Redução dos níveis elevados de colesterol total e LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária quando a resposta à dieta e a outras medidas não-farmacológicas isoladas forem inadequadas. Redução dos níveis elevados de colesterol em pacientes com hipercolesterolemia combinada com hipertrigliceridemia, quando a hipercolesterolemia for anormalidade mais preocupante.
Para retardar a progressão da aterosclerose coronariana em pacientes com doenças arterial coronariana, em combinação com dieta.
O paciente deve iniciar uma dieta padrão para redução do colesterol, antes de receber Lovastatina, e deve continuar a dieta durante o tratamento com Lovastatina.
A dose inicial comum é 20 mg/dia, administrada como uma única dose com a refeição da noite. Doses diárias únicas administradas com a refeição da noite mostraram ser mais eficazes do que a mesma dose administrada com a refeição da manhã, talvez porque o colesterol é sintetizado principalmente à noite. Os pacientes com hipercolesterolemia leve à moderada podem ser tratados com uma dose inicial de 10 mg de Lovastatina. Ajustes de dosagem, se exigidos, devem ser feitos em intervalos de não menos de 4 semanas, a um máximo de 80 mg diários, administrados em doses únicas ou divididas com as refeições da manhã e da noite. Doses divididas (isto é, duas vezes ao dia) tendem a ser levemente mais eficazes do que doses diárias únicas.
Nos estudos de aterosclerose coronária, que utilizaram Lovastatina com ou sem terapia concomitante, as dosagens usadas foram 20 a 80 mg diários, administradas em doses únicas ou divididas. Nos dois estudos, que utilização Lovastatina isolada, a dose foi reduzida se o colesterol plasmático total tivesse diminuído para abaixo de 110 mg/dL (2,85 mmol/L) ou se o LDL-colesterol tivesse diminuído para abaixo de 80 mg/dL (2,1 mmol/L), respectivamente.
A Lovastatina é eficaz isoladamente ou em combinação com sequestradores de ácido biliar.
Em pacientes recebendo ciclosporina , danazol , genfibrozila , outros fibratos ou doses hipolipeminantes (>1 g/dia) de niacina concomitantemente com Lovastatina, a dose de Lovastatina não deve exceder 20 mg/dia. Em pacientes recebendo amiodarona ou verapamil concomitante com Lovastatina, a dose de Lovastatina não deve exceder 40 mg/dia.
Devido à Lovastatina não ser excretada significativamente de forma renal, modificação de dosagem não deve ser necessária em pacientes com insuficiência renal moderada.
Em pacientes com insuficiência renal grave ( clearance de creatinina <30 mL/min), as dosagens acima de 20 mg/dia devem ser cuidadosamente consideradas e, de consideradas necessárias, implementadas cuidadosamente.
A segurança e eficácia de Lovastatina em crianças ainda não foi estabelecida; assim, nenhuma recomendação posológica pode ser feita.
Em estudos controlados realizados em pacientes com idade superior a 60 anos, a eficácia da Lovastatina foi de mesma ordem que na população em média, e não se observou qualquer aumento dos efeitos indesejáveis.
A Lovastatina, assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia, manifestada como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares com creatina quinase (CK) 10 x acima do limite superior de normalidade (ULN). A miopatia, algumas vezes, tem a forma da rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda, secundária à mioglobinúria, e raras fatalidades ocorreram. O risco de miopatia é elevado em altos níveis de atividade inibitória de HMG-CoA redutase no plasma.
Potentes inibidores de CYP3A4, por exemplo, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da HIV protease ou nefazodona, particularmente com maiores doses de Lovastatina.
Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise é relacionado à dose.
Em um estudo clínico no qual os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos de interação foram excluídos, houve um caso de miopatia entre 4933 pacientes randomizados para receber Lovastatina a 20-40 mg diariamente durante 48 semanas e 4 entre 1649 pacientes randomizados para receber 80 mg diariamente.
A Creatina Quinase (CK) não deve ser medida após exercício intenso ou na presença de qualquer causa alternativa plausível de aumento da CK já que isso torna difícil a interpretação dos resultados. Se as concentrações de CK forem significativamente elevadas na avaliação basal (> 5 X LSN), o exame deve ser repetido dentro de 5 a 7 dias, posteriormente, para confirmar os resultados.
Todos os pacientes iniciando a terapia com Lovastatina, ou cuja dose de Lovastatina está sendo elevada, devem ser aconselhados do risco de miopatia e deve-se pedir que relatem imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicadas.
Nessas situações, o risco de tratamento deve ser considerado em relação ao possível benefício, e monitoramento clínico é recomendado. Se um paciente tiver previamente apresentado um distúrbio muscular recebendo um fibrato ou uma estatina, o tratamento com um medicamento diferente da classe deve apenas ser iniciado com cuidado. Se as concentrações de CK forem significativamente elevadas na avaliação basal (>5 x LSN), o tratamento não deve ser iniciado.
Se dor, fraqueza ou cãibras musculares ocorrerem enquanto um paciente estiver recebendo tratamento com uma estatina, seus níveis de CK devem ser medidos. Se esses valores forem considerados, na ausência de exercício intenso, como sendo significativamente elevados (>5 x LSN), tratamento deve ser interrompido.
Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo se as concentrações de CK forem <5 x LSN, a descontinuação do tratamento pode ser considerada. Se houver suspeita de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.
Se os sintomas resolverem-se e os níveis de CK retornarem ao normal, então, a reintrodução da estatina ou introdução de uma estatina alternativa pode ser considerada na dose mais baixa e com monitoramento de perto.
A terapia com Lovastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes da cirurgia principal eletiva e quando qualquer condição médica ou cirúrgica principal ocorrer.
Nos estudos clínicos iniciais, aumentos marcantes (>3 x LSN) nas transaminases ocorreram em poucos pacientes, comumente aparecendo 3 a 12 meses após o início da terapia com Lovastatina, mas sem o desenvolvimento de icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não há evidência de hipersensibilidade.
Uma biopsia hepática foi realizada em um desses pacientes e mostrou leve hepatite focal. Alguns desses pacientes apresentaram testes de função hepática anormais antes da terapia com Lovastatina e/ou consumiram quantidades substanciais de álcool. Em pacientes nos quais o medicamento foi interrompido ou descontinuado devido às transaminases elevadas, incluindo o paciente que foi submetido à biopsia hepática, os níveis de transaminases caíram lentamente aos níveis de pré-tratamento.
No estudo de 48 semanas, realizado em 8.245 pacientes, a incidência de aumentos marcantes (mais de 3 x LSN) nas transaminases séricas foi 0,1% para placebo, 0,1% para Lovastatina 20 mg/dia, 0,9% para Lovastatina 40 mg/dia e 1,5% para Lovastatina 80 mg/dia.
Recomendou-se que os testes de função hepática fossem realizados antes do início da terapia em pacientes com um histórico de doença hepática ou quando, de outra forma, clinicamente indicado. Recomendou-se que os testes de função hepática fossem realizados em todos os pacientes antes do uso de dose diária igual ou maior a 40 mg, e posteriormente quando clinicamente indicado.
Caso os níveis de transaminase sérica aumentassem para mais de três vezes o LSN, o risco potencial de continuar a Lovastatina deve ser ponderado contra os benefícios esperados. As dosagens de transaminase devem ser repetidas prontamente; caso essas elevações sejam persistentes ou progressivas, o medicamento deve ser descontinuado.
Assim como com outros agentes hipolipemiantes, elevações moderadas (<3 x LSN) de transaminases séricas foram relatadas durante a terapia com Lovastatina. Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com Lovastatina, foram comumente transitórias e não foram acompanhadas por nenhum sintoma; a interrupção do tratamento não foi necessária.
O medicamento deve ser usado com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou têm um histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicadas de transaminases séricas é uma contraindicação ao uso de Lovastatina.
Na ausência de qualquer terapia com medicamento, um aumento no predomínio de opacidades de cristalino com o tempo é esperado como um resultado do envelhecimento. Dados de longo prazo de estudos clínicos não indicam um efeito adverso de Lovastatina nos cristalinos humanos.
Casos excepcionais de doença pulmonar intersticial foram relatados com algumas estatinas, especialmente com terapia de longo prazo. Características presentes podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração na saúde geral ( fadiga , perda de peso e febre ). Se houver suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapia com estatina deve ser descontinuada.
Em estudos controlados, não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em adolescentes do sexo masculino ou do comprometimento do ciclo mestrual em adolescentes do sexo feminino.
Adolescentes do sexo feminino devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos adequados durante o tratamento com Lovastatina, A Lovastatina não foi adequadamente estudada em crianças pré-púberes ou em pacientes com menos de 10 anos de idade.
Em um estudo controlado em pacientes idosos com mais de 60 anos de idade, a eficácia pareceu semelhante àquela observada na população como um todo, e não houve aumento aparente na frequência de achados adversos clínicos ou laboratoriais.
Em pacientes com a rara hipercolesterolemia familiar homozigótica, a Lovastatina foi menos eficaz, possivelmente porque esses pacientes não possuem receptores de LDL funcionais. A Lovastatina parece ser mais provável de aumentar as transaminases séricas nesses pacientes homozigóticos.
A Lovastatina possui apenas um efeito modesto de diminuição dos triglicerídeos, e não é indicada onde a hipertrigliceridemia for a anormalidade preponderante (isto é, hiperlipidemias tipos I, IV e V).
Alguma evidência sugere que as estatinas como uma classe aumentam a glicemia em alguns pacientes, com alto risco de diabetes mellitus no futuro, e podem levar a um nível de hiperglicemia onde o cuidado formal com diabetes é adequado. Esse risco, entretanto, é superado pela redução no risco cardiovascular com as estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para interrupção do tratamento. Os pacientes correndo risco (glicemia em jejum entre 100 e 125 mg/dL, IMC >30 kg/m 2 , portadores de hipertrigliceridemia ou hipertensão arterial sistêmica) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais.
A Lovastatina é contraindicada para uso em mulheres grávidas. A segurança do medicamento para mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados ensaios clínicos controlados com Lovastatina em mulheres grávidas. Relatos raros de anomalias congênitas após a exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase foram recebidos. No entanto, na análise de aproximadamente 200 mulheres grávidas expostas durante o primeiro trimestre de gestação à Lovastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase, a incidência de anomalias congênitas foi comparável com a observada na população em geral.
Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas ocorram durante a exposição à Lovastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase, o tratamento materno com Lovastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e uma suspensão de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto a longo prazo quando associado a hipercolesterolemia primária. Por estas razões, a Lovastatina não deve ser utilizada por mulheres grávidas, com suspeita de gravidez ou que pretendem engravidar. O tratamento com a Lovastatina deve ser suspenso durante o período da gravidez ou até que seja comprovado que não há risco de gravidez.
Não se sabe se a Lovastatina é excretada no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, mulheres que tomam Lovastatina não devem amamentar.
A Lovastatina tem pouca ou nenhuma influência na capacidade de dirigir veículos e usar máquinas.
Entretanto, ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que tontura foi relatada raramente na experiência pós-comercialização.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez
A Lovastatina é geralmente bem tolerada; para a maioria, os efeitos colaterais foram de natureza leve e transitória.
As reações adversos à Lovastatina observadas nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização foram agrupados de acordo com a sua incidência.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
A Lovastatina é metabolizada pela CYP3A4, mas não possui atividade inibitória de CYP3A4; portanto, não é esperado afetar as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.
Potentes inibidores de CYP3A4 (abaixo) aumentam o risco de miopatia através da redução da eliminação de Lovastatina.
Quando a Lovastatina e derivados de cumarina são administrados concomitantemente, o tempo de protrombina (TP) pode ser elevado em alguns pacientes. Recomendou-se que em pacientes tomando anticoagulantes, o TP seja determinado antes do início de Lovastatina e com frequência suficiente durante a terapia inicial para assegurar que nenhuma alteração significativa ocorra. Uma vez que um TP estável tenha sido documentado, os TPs podem ser monitorados em intervalos comumente recomendados para pacientes recebendo anticoagulantes de cumarina. Se a dose de Lovastatina for alterada, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com Lovastatina não foi associada com sangramento ou com alterações no tempo de protrombina em pacientes que não tomam anticoagulantes.
Suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem a CYP3A4 e pode aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados pela CYP33A4. O efeito do consumo típico (um copo de 250 mL diariamente) é mínimo (aumento de 34% na atividade inibitória da HMG-CoA redutase plasmática ativa conforme medida pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem relevância clínica. Entretanto, quantidades muito grandes (mais de 1 L diariamente) aumentam significativamente o nível plasmático da atividade inibitória da HMG-CoA redutase durante a terapia com Lovastatina e devem ser evitadas.
A Lovastatina foi utilizada no tratamento de 20 pacientes portadores de hipercolesterolemia primária durante 16 semanas, sendo as quatro iniciais sob uso de placebo e 12 semanas de tratamento ativo com Lovastatina 20 a 40 mg ao dia. Análise de variância mostrou ao final do tratamento ativo reduções estatisticamente significativas (P ≤0,01) para colesterol total (27%) e LDL-colesterol (33%). As alterações de HDL-colesterol e triglicerídeos não atingiram significância estatística. Não foram observadas alteraçöes clínicas, laboratoriais, nem efeitos colaterais significativos durante a duraçäo do tratamento [1] .
Giannini e cols. [2] conduziram um estudo duplo-cego para comparar a eficácia e segurança da Lovastatina em relação à pravastatina em doses crescentes, em 48 pacientes com hipercolesterolemia (LDL-colesterol >160mg/dL após 7 semanas de placebo). Os pacientes foram randomizados em dois grupos iguais e acompanhados por 18 semanas. As doses iniciais de Lovastatina e pravastatina foram 20 e 10 mg, respectivamente, e poderiam ser dobradas após 6 e 12 semanas, de acordo com o alvo desejado de LDL-colesterol. Ao final do período placebo e na 6ª, 12ª e 18ª semanas foram avaliados em relaçäo aos dados clínicos e aspectos laboratoriais, compreendendo perfil lipídico (CT, TG, HDL-colesterol e LDL-colesterol); enzimas (AST, ALT, CPK, gama-GT, fosfatase alcalina); dados bioquímicos ( ureia , creatinina, bilirrubinas, ácido úrico, glicose ); hematológico completo e urina tipo I. As duas drogas determinaram reduções significativas de CT e LDL-colesterol com as menores doses de uso clínico, acentuadas com aumento progressivo das doses. Essas respostas contudo foram sempre significativamente maiores para Lovastatina, para todas as doses utilizadas. Não foram observados efeitos adversos que exigissem interrupção de tratamento para ambas as drogas.
A eficácia da Lovastatina no tratamento da hipercolesterolemia não controlada através de dieta foi avaliada em 87 pacientes em um estudo aberto, multicêntrico realizado na Venezuela, durante 8 semanas. A dose de 20 mg por dia, administrada por via oral com o jantar, reduziu de forma significativa as concentrações do colesterol total em 27,6%, e do LDL-colesterol em 34,6%. Não foram observadas alterações significativas nas concentrações de HDL-colesterol e triglicerídeos.
Não foi necessário suspender a droga em qualquer paciente devido a eventos adversos [3] .
Referências Bibliográficas
1. Bertolami MC, Sadoyama R, Nakamura Y, Nishihata AN: Resposta dos lípides e lipoproteínas plasmáticas à administraçäo de Lovastatina. RBM rev bras med 1989, 46(1/2):38-44.
2. Giannini SD, Bertolami MC, Schölz J, Faludi AA, Forti N, Diament J: Estudo comparativo duplo-cego, randomizado entre pravastatina e Lovastatina: análise da eficácia e segurança. Arq bras cardiol 1994, 63(4):327-332.
3. Acosta J, Colán JMJ, Mendoza I: Efectos de la Lovastatina en pacientes con hipercolesterolemia (Estudio multicéntrico). PCM 1992, 6(4):17-21.
A Lovastatina é a forma inativa de lactona do correspondente ácido hidroxílico aberto, um potente inibidor da síntese endógena do colesterol sendo, portanto, um agente redutor do colesterol.
Após a absorção gastrintestinal a Lovastatina é rapidamente hidrolisada para o hidroxiácido aberto, um inibidor competitivo da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima que catalisa uma etapa precoce e limitante na biossíntese do colesterol. Como resultado, em estudos clínicos, a Lovastatina reduziu as concentrações plasmáticas de colesterol total, LDL-colesterol e VLDL-colesterol. Adicionalmente, a Lovastatina aumentou modestamente o HDL-colesterol e reduziu modestamente os triglicérides plasmáticos. A forma ativa da Lovastatina é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, a enzima que catalisa a conversão de HMG-CoA para mevalonato. Em virtude dessa conversão ser uma etapa precoce na biossíntese do colesterol, não se espera que a terapia com a Lovastatina cause acúmulo de esteróis potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é rapidamente metabolizada de volta a acetil-CoA, que participa de muitos processos biossintéticos do organismo. Em estudos com animais, após doses orais, a Lovastatina demonstrou alta seletividade pelo fígado , onde atinge concentrações substancialmente mais altas do que nos demais tecidos. A Lovastatina é largamente extraída na primeira passagem pelo fígado, seu local primário de ação, com subsequente excreção da droga pela bile. A Lovastatina foi estudada no tratamento de hipercolesterolemia primária, quando a dieta apenas foi insuficiente. A Lovastatina foi altamente eficaz na redução do LDL-colesterol e colesterol total, nas formas de hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não-familiar, e na hiperlipidemia mista, quando o colesterol elevado era preocupante. Observou-se marcante resposta em duas semanas, e a resposta terapêutica máxima ocorreu em 4 a 6 semanas. A resposta foi mantida enquanto durou a terapia. Quando a terapia com a Lovastatina foi interrompida, o nível de colesterol total retornou aos níveis anteriores ao tratamento. A Lovastatina foi eficaz na hipercolesterolemia primária não-complicada de pacientes com diabetes do tipo 1 bem controlado ou diabetes do tipo 2. As reduções dos lípides plasmáticos foram semelhantes às relatadas em populações não-diabéticas. O controle da glicose não foi afetado adversamente. Em estudos clínicos, a Lovastatina retardou a progressão da aterosclerose coronariana, com ou sem terapia concomitante com colestipol.