez, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação.
Alguns dos efeitos relatados no item "Quais cuidados devo ter ao usar o MTX?" (por exemplo, tontura , fadiga ) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.
Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas com metotrexato.
As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca) ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga ( cansaço ) indevida, calafrios e febre, tonturas e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade. Outras reações adversas que foram relatadas com metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato.
Consulte a seção "Quais cuidados devo ter ao usar o MTX?" para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade hepática).
Sepse (infecção generalizada no organismo).
Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii ; nocardiose (doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose ; criptococose ; Herpes-zóster; hepatite por Herpex simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral); reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C.
Linfoma (incluindo linfoma reversível) (câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)).
Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*.
Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas).
Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue).
Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos ); pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células do sistema linfático); eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos).
Reações anafiláticas (reações alérgicas graves).
Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos ).
Diabetes.
Humor alterado; disfunção cognitiva temporária.
Parestesia (dormência e formigamento ).
Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encefalopatia/leucoencefalopatia (doença neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataques epilépticos) *; cefaleias (dores de cabeça).
Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem falada e escrita); sonolência.
Distúrbios dos nervos cranianos.
Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia (perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos); demência; tontura.
Visão turva; alterações visuais graves.
Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho).
Hipotensão (pressão baixa).
Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração externamente).
Eventos tromboembólicos (incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), trombose de veia da retina).
Vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo).
Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural (acúmulo de líquido na membrana que cobre o pulmão).
Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe).
Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse.
Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca).
Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite (inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva).
Hematemese (vômito com sangue).
Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (Inflamação da membrana que cobre o abdômen, não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo).
Elevações das enzimas hepáticas (do fígado).
Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do fígado).
Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue).
Insuficiência hepática (do fígado).
Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da pele); Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de cabelo).
Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas (Pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea (erosão da pele); urticária ( alergia na pele ); acne ; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele); prurido (coceira).
Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos).
Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos; dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele).
Artralgia (dor nas articulações)/mialgia (dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os ossos mais fracos), fraturas por estresse .
Osteonecrose ( gangrena do osso).
Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim).
Disúria (dificuldade e dor para urinar).
Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite (inflamação da bexiga).
Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina).
Defeitos fetais.
Aborto.
Óbito fetal (morte do feto).
Disfunção menstrual.
Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese (produção e liberação do espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal.
Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo).
Nódulo.
Morte súbita.
Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço).
*Apenas parenteral.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
A superdose intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) tem ocorrido. Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada.
A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m 2 ).
Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase.
| Metotrexato | 25 mg |
| Excipientes q.s.p. | 1 mL |
Excipientes: hidróxido de sódio, cloreto de sódio e água para injetáveis .
Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
| Metotrexato | 100 mg |
| Excipientes q.s.p. | 1 mL |
Excipientes: hidróxido de sódio e água para injetáveis.
Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
Uso restrito a hospitais.
Cuidado: agente citotóxico.
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 20 mL (500 mg).
Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL (1 g).
Via de administração: uso injetável por via intravenosa, intramuscular, intratecal ou infusão intravenosa.
Uso adulto e pediátrico.
Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas. Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.
O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina ).
O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.
Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de metotrexato.
O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco , indometacina e cetoprofeno . O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e gastrointestinal. Os AINES e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.
A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina , hidroxicloroquina , sulfassalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos.
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por este medicamento. O uso concomitante de IBP e alta dose de metotrexato devem, portanto ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal.
O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de MTX ® com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.
As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato. A toxicidade hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato.
Os antibióticos orais, como tetraciclina , cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo de metabolismo pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um efeito aditivo de antifolato.
O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatotóxico foram avaliados. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida , azatioprina , sulfasalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade.
O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando mielossupressão e estomatite imprevisíveis. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico.
O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.
As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao metotrexato administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade de metotrexto. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas ulceradas.
O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona , fenitoína , sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina, probenecida e cloranfenicol. Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
Metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e metotrexato forem administradas concomitantemente: os pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.
Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo de células-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados concomitantemente com metotrexato.
A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e metotrexato.
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
Metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona . A incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantido antes da administração ao paciente.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Metotrexato é utilizado como parte de alguns esquemas de tratamento de tumores gestacionais. A comparação de Mac ( dactinomicina , Metotrexato, clorambucila ) versus Chamoma (dactinomicina, Metotrexato, ciclofosfamida , doxorrubicina, melfalan, hidroxiureia, vincristina) mostrou eficácia semelhante entre ambos os esquemas, porém com menor toxicidade para MAC (Curry et al, 1989). No tratamento do câncer de cabeça e pescoço, Metotrexato ou combinação de cisplatina/fluouracil são considerados agentes de escolha (Anon, 1997). O Metotrexato também é utilizado no tratamento do câncer de mama como parte do esquema CMF (ciclofosfamida, Metotrexato, fluouracila). Estudo randomizado que avaliou mulheres com câncer de mama com linfonodos axilares comprometidos demonstrou que 6 ciclos de CMF são equivalentes a 12 ciclos, em termos de sobrevida global ou sobrevida livre de doença (Velez-Garcia et al, 1992).
O Metotrexato (ácido 4-amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e análogo do ácido fólico. O fármaco entra nas células através de um sistema de transporte ativo para folatos reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, o Metotrexato inibe a enzima di-hidrofolato redutase. Di-hidrofolatos devem ser reduzidos para tetraidrofolatos por esta enzima, antes de poderem ser utilizados como transportadores de grupos de um carbono na síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Portanto, Metotrexato interfere com a síntese de DNA, reparo e replicação celular. A afinidade da di-hidrofolato redutase para o Metotrexato não é muito maior do que a sua afinidade pelo ácido fólico ou diidrofólicoe, por conseguinte, até mesmo quantidades muito grandes de ácido fólico, administradas simultaneamente não irá reverter os efeitos do Metotrexato.
O fármaco parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular. Acredita-se que essa substância iniba a redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo ligase (enzima relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente proliferativos tais como células malignas, medula óssea, células fetais, das mucosas bucais e intestinais, espermatogônias e células da bexiga urinária são geralmente mais sensíveis às ações farmacológicas do Metotrexato.
Devido à proliferação celular aumentada, o Metotrexato pode comprometer o crescimento maligno sem dano irreversível aos tecidos normais.
Na psoríase, a taxa de produção das células epiteliais na pele é muito aumentada em relação à pele normal . Esse diferencial nas taxas de proliferação é a base para o uso do Metotrexato para controlar o processo de psoríase.
O Metotrexato em altas doses, seguido por resgate de ácido folínico, é usado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma não metastático. A justificativa original para a terapia de Metotrexato de alta dose foi baseada no conceito de resgate seletivo de tecidos normais por ácido folínico. As evidências mais recentes sugerem que a alta dose de Metotrexato também podem se sobrepor à resistência ao Metotrexato provocada pelo comprometimento do transporte ativo, a afinidade reduzida do ácido di-hidrofólico redutase para Metotrexato, níveis aumentados de ácido di-hidrofólico redutase que resultam da amplificação do gene ou poliglutamação diminuída do Metotrexato. O mecanismo real de ação é desconhecido.
Consegue-se uma absorção rápida e completa do Metotrexato após administração intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,25-2 horas. Em adultos, a absorção oral parece ser dependente da dose.
Os picos séricos são atingidos dentro de uma a duas horas. Em doses de 30 mg/m 2 ou menos, o Metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção das doses maiores que 80 mg/m 2 é significativamente menor, possivelmente devido ao efeito de saturação. Doses orais baixas (até 25-30 mg/m 2 ) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a absorção de doses maiores é irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação. Uma variabilidade na absorção do Metotrexato foi, entretanto, detectada em pacientes recebendo tratamento oral devido à denudação epitelial induzida pelo fármaco, alterações na motilidade e alterações da flora intestinal. Os picos séricos atingíveis após administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após injeção intramuscular, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1-4 horas após administração oral.
Em pacientes pediátricos leucêmicos, a absorção oral de Metotrexato também parece ser dependente da dose e foi relatada como amplamente variável (23% a 95%). Uma diferença de vinte vezes entre os níveis de dose mais alta e mais baixa (C máx .: 0,11 a 2,3 micromolar após 20 mg/m 2 dose) foi relatada. A variabilidade interindividual significativa também foi observada na concentração de tempo para pico (T máx 0,67 a 4 horas depois da dose de 15 mg/m 2 ) e a fração de dose absorvida. A absorção das doses maiores que 40 mg/m2 foi relatada como significativamente menor que a das doses menores.
Em pacientes pediátricos que receberam Metotrexato para leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m 2 ), a meia-vida terminal foi relatada como a variação de 0,7 a 5,8 horas.
Depois da administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% de peso corporal) e o volume de distribuição em estado de equilíbrio é de aproximadamente de 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% de peso corporal). O Metotrexato compete com os folatos reduzidos para o transporte ativo através das membranas celulares por meio de um processo de transporte ativo mediado por um carreador simples. Nas concentrações séricas maiores que 100 micromolar, a difusão passiva se torna uma via importante pela qual as concentrações intracelulares eficazes podem ser atingidas. O Metotrexato sérico e aproximadamente ligado reversivelmente 50% à proteína.
O Metotrexato é amplamente distribuído nos tecidos corporais com concentrações mais altas nos rins, vesícula, baço, fígado e pele. O Metotrexato não penetra na barreira entre o sangue e o fluido cérebro-espinhal nas quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral.
As altas concentrações de LCR do fármaco podem ser atingidas pela administração intratecal.
Pequenas quantidades foram detectadas na saliva e no leite materno. O fármaco cruza a barreira placentária.
O fármaco entra lentamente nas coletas de três espaços do fluido, como as efusões pleurais, ascites e edemas notórios de tecido.
Em cães, as concentrações de fluido sinovial depois da dose oral foram mais altas nas articulações inflamadas que nas não inflamadas.
Embora os salicilatos não interfiram nesta penetração, o tratamento de prednisona reduziu a penetração nas articulações inflamadas ao nível de articulações normais.
O Metotrexato é retido por várias semanas nos rins e, por meses, no fígado, mesmo após uma única dose terapêutica. As concentrações séricas podem se manter e o Metotrexato pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.
O fármaco não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento com doses elevadas, o Metotrexato sofre metabolização hepática e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser reconvertidas a Metotrexato por enzimas do tipo hidrolase.
Esses poliglutamatos agem como inibidores de di-hidrofolato redutase e do timidilato sintetase. Pequenas quantidades de poliglutamatos de Metotrexato podem permanecer nos tecidos por longos períodos. A ação prolongada do fármaco e de retenção desses metabólitos ativos variam entre os diferentes tumores, tecidos e células. Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7-hidroxi com as doses comumente prescritas. O acúmulo deste metabólito pode se tornar significativo nas doses altas usadas no sarcoma osteogênico. A solubilidade aquosa de 7-hidroxiMetotrexato é de três a cinco vezes menor que a do composto original. O Metotrexato é metabolizado parcialmente pela flora intestinal depois da administração oral. Antes da absorção, o Metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico, um metabólito farmacologicamente inativo.
A excreção renal é a via principal de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com a administração IV, de 80% a 90% da dose administrada é excretada inalterada na urina dentro de 24 horas após a excreção de 1 a 2% da dose diária retida. Há excreção biliar limitada que quantifica 10% ou menos da dose administrada. A recirculação entero-hepática do Metotrexato foi proposta.
A excreção renal ocorre pela filtração glomerular e pela secreção tubular ativa. A eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal foi observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg. A função renal comprometida, bem como o uso concomitante de medicações, como ácidos orgânicos fracos que também são submetidos à secreção tubular, podem aumentar notoriamente os níveis séricos de Metotrexato. A excelente correlação foi relatada entre a depuração de Metotrexato e a depuração de creatinina endógena.
A depuração total de Metotrexato tem média de 12 L/h, mas as taxas de depuração variam amplamente e são geralmente diminuídas nas doses mais altas. A depuração tardia do fármaco foi identificada como um dos fatores principais responsáveis pela toxicidade de Metotrexato. Foi postulado que a toxicidade do Metotrexato para os tecidos normais é mais dependente da duração da exposição ao fármaco em vez do nível de pico atingido.
Quando um paciente tem a eliminação tardia do fármaco devido ao comprometimento da função renal, uma efusão de terceiro espaço ou outras causas, as concentrações séricas de Metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados.
O potencial para toxicidade de regimes de alta dose ou da excreção tardia ser reduzida pela administração de ácido folínico durante a fase final da eliminação plasmática de Metotrexato.
A biodisponibilidade do Metotrexato administrado via oral não é reduzida por alimentos e o Metotrexato pode ser administrado independentemente das refeições.
A DL 50 intraperitoneal de Metotrexato foi de 94 e 6-25 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente. A DL 50 oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao Metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em cães, a dose intravenosa de 50 mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoiético e trato gastrintestinal.
Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de Metotrexato foram investigados em camundongos e em ratos. Os principais alvos do Metotrexato nas espécies animais acima eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, pulmões, fígado, rins, testículos e pele.
A tolerância dos camundongos a doses crônicas de Metotrexato aumentou com a idade.
O Metotrexato foi avaliado em uma série de estudos animais para potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora haja evidência de que o Metotrexato provoque dano cromossômico às células somáticas animais e às células da medula óssea humana, a significância clínica permanece incerta.
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