Inzelm

Inzelm é indicado para o tratamento de doenças ácido-pépticas:

• Tratamento de úlcera gástrica (UG);
• Tratamento de úlcera duodenal (UD);
• Tratamento de esofagite de refluxo (ER) (esofagite erosiva EE) em todas as classificações de LA (A-D);
• Tratamento de manutenção de esofagite de refluxo (esofagite erosiva) em pacientes com recidivas e recaídas repetidas da condição;
• Prevenção de recidiva de úlcera gástrica ou úlcera duodenal durante administração de baixa dose de ácido acetilsalicílico ;
• Prevenção de recidiva de úlcera gástrica ou úlcera duodenal durante a administração de AINE ( anti-inflamatório não esteroidal).

Inzelm inibe a produção de ácido no estômago por ser um bloqueador ácido competitivo de potássio (PCAB).

O efeito ácido-inibitório de Inzelm é potente e rápido, sendo evidente logo após a primeira administração e é sustentado durante um tratamento de 7 dias. Além disso, a rapidez do início é dependente da dose (as doses mais elevadas têm um efeito mais rápido no aumento do pH do que as doses mais baixas).

Inzelm está contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.

Úlcera gástrica

A dose usual é de 20 mg de Inzelm uma vez ao dia. A administração deve ser limitada a 8 semanas.

Úlcera duodenal

A dose usual é de 20 mg de Inzelm uma vez ao dia. A administração deve ser limitada a 6 semanas.

Esofagite de refluxo (esofagite erosiva)

A dose usual é de 20 mg de Inzelm uma vez ao dia. A administração deve ser limitada a 4 semanas. No entanto, quando o efeito for insuficiente, o tratamento pode ser continuado por até 8 semanas. Além disso, para a manutenção da cicatrização da esofagite de refluxo em pacientes com recidivas e recaídas repetidas da condição, uma dose de 10 mg é administrada uma vez ao dia; no entanto, quando a eficácia for inadequada, uma dose de 20 mg pode ser administrada uma vez ao dia. Nos estudos clínicos que antecedem o registro, Inzelm foi utilizado por até 52 semanas.

Prevenção de recidiva de úlcera gástrica ou úlcera duodenal durante administração de baixa dose de ácido acetilsalicílico

A dose usual é de 10 mg de Inzelm uma vez ao dia. Nos estudos clínicos que antecedem o registro, Inzelm foi utilizado por até 80 semanas.

Prevenção de recidiva de úlcera gástrica ou úlcera duodenal durante administração AINE

A dose usual é de 10 mg de Inzelm uma vez ao dia. Nos estudos clínicos que antecedem o registro, Inzelm foi utilizado por até 80 semanas.

A dose máxima de Inzelm por dia é de 20 mg/dia para UG, UD e RE (EE) e 10 mg/dia para prevenção da recorrência de UG ou UD durante a administração de baixas doses de ácido acetilsalicílico e para prevenção da recorrência de UG ou UD durante a administração de AINE.

Método de Administração

Inzelm pode ser administrado independente da refeição ou do horário da refeição.

Populações Especiais de Pacientes

Pacientes Idosos

Como as funções fisiológicas, como função do fígado ou do rim, são diminuídas em pacientes idosos no geral, Inzelm deve ser administrado com cautela.

Pacientes Pediátricos

Inzelm não foi estudado em pacientes abaixo de 18 anos de idade.

Função do Rim Comprometida

Inzelm deve ser administrado com cautela em pacientes com distúrbios renais, uma vez que pode ocorrer um atraso na excreção de vonoprazana, que pode resultar em um aumento na sua concentração sanguínea.

Função do Fígado Comprometida

Inzelm deve ser administrado com cautela em pacientes com distúrbios hepáticos, uma vez que pode ocorrer um atraso no metabolismo e excreção de vonoprazana, que pode resultar em um aumento na sua concentração sanguínea.

Inzelm 10mg: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Inzelm 20mg pode ser partido.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A dose esquecida deve ser tomada assim que você lembrar. No entanto, se você estiver muito perto de tomar a próxima dose, não tome a dose esquecida; tome a próxima dose e continue o cronograma de dosagem regular. Não tome dois comprimidos para substituir a dose perdida e não exceda a dose recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Toxicidade no fígado

Anormalidades no fígado, incluindo lesões, foram reportadas em estudos clínicos. Relatos de pós-comercialização também foram recebidos de pacientes tratados com Inzelm, sendo que muitos ocorreram logo após o início do tratamento. A descontinuação de Inzelm é recomendada em pacientes com evidência de anormalidades no fígado ou naqueles que desenvolverem sinais ou sintomas sugestivos de disfunção no fígado.

Elevação do pH no estômago

A administração de Inzelm resulta na elevação do pH no estômago, assim, não é recomendado que ele seja administrado com medicamentos cuja absorção é dependente do pH ácido do estômago.

A resposta sintomática ao Inzelm não exclui a presença de malignidade gástrica. Consulte sempre seu médico.

Mascaramento de Sintomas Associados à Malignidade Gástrica

A malignidade gástrica pode apresentar sintomas associados a distúrbios relacionados ao ácido que inicialmente respondem a medicamentos que elevam o pH do estômago. Uma resposta sintomática ao Inzelm não exclui a presença de malignidade gástrica.

Diarreia associada a Clostridium difficile , incluindo colite pseudomembranosa

Medicamentos que elevam o pH do estômago podem estar associados a um risco aumentado de infecção gastrointestinal por Clostridium difficile , uma bactéria. Se você apresentar dor abdominal e diarreia frequente, fale com o seu médico, pois medidas apropriadas, incluindo a descontinuação do tratamento, podem ser necessárias.

Fratura óssea

Um aumento do risco de fraturas relacionadas à osteoporose no quadril, punho ou coluna vertebral, predominantemente em idosos ou na presença de outros fatores de risco reconhecidos, tem sido relatado com o uso de inibidores da bomba de prótons, especialmente com o uso de altas doses por um longo período (mais de 1 ano). O mecanismo não é claro e é provável que seja multifatorial.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A influência de Inzelm na capacidade de dirigir ou usar máquinas não é conhecida.

Uso durante a gravidez

Nenhum estudo clínico foi realizado até o momento para avaliar Inzelm em mulheres grávidas.

Como uma precaução, Inzelm não deve ser administrado a mulheres que estão, ou possam estar, grávidas, a menos que o benefício terapêutico esperado seja considerado como superando qualquer possível risco. Consulte seu médico para esclarecer quaisquer dúvidas.

Uso durante a lactação

Nenhum estudo clínico foi realizado até o momento para avaliar Inzelm em mulheres que estejam amamentando.

Desconhece-se se Inzelm é excretado no leite humano. Consulte seu médico para esclarecer quaisquer dúvidas.

Durante tratamento com Inzelm, a amamentação deve ser evitada se a administração deste medicamento for necessária para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

A seguinte convenção é usada para a classificação da frequência de uma reação adversa medicamentosa (RAM) e é baseada nas diretrizes do Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raro (≥ 1/10.000 a< 1/1.000);
• Muito raro (< 1/10.000);
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Dados de Estudos Clínicos

Dados de estudos clínicos para eventos adversos esperados são baseados na análise agrupada de segurança e estão apresentados nas tabelas abaixo:

Tabela 1. Reações adversas com Inzelm nos estudos clínicos

Relatos após comercialização

A seguir está uma lista de RAMs que foram observadas após a comercialização e não são incluídas acima:

Tabela 2. Reações adversas com Inzelm no contexto após comercialização (frequência não conhecida)

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos contendo 10 mg ou 20 mg de vonoprazana

Embalagens com 15, 30 ou 60 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

10 mg de vonoprazana (como 13,36mg de fumarato de vonoprazana ).

Excipientes: Manitol , celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, ácido fumárico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose , macrogol 6000*, óxido de titânio, óxido férrico amarelo.

*Macrogol 6000 é um nome na Farmacopeia Japonesa. Sua massa molecular média é de aproximadamente 8300. Portanto, é diferente do Macrogol 6000 na Farmacopeia Europeia (Farm.Eur.) ou Polietilenoglicol 6000 no US National Formulary (NF) cuja massa molecular média é de 6000; é equivalente ao Macrogol 8000 na Farm.Eur. e Polietilenoglicol 8000 na NF.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

20 mg de vonoprazana (como 26,72mg de fumarato de vonoprazana).

Excipientes: Manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, ácido fumárico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 6000*, óxido de titânio, óxido férrico vermelho.

*Macrogol 6000 é um nome na Farmacopeia Japonesa. Sua massa molecular média é de aproximadamente 8300. Portanto, é diferente do Macrogol 6000 na Farmacopeia Europeia (Farm.Eur.) ou Polietilenoglicol 6000 no US National Formulary (NF) cuja massa molecular média é de 6000; é equivalente ao Macrogol 8000 na Farm.Eur. e Polietilenoglicol 8000 na NF.

Não há experiência de uso de quantidades maiores que as recomendadas com Inzelm. Portanto, sintomas dessas situações não são conhecidos.

Inzelm não é removido da circulação pela hemodiálise . Se ocorrer superdose, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Vonoprazana e claritromicina

Homens adultos sadios receberam uma dose única de vonoprazana (40 mg), 30 minutos após o café da manhã no dia 1 e dia 8 e doses repetidas de 500 mg de claritromicina 2 vezes ao dia 30 minutos antes do café da manhã e do jantar nos dias 3-9. A farmacocinética de vonoprazana foi afetada quando a administração foi concomitante com claritromicina, em comparação com vonoprazana administrada isolada.

Vonoprazana, hidrato de amoxicilina e claritromicina

O estudo de interação medicamentosa em homens adultos sadios que receberam duas vezes ao dia 20 mg de vonoprazana, 750 mg de hidrato de amoxicilina e 400 mg de claritromicina concomitantemente por 7 dias não demonstrou efeito na farmacocinética de amoxicilina inalterada, no entanto, a farmacocinética de vonoprazana e claritromicina inalterada foram alteradas.

Vonoprazana, hidrato de amoxicilina e metronidazol

O estudo de interação medicamentosa em homens adultos sadios que receberam duas vezes ao dia 20 mg de vonoprazana, 750 mg de hidrato de amoxicilina e 250 mg de metronidazol concomitantemente por 7 dias demonstrou pequena diferença na farmacocinética de vonoprazana, quando administrada isolada ou como terapia tripla. Nenhuma diferença foi observada na farmacocinética de metronidazol ou amoxicilina quando administrados isolados ou como terapia tripla.

Vonoprazana e dose baixa de ácido acetilsalicílico e AINEs

O estudo de interação medicamentosa em homens adultos sadios que receberam 20 mg de vonoprazana e 100 mg de ácido acetilsalicílico ou AINE (60 mg de loxoprofeno sódico , 25 mg de diclofenaco sódico ou 10 mg de meloxicam ) concomitante não demonstrou um efeito claro da dose baixa de ácido acetilsalicílico ou AINE na farmacocinética de vonoprazana e de vonoprazana na farmacocinética de dose baixa de ácido acetilsalicílico ou AINEs.

Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

A administração de vonoprazana resulta na elevação do pH do estômago, sugerindo que pode haver interferência na absorção de medicamentos onde o pH do estômago é um fator importante; portanto, o uso de vonoprazana não é recomendado com alguns destes medicamentos cuja absorção é dependente do pH do estômago ácido, como atazanavir e nelfinavir, devido à redução significativa na sua biodisponibilidade.

A vonoprazana é metabolizada principalmente pela enzima metabolizadora de medicamento CYP3A4 e parcialmente pelas CYP2B6, CYP2C19 e CYP2D6.

Com inibidores fortes de CYP3A4, por exemplo, claritromicina, a concentração sanguínea de vonoprazana pode aumentar. Foi reportado que a concentração sanguínea de vonoprazana aumentou com o uso concomitante de claritromicina, mas nenhum ajuste de dose de vonoprazana é considerado necessário. A administração concomitante de vonoprazana com o esquema antibiótico de claritromicina e amoxicilina aumentou as concentrações de vonoprazana. Nenhum aumento foi observado com o esquema antibiótico metronidazol e amoxicilina. Nenhum ajuste de dose de vonoprazana é considerado necessário.

Não houve efeitos clinicamente significantes da baixa dose de ácido acetilsalicílico ou AINEs na farmacocinética de vonoprazana. O efeito na atividade inibitória de agregação plaquetária do ácido acetilsalicílico não foi considerado como clinicamente significante.

Não há dados de interação específicos com medicamentos à base de plantas, álcool e exames de laboratório.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Dados de segurança e eficácia

Mecanismo de ação

Vonoprazana foi desenvolvida pela Takeda Pharmaceutical Company Limited e pertence a uma nova categoria referida como um bloqueador de ácido competitivo de potássio (P-CAB) com um novo mecanismo de ação. Vonoprazana suprime a secreção ácida mais forte e mais continuamente do que os inibidores de bomba de prótons (IBPs) convencionais por inibir H +, K + -ATPase através da competição pela ligação de K+, que é necessária para a secreção de ácido. Vonoprazana é administrada por via oral, altamente seletiva para (H+, K+) -ATPase e inibe a secreção de ácido gástrico com um rápido início de ação e um efeito clínico sustentado maior do que os IBPs.

Enquanto os IBPs atualmente representam o padrão de tratamento para a diminuição da acidez, vonoprazana, pode apresentar potenciais vantagens em relação às terapias com IBPs, incluindo:

• Início de ação mais rápido (devido à superconcentração de Vonoprazana no canalículo celular parietal e no sítio de ação luminal) possibilitando uma terapia por demanda;
• Efeito de supressão completa da acidez a partir da primeira dose (em comparação a cerca de 4 a 5 dias de administração para atingir um efeito máximo com um IBP);
• Efeitos mais confiáveis e menos variáveis (metabolismo predominante do citocromo P-450 [CYP] 3A4, que não possui um alto grau de polimorfismo genético, comparado ao CYP2C19, que é a enzima primária responsável pelo metabolismo dos IBPs);
• Supressão da acidez mais potente e com uma maior duração da ação (para Vonoprazana) (atribuído à estabilidade ácida e superconcentração no canalículo das células parietais). Ao contrário dos IBPs, podem inibir fortemente a secreção de ácido independente do seu estado secretor, podendo ser administrados com ou sem alimentos;
• Ao contrário dos IBPs convencionais, TAK-438 é estável em meio ácido e, portanto, não necessita ser fornecido em uma preparação de revestimento entérico

Estudos não clínicos

Introdução

A dose usada nos estudos não clínicos está expressa como a dose da base livre (TAK- 438F) de TAK-438 (vonoprazana).

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

Nos estudos de farmacologia primária, foram avaliados:

• Os efeitos inibitórios de TAK-438 na formação da lesão gastrointestinal superior em ratos e na secreção de ácido gástrico em ratos e cães e as atividades inibitórias e o modo de inibição da formação de ácido em glândulas gástricas isoladas de coelho e da H+-K+-ATPase em microssomos da mucosa gástrica porcina;
• Os efeitos inibitórios dos metabólitos no sangue humano na H+, K+-ATPAse;
• A atividade direta anti- H. pylori de TAK-438 e seus efeitos nas atividades anti- H. pylori de agentes antimicrobianos usados concomitantemente com TAK-438 em contextos clínicos, bem como seus efeitos na atividade da urease de H. pylori.

Efeito Inibitório na formação da lesão gastrointestinal superior: A avaliação do efeito na formação da lesão gastrointestinal superior foi avaliada através dos seguintes estudos: efeito do refluxo esofágico em ratos, efeito nas lesões de mucosa gástrica induzidas por aspirina em ratos e efeito em lesões na mucosa gástrica induzidas por indometacina em ratos. TAK- 438 (vonoprazana) (0,5 – 4 mg/kg, oral) inibiu a esofagite de refluxo experimental em ratos de maneira dose dependente, com uma dose inibitória a 50% (DI50) de 1,27 mg/kg (oral). TAK- 438 suprimiu a formação de lesão na mucosa gástrica induzida por aspirina (DI50 de 0,73 mg/kg) e indometacina (DI50 foi de 1,65 mg/kg) em ratos, com valores DI50 de 0,73 e 1,65 mg/kg, respectivamente. Os efeitos inibitórios do TAK- 438 nas lesões no trato gastrointestinal superior foram comparáveis ao ou maiores que AG-1749 ( lansoprazol ).

Efeito Inibitório na Secreção de Ácido Gástrico: O efeito inibitório na secreção de ácido gástrico foi avaliado através dos seguintes estudos: efeito na secreção basal de ácido em ratos; efeito da secreção de ácido estimulada por histamina em ratos anestesiados; efeito na secreção de ácido estimulada por 2-desoxid-glicose em ratos anestesiados; efeito no pH da perfusão gástrica sob estimulação da histamina em ratos anestesiados; efeito na secreção de ácido estimulada por histamina em cães com bolsa de Heidenhain.

A administração oral de TAK-438 (0,5 – 4 mg/kg) inibiu a secreção do ácido gástrico em ratos com o piloro ligado (ligação do anel pilórico) de maneira dose-dependente. Foi observada uma diferença significativa em níveis de dose de 2 e 4 mg/kg e, o valor DI50 foi de 1,26 mg/kg (IC 95%, 0,98 – 1,87 mg/kg).

TAK438 na dose de 2 mg/kg (intravenoso) aumentou o pH da perfusão gástrica sob secreção de ácido estimulada por histamina em ratos anestesiados para pH 6,0 e, o aumento foi sustentado até 5 horas após a administração.

A administração oral de TAK-438 (0,1 – 1 mg/kg) inibiu a secreção de ácido gástrico estimulada por histamina em cães com bolsa de Heidenhain (bolsa consistente) de maneira dose dependente, com um valor DI50 de 0,21 mg/kg. O efeito inibitório do AG-1749 desapareceu em 48 horas após a administração, enquanto TAK-438 continuou a inibir a secreção por ≥ 48 horas. O efeito inibitório máximo foi observado em 3 ou 6 horas após a administração de TAK-438. TAK-438 a um nível de dose de 1 mg/kg inibiu completamente a secreção de ácido com 1, 3 e 6 horas após a administração. O efeito inibitório do TAK438 na secreção de ácido foi mais potente e persistente do que aquele observado com AG-1749, em todos os modelos testados.

Mecanismo de inibição da secreção de ácido gástrico : A avaliação do mecanismo de inibição da secreção de ácido gástrico foi realizada através dos seguintes estudos: efeito inibitório na formação de ácido gástrico em glândulas gástricas isoladas de coelho; efeito inibitório na H+, K+-ATPase da mucosa gástrica porcina e Investigação do Mecanismo de Inibição da H+, K+-ATPase.

TAK-438 inibiu a formação de ácido induzida por forscolina em glândulas gástricas isoladas de coelho, com uma concentração inibitória de 50% (IC50) de 0,30 μmol/L.

TAK-438 inibiu a atividade da H+, K+-ATPase em microssomos da mucosa gástrica porcina de uma maneira dependente de concentração, com um valor IC50 de 0,02 μmol/L (pH 6,5). Este efeito inibitório não foi afetado pelo pH e foi reversível e competitivo para K+. Os metabólitos humanos do TAK-438, MI, M-II e MIII, mostraram valores IC50 ≥ 10 μmol/L em ambos os níveis de pH: M-IV-Sul apresentou valores IC50 de 4,12 μmol/L (IC 95%, 3,49 – 4,91 μmol/L) em pH 6,5 e 4,61 μmol/L (IC 95%, 3,77 – 5,58 μmol/L) em pH 7,5 (Figura 2.6.2.2-12).TAK-438 inibiu a atividade de Na+, K+- ATPase em 3,03% a 10 μmol/L e o AG-1749 a inibiu em 25,4% a 100 μmol/L.

TAK-438 inibiu a atividade da H+, K+-ATPase de maneira reversível e competitiva para K+, sugerindo que o mecanismo do TAK-438 para inibir a atividade é diferente daquele do AG-1749, que forma uma ligação irreversível com a H+, K+-ATPase.

Efeito no H. pylori : O efeito do medicamento vonoprazana no H.pylori foi avaliado através dos seguintes estudos: atividade antibacteriana in vitro contra H pylori ; efeito do TAK-438 nas atividades Anti- H. pylori de agentes antimicrobianos; efeito na atividade da urease da H. pylori .

Em relação a indicação erradicação de H. Pylori , a atividade antibacteriana do TAK-438 contra H. Pylori e seu efeito na atividade da urease da H. Pylori foram investigados. As atividades antibacterianas do TAK438 (vonoprazana), AG-1749 (lansoprazol), AMPC ( amoxicilina ), CAM ( claritromicina ) e MNZ ( metronidazol ) foram investigadas usando 6 cepas de H. pylori (ATCC43504, ATCC43579, ATCC43629, ATCC43526, ATCC700392 e ATCC49503) com um método de diluição do ágar. Os agentes antimicrobianos AMPC, CAM e MNZ apresentaram atividade antibacteriana contra 6 cepas de H. Pylori , com CIMs de 0,0855 – 0,342 μmol/L, 0,0418 – 0,167 μmol/L e 5,84 – 748 μmol/L, respectivamente. O AG-1749 apresentou atividade anti- H. Pylori com uma CIM de 21,7 – 86,6 μmol/L, enquanto o TAK-438 não mostrou atividade anti- H. Pylori contra qualquer cepa testada. TAK-438 em concentrações de até 100 μmol/L não teve efeito na atividade antibacteriana (CIM) de AMPC, CAM ou MNZ contra 6 cepas de H. pylori .

TAK-438 não teve efeito inibitório evidente na atividade da urease da H. pylori . O valor IC50 do TAK-438 para atividade da urease da H. Pylori foi > 30 μmol/l.

Farmacodinâmica secundária

Os efeitos do TAK-438 em 133 proteínas funcionais (p. ex., receptores, canais iônicos, enzimas e transportadores) foram avaliados a uma concentração de 10 μmol/L. TAK-438 inibiu o canal de cálcio tipo L, o receptor muscarínico M1, o receptor muscarínico M2, o receptor muscarínico M3, o receptor 5-HT2 de serotonina , o receptor sigma e o canal de sódio em 50% ou mais. Os ensaios adicionais foram realizados para alvos com mais de 80% de inibição a 10 μmol/L e os valores IC50 foram de 2,27, 1,49, 0,80 e 1,43 μmol/L para o canal de cálcio tipo L, o receptor muscarínico M1, o receptor muscarínico M3 e o receptor 5-HT2 de serotonina, respectivamente.

Farmacologia de segurança

Em estudos de farmacologia da segurança, foram avaliados os efeitos de TAK-438 nos sistemas nervoso central, cardiovascular e respiratório. Possíveis efeitos adversos farmacológicos do TAK-438 no SNC e nos sistema respiratório e cardiovascular foram avaliados usando diversos animais de laboratório e células.

SNC: Os possíveis efeitos do TAK-438 no SNC foram avaliados em ratos. Após a administração oral única do TAK-438 a doses de 30, 100 e 600 mg/kg, os animais foram observados para sinais clínicos e comportamentos usando a bateria funcional observacional (FOB). Não foram observadas anormalidades na dose de 30 mg/kg; e midríase foi observada em 1 a 8 horas após a administração de 100 mg/kg, porém desapareceu com 22 horas. Também foram observadas alterações sugerindo depressão central, incluindo redução da resistência muscular, atividade locomotora reduzida, pálpebras fechadas e temperatura corporal reduzida na dose de 600 mg/kg. Neste nível de dose, 1 dos 6 animais morreu entre 2 e 4 horas após a administração devido a uma causa desconhecida: posição prona, perda da resistência muscular e distúrbio na marcha foram observados antes da morte. Não foram observadas alterações nos sinais clínicos ou de comportamento com 30 mg/kg. A midríase foi observada em níveis de dose ≥ 100 mg/kg. Com 600 mg/kg, foram observadas alterações sugerindo depressão central e 1 animal morreu.

Efeito no Sistema Cardiovascular : Os possíveis efeitos do TAK-438 no sistema cardiovascular foram avaliados determinando o seu efeito na corrente hERG em células HEK293 com expressão estável do canal hERG, em concentrações de 0,5, 5 e 50 μg/mL usando o método do clamp de célula inteira. TAK-438 inibiu a corrente hERG em concentrações de ≥ 0,5 μg/mL, com um valor IC50 de 4,8 μg/mL. Após a administração oral única de TAK-438 a cães em doses de 2, 6 e 20 mg/kg em intervalos de 1 semana, a pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC) e parâmetros do eletrocardiograma (ECG) foram mensurados usando telemetria. Não foram observadas anormalidades nesses parâmetros, incluindo intervalo QTc, em doses de até 20 mg/kg.

Sistema Respiratório: Os possíveis efeitos do TAK-438 no sistema respiratório foram avaliados medindo a frequência respiratória, volume corrente, volume minuto e pausa aumentada (Penh: medida da broncoconstrição) em ratos usando a pletismografia de corpo inteiro após a administração oral única de TAK-438 nas doses de (metilcelulose 0,5 p/v%), 30, 100 e 600 mg/kg (n=8 por grupo) . Não houve efeitos claros nos parâmetros com 30 ou 100 mg/kg, ao passo que redução no volume corrente e no volume minuto foram observados em 4 e 8 horas após a administração de 600 mg/kg. Quatro dos oito animais morreram na dose de 600 mg/kg: foi observado aumento em Penh em 1 animal morto, porém a sua relação com a morte foi desconhecida.

Para explorar as interações medicamentosas farmacodinâmicas, o seu efeito na agregação plaquetária induzida por colágeno foi avaliado em ratos, quando usado em combinação com a aspirina.

O efeito na agregação plaquetária foi avaliado em ratos normais. Trinta e dois ratos machos com 7 semanas de idade, submetidos a jejum noturno, foram divididos em 4 grupos (8 animais por grupo), um grupo controle (tratamento com veículo), tratamento com TAK-438 (4 mg/kg), tratamento com aspirina (100 mg/kg) e TAK-438 4 mg/kg + aspirina 100 mg/kg. TAK-438 e aspirina foram administrados por via oral 60 e 30 minutos antes da coleta do sangue, respectivamente, grupo controle, as taxas de agregação plaquetária induzida por 2,5, 5 e 7,5 μg/mL de colágeno foram de 61%, 73% e 77%, respectivamente. No grupo que recebeu TAK-438 4 mg/kg, não foi observado efeito na atividade de agregação plaquetária induzida por colágeno (taxa de agregação plaquetária: 63%, 72% e 72%, respectivamente). Em contrapartida, o grupo aspirina 100 mg/kg mostrou inibição evidente da agregação plaquetária induzida por colágeno com taxas correspondentes de 0%, 45% e 54%. No grupo de combinação que recebeu TAK-438 e aspirina, as taxas correspondentes foram de 1%, 44% e 54%, que não foram diferentes daquelas observadas no grupo aspirina isolada. Nenhum efeito foi observado na formação de TXB2 induzida por colágeno no grupo tratado com TAK-438, enquanto o grupo aspirina mostrou uma inibição praticamente completa da formação de TXB2 induzida por todas as concentrações de colágeno. No grupo de combinação que recebeu TAK-438 e aspirina, a formação de TXB2 induzida por colágeno também foi praticamente inibida por completo.

Toxicologia

Estudos toxicológicos foram realizados de acordo com as diretrizes estabelecidas pela Conferência Internacional em Harmonização de Exigências Técnicas para o Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) e, os estudos pivotais de segurança foram conduzidos em conformidade com as Boas Práticas Laboratoriais (BPL).

Toxicidade de dose única

Estudo de toxicidade de dose única foi realizado em rato e cão: No estudo de toxicidade de dose única em ratos (200, 600 e 2000 mg/kg), atividade locomotora reduzida, posição prona, bradipneia, temperatura corporal reduzida, tremores, convulsões tônicas, midríase e salivação foram observados em todos os machos e fêmeas na dose de 2000 mg/kg e em 1 fêmea na dose de 600 mg/kg antes de eles morrerem dentro de 4 h após a administração única. Em animais sobreviventes, midríase e salivação foram observadas em dose igual e acima de 200 mg/kg e, atividade locomotora reduzida, redução nas fezes, posição prona, bradipneia, temperatura corporal reduzida, pelo sujo, tremor e ganho reduzido de peso corporal também foram observados na dose de 600 mg/kg. Essas alterações desapareceram dentro de 6 dias após a administração. As doses letais aproximadas foram de 600-2000 mg/kg em machos e 200-600 mg/kg em fêmeas.

Um estudo de toxicidade com escalonamento por gavagem oral aguda de TAK-438 foi realizado em cães beagle com 13 meses de idade. TAK-438 foi administrado por via oral a doses de 2, 10 e 60 mg/kg a 2 machos e 2 fêmeas por dose em um regime de escalonamento de dose, a partir da dose mais baixa até a dose mais alta em intervalos de 7 dias. Um macho e 1 fêmea morreram aproximadamente 2 horas após a administração de 60 mg/kg. Os animais mortos apresentaram vômito e vocalização dentro de 1 hora após a administração, e convulsões clônicas, taquipneia, cianose e midríase desde 1 hora após a administração até a sua morte. A necropsia não revelou achados anormais associados às mortes. O exame histopatológico do estômago revelou vacuolização de células parietais, que foi considerada como sendo uma alteração associada aos efeitos farmacológicos do composto teste. Nos animais sobreviventes, vômito foi observado dentro de 1 ou 2 horas após a administração de ≥10 mg/kg. O efeito foi leve e observado somente nas fêmeas na dose de 10 mg/kg; porém, foi severo e ocorreu em todos os machos e fêmeas na dose de 60 mg/kg. Salivação foi observada em 1 fêmea dentro de 1 hora após a administração de 60 mg/kg.

Temperatura corporal reduzida foi observada aproximadamente 2 horas após a administração de 60 mg/kg, porém houve recuperação por volta de um dia após a administração. A bioquímica do sangue revelou ALT aumentada em 1 macho no dia após a administração de 60 mg/kg; e aumento em ALT, AST e DHL em 1 macho e 1 fêmea em 2 dias após a administração. Todas essas alterações apresentaram recuperação por volta de 14 dias após a administração. Triglicérides aumentados foram observados em 1 macho no dia após a administração de 60 mg/kg. Não houve anormalidades relacionadas ao tratamento no peso corporal, consumo alimentar, frequência cardíaca ou na hematologia em nenhuma dose. Como a metade dos cães beagle que recebeu 60 mg/kg morreu após apresentar convulsões clônicas após uma dose oral única de TAK-438 em doses de até 60 mg/kg, a dose letal aproximada foi de 10 – 60 mg/kg.

Toxicidade de doses repetidas

Estudos de dose repetida foram realizados em ratos e cão.

Ratos: A toxicidade de TAK-438 foi avaliada em ratos Crl:CD (SD) (10 machos e 10 fêmeas por grupo) após administração oral de TAK-438 em doses de 0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia por 4 semanas. A reversibilidade de qualquer possível efeito foi avaliada em grupos controle e 100 mg/kg (10 machos e 10 fêmeas por grupo) adicionais após uma fase de recuperação de 4 semanas após concluir a administração. Nenhuma morte ocorreu nos grupos durante a fase de administração ou de recuperação. Não houve anormalidades relacionadas ao tratamento nos sinais clínicos, no peso corporal, no consumo alimentar, na oftalmologia ou na necropsia dos grupos. As alterações mínimas que foram consideradas sem significância toxicológica foram: sódio reduzido na dose de ≥ 10 mg/kg; reduções no pH e potássio (fêmeas) em doses ≥ 30 mg/kg; e aumento nos corpos cetônicos e no urobilinogênio e redução no potássio (machos); aumentos da CK (machos) e cálcio (machos) e reduções da AST (fêmeas) e creatinina (fêmeas); aumento do peso do fígado e redução do peso da adrenal em dose de 100 mg/kg. Nos órgãos, com exceção do estômago, houve hipertrofia de hepatócitos centrilobulares em machos na dose de 30 mg/kg e em machos e fêmeas na dose de 100 mg/kg; e vacuolização de hepatócitos do lobo intermediário e hipertrofia de células foliculares da tireoide em machos na dose de 100 mg/kg.

Alterações tóxicas consistiram em redução na hemoglobina (Hgb), na Hgb corpuscular média (HCM), concentração de Hgb corpuscular média (CHCM), volume corpuscular médio (VCM) e fibrinogênio , vacuolização de hepatócitos com aumento da ALT, AST e ALP e, hipertrofia de células foliculares tireoidianas na dose de 100 mg/kg. Os NOAELs foram de 30 mg/kg/dia para os machos e 100 mg/kg/dia e acima para as fêmeas. As seguintes alterações relacionadas ao tratamento foram observadas: aumento no peso do estômago, vacuolização de células parietais gástricas, hiperplasia do epitélio escamoso na prega limitante da porção aglandular do estômago, hiperplasia de células mucosas do colo, infiltração leucocitária e infiltração eosinofílica em dose igual e acima de 10 mg/kg; atrofia de células parietais gástricas e aumento na concentração de gastrina no plasma em dose igual e acima de 30 mg/kg e; aumento na ALT e AST em machos em dose igual e acima de 30 mg/kg. Todas essas alterações tiveram recuperação ou tenderam a apresentar recuperação após o período de recuperação de 4 semanas.

Considerando as alterações gástricas em dose igual e acima de 10 mg/kg, um estudo de toxicidade suplementar de 4 semanas com gavagem oral em ratos em doses baixas (0, 1 e 3 mg/kg/dia) foi realizado para determinar o nível sem efeito observado (NOEL). Nenhuma morte ocorreu nos grupos durante a fase de administração. Não houve anormalidades relacionadas ao tratamento nos sinais clínicos, peso corporal, consumo alimentar, urianálise, hematologia, bioquímica do sangue ou na necropsia nos grupos. Como aumento no peso estomacal, hiperplasia do epitélio escamoso na prega limitante da porção aglandular do estômago, infiltração leucocitária, infiltração eosinofílica, vacuolização de células parietais gástricas e hiperplasia de células mucosas do colo foram observados na dose de 3 mg/kg, o NOEL foi de 1 mg/kg/dia em ambos os sexos.

A toxicidade do TAK-438 foi avaliada também em ratos Crl:CD(SD) (10 machos e 10 fêmeas por grupo) após a administração oral de TAK-438 em doses de 0, 1, 10, 100 e 300 mg/kg/dia por 13 semanas. Nenhuma morte ocorreu nos grupos e não houve anormalidades relacionadas ao tratamento nos sinais clínicos ou na oftalmologia nos grupos. O consumo alimentar foi transitoriamente reduzido na dose de 300 mg/kg na fase inicial do período de administração, porém depois houve recuperação. O peso corporal final foi mais baixo nos machos e fêmeas na dose de 300 mg/kg do que aquele no grupo controle em 14% e 10%, respectivamente. As seguintes alterações tóxicas foram observadas: aumento no volume urinário; aumento no consumo de água e redução na pressão osmótica; aumento na ALP (macho) e colesterol total (fêmea), redução dos triglicérides e glicose (macho), infiltração de células inflamatórias no estômago, vacuolização de hepatócitos e hipertrofia da zona glomerulosa da glândula adrenal em dose igual e acima de 100 mg/kg; e redução no fibrinogênio, metaplasia da glândula mucosa no estômago e hipertrofia de células foliculares tireoidianas a 300 mg/kg. As seguintes alterações devido a efeitos farmacológicos exagerados foram observadas: aumento nas concentrações de gastrina no plasma, aumento no peso do estômago, vacuolização e atrofia de células parietais gástricas, alterações eosinofílicas de células principais gástricas, hiperplasia do epitélio escamoso na prega limitante da porção aglandular do estômago e infiltração leucocítica de glóbulo em dose igual e acima de 10 mg/kg e; hiperplasia de células principais gástricas e aumento da zona proliferativa na glândula pilórica em dose igual e acima de 100 mg/kg. Portanto, o NOAEL foi determinado em 10 mg/kg/dia para ambos os sexos.

Em um estudo de 26 semanas com um período de recuperação em ratos (0, 1, 5, 10 e 30 mg/kg/dia).

Nenhuma morte relacionada ao tratamento ocorreu nos grupos durante a fase de administração, exceto para uma fêmea no grupo 10 mg/kg que morreu devido a erro de gavagem. Não houve anormalidades relacionadas ao tratamento nos sinais clínicos, peso corporal, consumo alimentar ou oftalmologia nos grupos. Foram observadas as seguintes alterações tóxicas: fibrose da mucosa do estômago glandular em machos na dose de 10 mg/kg e em machos e fêmeas na dose de 30 mg/kg e; aumento na CK (macho), infiltração de células inflamatórias e angiectasia no estômago, vacuolação de hepatócitos e hipertrofia da zona glomerulosa da adrenal na dose de 30 mg/kg. Foram observadas as seguintes alterações devido a efeitos farmacológicos exagerados: aumento no peso do estômago, alteração eosinofílica de células principais gástricas, hiperplasia do epitélio escamoso na prega limitante da porção aglandular do estômago e infiltração leucocitária em dose igual e acima de 5 mg/kg e; concentração aumentada de gastrina no plasma e vacuolização e atrofia de células parietais gástricas em dose igual e acima de 10 mg/kg. Após um período de recuperação de 13 semanas, todas as alterações mencionadas acima apresentaram recuperação ou tenderam a se recuperar, com exceção da fibrose da mucosa no estômago glandular na dose de 30 mg/kg sem evidência de reversibilidade. Portanto, os NOAELs foram determinados em 5 mg/kg/dia para os machos e 10 mg/kg/dia para as fêmeas.

Cães: Em um estudo de 4 semanas em cães beagle (0, 0,6, 2, 6 e 20 mg/kg/dia), foram observadas as seguintes alterações tóxicas: vômito e necrose de célula única das células parietais gástricas em dose igual e acima de 2 mg/kg; salivação e cloro reduzido no plasma em dose igual e acima de 6 mg/kg e; fezes soltas com 20 mg/kg. Outras alterações relacionadas ao tratamento incluíram atrofia e vacuolização de células parietais gástricas em dose igual e acima de 2 mg/kg. Portanto, o NOAEL foi determinado em 0,6 mg/kg/dia para ambos os sexos. Nenhuma morte ocorreu nos grupos durante a fase de administração. Não houve anormalidades relacionadas ao tratamento no peso corporal, no consumo alimentar, na temperatura corporal, no volume urinário, no consumo de água, na eletrocardiografia, na oftalmologia, na urinálise, na hematologia, no teste de coagulação sanguínea ou na necropsia.

A toxicidade de TAK-438, especialmente nas possíveis alterações histopatológicas no estômago, bem como nas concentrações plasmáticas do fármaco de TAK-438 e seus metabólitos, foram investigadas em cães beagle (6 machos e 6 fêmeas por grupo para os grupos controle e 2 mg/kg/dia; 3 machos e 3 fêmeas por grupo para outros grupos) após administração oral do composto teste em doses de 0, 1, 1,3, 1,6 e 2 mg/kg/dia por 13 semanas. A reversibilidade de qualquer possível alteração histopatológica no estômago foi avaliada em 3 dos 6 animais por sexo nos grupos controle e 2 mg/kg/dia após uma fase de recuperação de 4 semanas. Nenhuma morte ocorreu nos grupos durante a fase de administração. Não houve anormalidades relacionadas ao artigo de teste no peso corporal, no consumo alimentar, na hematologia ou na necropsia do estômago nos grupos. Vômito foi observado em ambos os sexos em doses ≥ 1,6 mg/kg/dia. Foram observadas as seguintes alterações tóxicas: necrose de célula única na glândula fúndica, infiltração de células inflamatórias na mucosa fúndica e degeneração do músculo gástrico em dose igual e acima de 1 mg/kg e; vômito em dose igual e acima de 1,6 mg/kg. Outras alterações relacionadas ao tratamento incluíram aumento de ALT, hiperplasia da mucosa fúndica e vacuolização de células parietais gástricas em dose igual e acima de 1 mg/kg. Após um período de recuperação de 4 semanas, todas as alterações mencionadas acima tiveram recuperação, com exceção da degeneração do músculo gástrico em dose de 2 mg/kg sem evidência de reversibilidade.

A toxicidade de TAK-438 foi avaliada em cães beagle (3 machos e 3 fêmeas por grupo) após administração oral de TAK-438 em doses de 0, 0,3, 0,6 e 2 mg/kg/dia por 39 semanas. Nenhuma morte ocorreu nos grupos durante a fase de administração. Não houve anormalidades relacionadas ao tratamento nos sinais clínicos, peso corporal, consumo alimentar, temperatura corporal, volume urinário, consumo de água, eletrocardiografia, oftalmologia, urianálise, teste de coagulação sanguínea ou peso do órgão. As alterações tóxicas foram de necrose de célula única na glândula fúndica, infiltração de células inflamatórias na mucosa fúndica gástrica e degeneração do músculo gástrico na dose de 2 mg/kg. Outras alterações relacionadas ao tratamento incluíram vacuolização de células parietais gástricas em dose igual e acima de 0,3 mg/kg, aumento nas concentrações de gastrina no plasma em doses iguais e acima de 0,6 mg/kg e aumento na contagem de eosinófilos , redução na contagem de reticulócitos, aumento da ALT no plasma, espessamento da parede estomacal e hiperplasia da mucosa fúndica gástrica na dose de 2 mg/kg.

Camundongos: Para definir níveis de dose para os estudos de carcinogenicidade, a possível toxicidade de TAK-438 foi avaliada em camundongos B6C3F1/Crlj (4 machos e 4 fêmeas por grupo) após administração oral de TAK-438 em doses de 0, 20, 60, 200 e 600 mg/kg/dia por 4 semanas. Com 600 mg/kg, posição prona, atividade locomotora reduzida, convulsões clônicas, ptose e midríase foram observadas em machos e fêmeas após a primeira dose e, todos os animais morreram dentro de 1 hora após a administração. A necropsia foi realizada, porém não foram encontradas anormalidades. Com 200 mg/kg, 1 macho morreu no Dia 3. O animal apresentou fezes reduzidas antes da morte e atrofia do baço foi observada no exame histopatológico; no entanto, não foram observadas anormalidades consideradas como sendo a causa da morte. Não houve mortes em outros animais na dose de 200 mg/kg ou em animais na dose ≤ 60 mg/kg. As seguintes alterações tóxicas foram observadas:. aumento da ALP, ALT e AST em machos e fêmeas na dose de 200 mg/kg; necrose de célula única de células parietais em fêmeas na dose de 60 mg/kg; e necrose de célula única de células parietais e atrofia da glândula fúndica em machos e fêmeas na dose de 200 mg/kg.

A toxicidade de TAK-438 foi avaliada em camundongos B6C3F1/Crlj (10 machos e 10 fêmeas por grupo) após a administração oral de TAK-438 em doses de 0, 6, 20, 60 e 200 mg/kg/dia por 13 semanas. Durante a fase de administração, nenhuma morte ou sinal clínico anormal relacionado ao tratamento foi observado, embora uma fêmea na dose de 60 mg/kg tenha morrido acidentalmente. As seguintes alterações tóxicas foram observadas: redução da proteína total, albumina, razão A/G e colesterol total (macho) e dilatação da glândula fúndica e hiperplasia de células glandulares fúndicas no estômago em dose igual e acima de 60 mg/kg; e aumento da ALT, ALP, na contagem de plaquetas (fêmea) e na contagem de leucócitos (fêmea), redução do colesterol total (fêmea), aumento na razão de neutrófilos (macho), redução na razão de linfócitos (macho), infiltração de células inflamatórias no estômago, necrose focal de hepatócitos, inclusão de corpos nucleares nos hepatócitos e hemorragia focal (fêmea) no fígado na dose de 200 mg/kg.

Carcinogenicidade

Baseado no estudo de toxicidade oral de 13 semanas em camundongos, os níveis de dose para o estudo de carcinogenicidade foram definidos em 0, 6, 20, 60 e 200 mg/kg/dia. A possível carcinogenicidade de TAK438 foi avaliada em camundongos C6C3F1/Crlj (55 machos e 55 fêmeas por grupo) após administração oral de TAK-438 por 24 meses. Do ponto de vista histopatológico, foram observadas as seguintes lesões tumorais: tumor de célula neuroendócrina gástrica em machos em todos os grupos de dose e em fêmeas na dose de 60 e 200 mg/kg; adenoma hepatocelular em machos em dose igual e acima de 20 mg/kg e em fêmeas em dose de 60 e 200 mg/kg e; carcinoma hepatocelular em machos em dose de 60 e 200 mg/kg e em fêmeas em dose de 200 mg/kg. Adenoma gástrico foi observado na dose de 200 mg/kg. Foram observadas as seguintes lesões não tumorais: gastropatia hiperplásica em ambos os sexos em todos os níveis de dose e; hiperplasia de células neuroendócrinas gástricas, hipertrofia de hepatócitos centrilobulares, focos eosinofílicos nos hepatócitos e vacuolação da zona intermediária de hepatócitos em machos em todos os grupos de dose e em fêmeas em dose de 60 e 200 mg/kg. Foram observadas lesões não tumorais relacionadas ao tratamento no estômago, fígado, órgãos hematopoiéticos, rins, bexiga urinária, órgãos reprodutores femininos, glândula adrenal, tireoide e glândula harderiana. Com base no tumor de células neuroendócrinas no estômago observado em machos em doses ≥ 6 mg/kg e em fêmeas em doses ≥ 60 mg/kg após a administração oral de TAK-438 a camundongos por 24 meses, os NOELs de TAK-438 para formação do tumor no estômago foram determinados em < 6 mg/kg/dia para machos e 20 mg/kg/dia para fêmeas. O tumor de hepatócitos ocorreu em machos em doses ≥ 20 mg/kg/dia e fêmeas em doses ≥ 60 mg/kg/dia. Não houve tumores em outros órgãos.

Com base no estudo de toxicidade oral de 13 semanas, a possível carcinogenicidade de TAK-438 foi avaliada em ratos Crl:CD(SD) (60 machos e 60 fêmeas por grupo) após administração oral de TAK-438 em doses de 0, 5, 15, 50 e 150 mg/kg/dia por 24 meses. Não foi observado aumento nas mortes relacionadas ao tratamento nos grupos. Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento no consumo alimentar, na observação de massa ou na hematologia. Do ponto de vista histopatológico, os achados neoplásicos incluíram aumento no tumor benigno e maligno de células neuroendócrinas (carcinoide) no estômago em doses ≥ 5 mg/kg; aumento no adenoma hepatocelular em machos e fêmeas nas doses de 50 e 150 mg/kg e carcinoma hepatocelular em machos nas doses de 50 e 150 mg/kg e em fêmeas na dose de 150 mg/kg. Foi observado adenoma ou carcinoma hepatocolangiocelular em alguns machos nos grupos 50 e 150 mg/kg.

Um subtipo de tumor de células neuroendócrinas no estômago, no qual o citoplasma das células tumorais era eosinofílico, também foi observado. No entanto, do ponto de vista imuno-histológico, as células tumorais eosinofílicas foram fracamente positivas para sinaptofisina, um marcador de célula neuroendócrina, sugerindo que as células tumorais com aparência eosinofílica também apresentam a natureza de uma célula neuroendrócrina. As lesões não tumorais relacionadas ao tratamento foram observadas, principalmente, no estômago, fígado, rim, pulmão e tireoide. Foram observadas as seguintes lesões não tumorais: hipertrofia de hepatócitos centrilobulares, gastropatia hiperplásica e hiperplasia de células neuroendócrinas em ambos os sexos em todos os níveis de dose; fibrose da mucosa no estômago glandular em fêmeas em todos os grupos de dose e em machos em dose igual e acima de 15 mg/kg/dia; atrofia da mucosa no estômago glandular e hiperplasia de células epiteliais de superfície em dose igual e acima de 15 mg/kg e; metaplasia escamosa na glândula pilórica em dose de 50 e 150 mg/kg. A hiperplasia e o tumor de células neuroendócrinas gástricas e as diversas alterações observadas no estômago glandular foram consideradas como provavelmente devido à hipergastrinemia ou a uma elevação excessiva do pH por um período longo como consequência da inibição da secreção de ácido gástrico, um efeito farmacológico do TAK-438. A maior incidência de tumores de hepatócitos (adenoma e carcinoma hepatocelular) foi considerada como provavelmente devido à indução de enzimas hepáticas metabolizantes do fármaco. O adenoma e carcinoma hepatocolangiocelular ocorreram em alguns animais (adenoma: 1 macho na dose de 50 mg/kg; carcinoma: 3 machos na dose de 150 mg/kg) e a comparação pareada não demonstrou significância estatística. O aumento foi, no entanto, considerado como relacionado ao tratamento, porque a ocorrência é provavelmente associada à indução do tumor hepatocelular. Com base no tumor de células neuroendócrinas no estômago, que foi observado em doses ≥ 5 mg/kg/dia após a administração oral de TAK-438 a ratos por 24 meses e considerado como sendo provavelmente devido à hipergastrinemia em associação com os efeitos farmacológicos, o NOEL do TAK-438 para formação do tumor no estômago foi determinado em < 5 mg/kg/dia para ambos os sexos. Os tumores ocorreram no fígado em doses ≥50 mg/kg/dia. Não houve tumores em outros órgãos.

Genotoxicidade

Foram realizados os seguintes testes: ensaio de mutação reversa em bactérias, ensaio de aberração cromossômica em células do pulmão de hamster chinês (CHL) e teste de micronúcleo no rato.

O ensaio de mutação reversa foi realizado usando Escherichia coli e Salmonella typhimurium. Foram realizados dois experimentos pelo método de pré-incubação na presença e ausência da mistura S9 (sistema de ativação metabólica). Não foi observado aumento em colônias revertentes nos grupos tratados com TAK-438 sob as condições utilizadas no presente estudo.

As células do pulmão de hamster chinês (CHL) foram tratadas com TAK-438. concentração mais baixa que mostrou menos de 50% do índice de crescimento celular e as duas concentrações consecutivas mais baixas foram observadas para aberrações cromossômicas nas 6 horas com e sem mistura S9. A concentração mais alta analisável e as 2 concentrações consecutivas mais baixas foram observadas para aberrações cromossômicas nas 24 horas sem mistura S9. Não foi observado aumento nas células com aberrações cromossômicas sob as condições de tratamento.

O teste de micronúcleo foi realizado usando ratos Crl:CD(SD) machos. TAK-438 foi administrado por gavagem oral em doses de 62,5, 125, 250 e 500 mg/kg/dia, uma vez ao dia, em 2 dias consecutivos. Não foi observado aumento na incidência dos eritrócitos imaturos micronucleados nos grupos que receberam TAK-438 quando comparado ao grupo controle negativo sob as condições usadas no presente estudo.

Os resultados foram negativos em todos os testes, foi concluído que TAK-438 não é genotóxico.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Estudo de Fertilidade e do Desenvolvimento Embrionário Inicial: Os possíveis efeitos de TAK-438 na fertilidade e no desenvolvimento embrionário inicial em ratos machos e fêmeas foram avaliados após a administração de TAK-438 em ratos Crl:CD(SD) em doses de 0, 30, 100 e 300 mg/kg/dia. Os ratos machos receberam doses orais por 2 semanas antes do cruzamento, durante o período de cruzamento e até a necropsia final por um total aproximado de 8 semanas. Os ratos fêmeas receberam doses orais por 2 semanas antes do cruzamento, durante o período de cruzamento e até o dia 6 de gestação (GD 6). Nenhuma fêmea morreu nos grupos. Na dose de 300 mg/kg, midríase, posição prona, tremor, região perineal suja (urina) e reduções no ganho de peso corporal e no peso corporal e no consumo alimentar foram observados. Na dose de 100 mg/kg, a midríase também foi observada. Não foram observadas alterações no ciclo estral, no índice copulatório, no índice de fertilidade, número de dias até copulação ou necropsia nos grupos de dose. Na necropsia no GD 15, o número de locais de implantação tendeu a ser mais baixo no grupo 300 mg/kg do que no grupo controle, porém o efeito não foi considerado como sendo relacionado ao tratamento, pois não houve alterações no número de corpos lúteos ou na taxa de perda pré-implantação, quando comparado ao grupo controle. Não foram observadas anormalidades no número de corpos lúteos, número de embriões vivos ou na taxa de perda na pré- ou pós-implantação nos grupos. Os NOAELs do TAK-438 foram determinados como sendo de 30 mg/kg/dia para toxicidade geral nos animais parentais e ≥ 300 mg/kg/dia para a função reprodutora e desenvolvimento embrionário inicial.

Estudos de Desenvolvimento Embriofetal: TAK-438 foi administrado por via oral a ratos Crl:CD(SD) em doses de 0, 30, 100 e 300 mg/kg/dia, uma vez ao dia, durante o período de organogênese (desde GD 6 ao GD 17). As mães foram submetidas a necropsia no GD 20 e os possíveis efeitos nas mães e no desenvolvimento embriofetal foram avaliados. Uma mãe morreu na dose de 300 mg/kg. Neste grupo, foram observados: midríase, tremor, posição prona e fezes reduzidas. O ganho de peso corporal foi suprimido na dose de 100 mg/kg e o peso corporal foi reduzido na dose de 300 mg/kg durante os GDs 6 e 8. Foi observada redução no consumo alimentar na dose de 300 mg/kg entre os GDs 6 e 12 e na dose de 100 mg/kg entre os GDs 6 e 10. Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento nos achados da necropsia, no número de corpos lúteos ou na taxa de implantação nos grupos. O exame fetal e placentário revelou reduções no peso corporal do feto, no peso da placenta e no número de vértebras sacro-caudais ossificadas na dose de 300 mg/kg. As incidências de anormalidades externas e viscerais foram elevadas, incluindo anormalidade na cauda, no ânus, defeito do septo ventricular membranoso e mau posicionamento do ramo da subclávia.

Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento no número de fetos viáveis, na taxa de perda pós-implantação, na razão de sexo ou na morfologia placentária ou esquelética nos grupos. Os NOAELs do TAK-438 foram determinados em 30 mg/kg/dia para toxicidade materna e 100 mg/kg/dia para desenvolvimento embriofetal.

TAK-438 foi administrado por via oral a coelhos Kbl:JW em doses de 0, 3, 10 e 30 mg/kg/dia, uma vez ao dia, durante o período de organogênese (desde GD 6 ao GD 18). As mães foram submetidas a cesárea no GD 28 e os possíveis efeitos nas mães e no desenvolvimento embriofetal foram avaliados. Nenhuma mãe morreu nos grupos. Dois animais sofreram aborto no grupo 30 mg/kg. Na dose de 10 e 30 mg/kg, houve reduções nas fezes e no consumo alimentar ao longo do período de administração e redução no peso corporal no período de administração inicial. O peso corporal foi significativamente reduzido na dose de 30 mg/kg desde GD 12 ao GD 19, quando comparado àquele no grupo controle. Os achados na necropsia incluíram hidrotórax em 1 mãe que sofreu aborto na dose de 30 mg/kg; e hemorragia no útero das mães, das quais todos os fetos morreram. Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento no número de corpos lúteos, no número de locais de implantação, na taxa de perda pós-implantação ou no número de fetos viáveis. Não foram encontradas anormalidades relacionadas ao tratamento na observação externa ou visceral nos fetos. Na observação do esqueleto, variações esqueléticas foram ocasionalmente observadas na dose de 30 mg/kg; porém, nem a incidência dos achados nem o número de mães que tiveram fetos com achados anormais foram significativamente diferentes daqueles no grupo controle. Os NOAELs foram determinados em 3 mg/kg/dia para toxicidade materna e ≥30 mg/kg/dia para desenvolvimento embriofetal.

Estudo para Efeitos no Desenvolvimento Pré e Pós-Natal, Incluindo Função Materna: TAK-438 foi administrado por via oral às mães em doses de 0, 1, 3, 10 e 100 mg/kg/dia, uma vez ao dia, desde GD 6 ao LD21 para avaliar os possíveis efeitos nas mães e no desenvolvimento, na diferenciação morfológica, no comportamento e no desenvolvimento funcional e na função reprodutiva na prole. Nas mães (F0), não foram observadas mortes ou anormalidades nos sinais clínicos nos grupos. Reduções no peso corporal no consumo alimentar foram observadas durante o período de lactação (Dias 0 a 22 pós-parto ) na dose de 100 mg/kg. Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento no período de gestação, na taxa de nascimento, parto, comportamento de lactação ou na necropsia nos grupos. Na prole F1, foi observada redução no peso corporal desde Dia 11 até Dia 56 após o nascimento para machos e desde Dia 11 até Dia 42 e no Dia 70 para fêmeas na dose de 100 mg/kg. Neste grupo, lobo caudado descorado (branco e preto) do fígado foi observado em 3 filhotes sacrificados (3,14%) no Dia 4. A hipoplasia do lobo caudado do fígado foi observada em 1 filhote desmamado. O exame histopatológico revelou atrofia de hepatócitos e fibrose subcapsular focal e pigmentação associada à angiectopia e anomalia estrutural no lobo. Esses achados foram considerados como anomalias congênitas e não indicativos de restauração no fígado, porque não foram associados a pigmentação marrom sugestiva de necrose hepatocelular e hemorragia disseminada e, a área de fibrose não estava definida. Este achado não foi mais observado nos filhotes desmamados ou animais maduros deste estudo, indicando que essa foi uma alteração transitória e se resolveu com o crescimento subsequente. NOAEL foi determinado em 10 mg/kg/dia para toxicidade materna e toxicidade no desenvolvimento.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

Tolerância Local: Estudos de tolerância local avaliaram a compatibilidade com o sangue humano, irritação venosa em coelhos, irritação perivenosa em coelhos. Nesses estudos não foi observado efeito hemolítico no sangue humano e não ocorreu agregação, precipitação ou coagulação do plasma humano após mistura com a solução de TAK-438; não foram encontradas anormalidades na aparência externa das orelhas ou na veia ou nos achados da necropsia no grupo tratado com TAK-438; não houve anormalidades nos achados da necropsia ou na histopatologia em 2 ou 14 dias após a administração final. E no estudo de irritação perivenosa em coelhos, hemorragia subcutânea foi observada em todos os animais tratados com TAK-438 na observação externa no ouvido externo e veia no dia após a administração e depois desapareceu por volta de 14 dias após a injeção. Achados semelhantes àqueles observados no grupo tratado com TAK-438 também foram observados em 5 dos 6 animais no grupo veículo, embora com menor severidade. Na necropsia, a hemorragia subcutânea foi observada no grupo tratado com TAK-438 2 dias após a injeção e não foi observada 14 dias após a administração. No grupo tratado com veículo também foi observado achado semelhante àquele observado no grupo tratado com TAK-438, embora com menor severidade. A histopatologia revelou hemorragia, infiltração celular e edema no tecido subcutâneo no grupo tratado com TAK-438 2 dias após a administração, porém os mesmos achados não foram observados com 14 dias após a administração. Hemorragia, infiltração celular e edema no tecido subcutâneo foram observados de maneira semelhante no grupo tratado com veículo 2 dias após a injeção.

Estudo do Período Sensível para Lesões Hepáticas em Ratos Neonatos: Neste estudo foi determinado o período sensível para descoloração do fígado que foi observada na prole nos grupos de administração de 30 e 100 mg/kg de TAK-438 no estudo de determinação de dose. Concluiu-se nesse estudo que o período sensível para o efeito no fígado e estômago no estudo de determinação de dose no desenvolvimento pré e pós-natal foi o período de lactação e, o tratamento com TAK-438 somente no período de gestação não resultaria em infarto hepático neonatal. O achado de infarto hepático foi necrose do fígado, incluindo o ducto biliar e formações arteriovenosas, limitado ao processo papilar do lobo caudado. O desenvolvimento foi considerado como provavelmente relacionado ao aumento do peso do estômago. Portanto, o achado é uma alteração isquêmica possivelmente causada pela pressão nos vasos sanguíneos na base do processo papilar do lobo caudado devido ao aumento substancial do peso do estômago causado pelo consumo do composto teste através do leite; sendo pouco provável que seja extrapolado para os seres humanos, visto que as estruturas do seu lobo são diferentes das dos ratos.

Estudo com Dose Única no Aumento da ALT: Em um estudo para investigar possíveis mecanismos para ALT aumentada em cães, uma dose única (60 mg/kg) foi administrada em cães beagle. Vômito e/ou salivação leve e transitória foram relatados nos Dias 1 e 2 após a dose. Aumento da AST, ALT, ALP ou LDH foi relatado nos Dias 1 e 2. Análise adicional das isoenzimas LDH indicou que os níveis elevados foram liberados do estômago e considerados como relacionados à ação farmacológica do TAK-438.

Metabólitos

• M-IV-Sul - Administração Subcutânea em Ratos: A toxicidade de M-IV-Sul foi avaliada em ratos Crl:CD(SD) (10 machos e 10 fêmeas por grupo) após injeção subcutânea de M-IV-Sul nas doses de 0, 6 e 20 mg/kg/dia por 2 semanas e por 13 semanas. Neste estudo foi observado durante a necrose foco vermelho em todos os grupos, inclusive no grupo controle. Hemorragia, pigmentação, fibrose, inflamação e infiltração de células inflamatórias foram encontradas na histopatologia. Todos esses efeitos foram leves e foram observados em todos os grupos, incluindo o controle. Fibrose foi observada nos grupos tratados com M-IV-Sul. O NOAEL de M-IV-Sul foi ≥20 mg/kg/dia para ambos os sexos no estudo de 2 semanas e 13 semanas;
• M-IV-Sul - Ensaio de Mutação Reversa em Bactérias: O ensaio de mutação reversa foi realizado usando Escherichia coli , e Salmonella typhimurium . M-IV-Sul não induziu mutação gênica em bactérias na presença e ausência de mistura S9;
• M-IV-Sul - Ensaio de Aberração Cromossômica em Células CHL: O ensaio de aberração cromossômica foi realizado em células CHL. M-IV-Sul não induziu aberrações cromossômicas em células CHL sob as condições empregadas no presente estudo;
• M-IV-Sul - Teste de Micronúcleo em Ratos: O teste de micronúcleo foi realizado usando ratos machos Crl:CD(SD). M-IV-Sul não induziu o micronúcleo em células da medula óssea de ratos;
• M-IV-Sul - Desenvolvimento Embriofetal com Dose Subcutânea no Rato: M-IV-Sul foi injetado por via subcutânea no dorso de ratos Crl:CD(SD) em doses de 0, 6, 20 e 60 mg/kg/dia, uma vez ao dia, durante o período de organogênese (do GD 6 ao GD 17). As mães foram submetidas a cesárea no GD 20 e os possíveis efeitos nas mães e no desenvolvimento embriofetal foram avaliados. Nas mães, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento nos sinais clínicos, no ganho de peso corporal, no consumo alimentar, nos achados da necropsia, no número de corpos lúteos ou no número de locais de implantação nos grupos.

O exame do feto e da placenta não revelou efeitos relacionados ao tratamento na taxa de perda pósimplantação, no número de fetos viáveis, na razão entre os sexos, no peso do feto ou da placenta ou na morfologia externa, visceral ou esquelética nos grupos.

MIV-Sul - Estudo de fototoxicidade in vivo em camundongos sem pelo: M-IV-Sul foi administrado a fêmeas de camundongos Crl:SKH1-hr sem pelo com aproximadamente 8 semanas de idade nas doses de 0 (solução salina), 40, 200 e 1000 mg/kg (10 camundongos/grupo) por uma injeção subcutânea única na área interescapular. A pele na área dorsal média foi exposta à radiação ultravioleta (UVR) na metade da dose eritematosa mínima (MED) após 18 minutos após a administração. M-IV-Sul não induz fototoxicidade em doses de até 200 mg/kg sob essas condições experimentais. Eritema e edema foram observados transitoriamente em alguns animais após a administração da dose letal, 1000 mg/kg. Neste nível de dose, as concentrações plasmáticas do fármaco em camundongos foram aproximadamente 9400 e 3000 vezes mais altas do que os valores de Cmax e AUC em seres humanos, respectivamente, após a administração de TAK-438 em uma dose de 40 mg a seres humanos.

Impurezas

De acordo com as especificações para impurezas no princípio ativo e no produto, o conteúdo de cinco compostos relacionados excede o limite [princípio ativo (ICH-Q3A): 0,15% versus princípio ativo, medicamento (ICH-Q3B): 0,5% versus princípio ativo] para a verificação da segurança especificada na orientação da ICH.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos

Nos estudos farmacológicos primários, foram avaliados: os efeitos inibitórios de TAK-438 na formação da lesão gastrointestinal superior em ratos e na secreção de ácido gástrico em ratos e cães; atividades inibitórias e o modo de inibição da formação de ácido em glândulas gástricas isoladas de coelho e da H+- K+-ATPase em microssomos da mucosa gástrica porcina;. efeitos inibitórios dos metabólitos no sangue humano na H+, K+-ATPAse; a atividade direta anti- H. pylori de TAK-438 e seus efeitos nas atividades anti- H. pylori de agentes antimicrobianos usados concomitantemente com TAK-438 em contextos clínicos e seus efeitos na atividade da urease de H. pylori . Em estudos de farmacologia da segurança, foram avaliados: os efeitos de TAK-438 nos sistemas nervoso central, cardiovascular e respiratório; o seu efeito na agregação plaquetária induzida por colágeno foi avaliado em ratos, quando usado em combinação com a aspirina.

Para a avaliação toxicológica de TAK-438, foram conduzidos os seguintes estudos pivotais: estudos de toxicidade com dose única em ratos e cães, estudo de toxicidade de 4 semanas com gavagem oral com um período de recuperação em ratos, estudo de toxicidade de 4 semanas com gavagem oral (suplementar com dose baixa) em ratos, estudo de toxicidade de 4 semanas com gavagem oral em cães, estudos de toxicidade de 13 semanas com gavagem oral em ratos e camundongos, estudo de toxicidade de 13 semanas com gavagem oral com um período de recuperação em cães, estudo de toxicidade de 26 semanas com gavagem oral com um período de recuperação em ratos, estudo de toxicidade de 39 semanas com gavagem oral em cães, estudos de genotoxicidade, estudos de carcinogenicidade de 24 meses em ratos e camundongos, estudo de fertilidade em ratos, estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, estudo de determinação de dose (incluindo um estudo suplementar com dose baixa) para um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos, estudo do desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos, estudo do período sensível para lesões hepáticas em ratos neonatos e estudo de fototoxicidade in vivo . Estudos de toxicidade de 2 e 13 semanas com dose subcutânea em ratos, ensaio de mutação reversa, ensaio de aberração cromossômica, teste de micronúcleo no rato, estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos e estudo de fototoxicidade foram especialmente realizados com o metabólito M-IV-Sul.

Ensaios de mutação reversa em bactérias, aberração cromossômica em células do pulmão de hamster chinês, teste do micronúcleo em ratos foram realizados para avaliar a genotoxicidade da Vonoprazana, os resultados foram negativos em todos os testes, foi concluído que TAK-438 não era genotóxico.

Estudos clínicos

Introdução

Acerca da documentação necessária para comprovação de segurança e eficácia e em atendimento ao que preconiza a Resolução RDC nº 60/2014 e atos complementares a requerente apresentou o relatório de clínicos seguindo a ordem: estudos clínicos Fase I, II, III e textos de bula.

Análise Biofarmacêutica

Os seguintes estudos encontram-se em andamento:

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral de TAK-438 radiomarcado em indivíduos não japoneses do sexo masculino, adultos e saudáveis, o TAK-438 radiomarcado foi absorvido rapidamente com a radioatividade mensurável no primeiro tempo de amostragem pós-dose (0,5 horas em sangue total e plasma e 2 horas nos eritrócitos).

As concentrações plasmáticas do TAK-438 atingiram o Cmáx aproximadamente 1,0 horas (mediana) após a dose. As concentrações plasmáticas dos principais metabólitos M-I, M-II, M-III e M-IV-Sul atingiram a Cmáx em aproximadamente 1,0, 3,5, 1,25 e 1,5 horas (mediana) pós-dose, respectivamente. Para a avaliar o efeito do alimento na farmacocinética da vonoprazana foi realizado o estudo CPH-007 conduzido em indivíduos adultos saudáveis japoneses do sexo masculino após única dose de TAK-438F 20 mg. Após uma única dose oral da formulação final (20 mg) de TAK-438 em indivíduos adultos japoneses saudáveis do sexo masculino em jejum (sem café da manhã) ou em desjejum (após o café da manhã) [estudo japonês de fase 3 do efeito do alimento (formulação final) (estudo CPH -007)], as concentrações plasmáticas de TAK438F atingiram a Cmáx em 1,5 horas (mediana) com uma meia-vida de 7,7 horas (média) em jejum. Em condições alimentadas, as concentrações plasmáticas de TAK-438F atingiram a Cmáx em 3 horas (mediana), com uma meia-vida de 7,738 horas (média). A AUC (0-48) e Cmáx média foram 222,1 ng.hr/mL e 24,27 ng/mL em jejum, respectivamente, e 238,3 ng.hr/mL e 26,81 ng/mL em desjejum, respectivamente.

O estudo demonstrou que não teve alteração na exposição do fármaco em indivíduos em jejum e alimentado.

Em conclusão, o alimento não teve um grande efeito sobre a farmacocinética da formulação TAK-438 para solicitação (20 mg).

Parâmetros farmacocinéticos em população japonesa com formulação utilizada em estudo fase III contendo Vonoprazana. (Estudo CPH-007)

Parâmetros farmacocinéticos na população japonesa (Estudo CPH-001)

Após múltiplas doses orais de TAK-438 (10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg), uma vez por dia durante 7 dias, em indivíduos japoneses saudáveis adultos do sexo masculino [estudo japonês de fase 1 de múltiplas doses (estudo CPH-002)], a AUC (0-tau) e Cmáx de TAK-438F no dia 7 aumentaram ligeiramente mais do que a dose proporcionalmente. As concentrações mínimas plasmáticas de TAK-438F foram consistentes nos dias 3 a 7, indicando que as concentrações plasmáticas atingiram um estado de equilíbrio no dia 3. Na avaliação do TAK-438F para acumulação em AUC e T _1/2 , não foi indicada dependência do tempo para a farmacocinética do TAK-438F após múltiplas doses.

Após múltiplas doses orais de TAK-438 (10 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg) uma vez por dia durante 7 dias em indivíduos não japoneses adultos saudáveis [estudo internacional de fase 1 de dose múltipla (Estudo 107)], a AUC (0-tau) e Cmáx de TAK-438F no dia 7 aumentaram a dose proporcionalmente. As concentrações plasmáticas de TAK-438F ao longo do tempo indicaram que as concentrações plasmáticas atingiram um estado de equilíbrio por 4 dias. Na avaliação do TAK-438F para AUC cumulativa, não foi indicada dependência do tempo para a farmacocinética do TAK-438F após múltiplas doses.

Estudo que avaliou a administração de TAK-438 (mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg ou 120 mg) em indivíduos japoneses do sexo masculino, saudáveis e adultos [estudo japonês de fase 1 de dose única (estudo CPH-001)], verificou que AUC (0-inf) e Cmáx de TAK-438F aumentaram ligeiramente mais do que a dose proporcionalmente.

Após uma única dose oral de TAK-438 (1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg) em indivíduos adultos saudáveis não japoneses do sexo masculino [estudo internacional de fase 1 de dose única (Estudo 101)], a AUC (0-inf) e Cmáx de TAK-438F aumentaram ligeiramente mais do que a dose proporcionalmente. Para o TAK-438F, a Cmáx foi ligeiramente menor em indivíduos não japoneses do que em indivíduos japoneses, e a T1/2 tendeu a ser um pouco mais longa em indivíduos não japoneses do que em indivíduos japoneses, enquanto os outros parâmetros foram quase semelhantes entre as duas raças.

Parâmetros farmacocinéticos na população japonesa (Estudo CPH-001)

Parâmetros farmacocinéticos na população ocidental (Estudo TAK438-001)

Após múltiplas doses orais de TAK-438 (10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg), uma vez por dia durante 7 dias, em indivíduos japoneses saudáveis adultos do sexo masculino [estudo japonês de fase 1 de múltiplas doses (estudo CPH-002)], a AUC (0-tau) e Cmáx de TAK-438F no dia 7 aumentaram ligeiramente mais do que a dose proporcionalmente. A avaliação do TAK-438F para acumulação em AUC e T _1/2 , não foi indicada dependência do tempo para a farmacocinética do TAK-438F após múltiplas doses.

Após múltiplas doses orais de TAK-438 (10 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg) uma vez por dia durante 7 dias em indivíduos não japoneses adultos saudáveis [estudo internacional de fase 1 de dose múltipla (Estudo 107)], a AUC (0-tau) e Cmáx de TAK-438F no dia 7 aumentaram a dose proporcionalmente. As concentrações plasmáticas de TAK-438F ao longo do tempo indicaram que as concentrações plasmáticas atingiram um estado de equilíbrio por 4 dias. Na avaliação do TAK-438F para AUC cumulativa, não foi indicada dependência do tempo para a farmacocinética do TAK-438F após múltiplas doses.TAK-438F no dia 7, a AUC(0-tau) foi ligeiramente superior em indivíduos não japoneses do que em indivíduos japoneses, e a T1/2 tendeu a ser ligeiramente mais longa em indivíduos não-japoneses do que em indivíduos japoneses, enquanto os outros parâmetros foram quase semelhantes entre as duas raças.

Distribuição

Em estudos in vitro verificou-se que a porcentagem de distribuição de [14C] TAK-438 nas células do sangue variou de 43,7% a 46,0% no sangue humano. A ligação à proteína [14C] TAK-438 variou de 85,2% a 88,0% em plasma humano e TAK-438 foi ligado a HSA e AGP em plasma humano.Estudos em humanos demonstraram que as concentrações totais da radioatividade no sangue total, plasma e eritrócitos após administração oral de TAK-438 radiomarcado indicaram que não houve captação seletiva de radioatividade pelos eritrócitos.

Metabolismo

Estudos in vitro verificaram que TAK-438 pode não ser um substrato de P-gp ou BCRP; o TAK-438 é metabolizado principalmente por CYP3A4 para MI, M-III e N - TAK-438 de dimetilato e parcialmente metabolizado por CYP2B6, CYP2C19 e CYP2D6 em seres humanos. Foram identificados seis metabolitos, sendo que desses seis, três são ativos (M-II, M-III e M-IV). Em um estudo usando citosol hepático obtidos de várias espécies e citosol humano que expresse sulfotransferase (SULT), o [14C] TAK-438 foi metabolizado por SULT2A1 ao N-sulfato TAK-438 através da sulfoconjugação. Em um estudo, utilizando microsomas humanos que expressam isoformas de CYP, o N-sulfato de TAK-438 foi metabolizado por CYP2C9 para formar M-IV-Sul. Estes resultados indicam que o M-IV-Sul é formado através do N-sulfato TAK-438. Os efeitos inibitórios do TAK-438 nas isoformas do CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5) foram avaliados utilizando microsomas de fígado humano, mostrando que o TAK-438 inibiu as atividades do CYP2B6 e CYP3A4/5, com valores de IC50 de 16 e 29 μmol/L, respectivamente. O TAK-438 induziu CYP1A2, fracamente. TAK-438 pode não ser um substrato de OATP1B1 ou OATP1B3. Foram investigados os efeitos inibitórios de TAK-438 na P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2. TAK-438 inibiu a atividade de transporte da P-gp, com um valor IC50 de 50,3 μmol/L. TAK-438 também inibiu fracamente o OAT3 e OCT2, com um valor IC50 de 30 μmol/L ou mais. O TAK-438 não inibiu nenhum outro transportador. Em estudo in vitro , as atividades inibitórias dos principais metabólitos M-I, M-II, M-III e M-IV-Sul contra H +, K + -ATPase foram mais de 150 vezes menores que as de TAK-438F.

Estudos em humanos demonstrou que após a administração oral de TAK-438 radiomarcado, a exposição plasmática ao TAK-438F representou 13,9% da radioatividade total no plasma, enquanto que a exposição plasmática aos principais metabólitos MI, M-II, M-III, M-IV-Sul e MIG representaram 8,2%, 6,8%, 4,3%, 16,9% e 19,2%, respectivamente.

Estudos de farmacocinética em humanos e estudos in vitro sugerem que o vonoprazana é amplamente metabolizada e principalmente metabolizada por CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19 e SULT2A1. CYP2C19 e CYP2C9 exibem polimorfismo genético em diferentes populações.

A variabilidade da atividade do CYP3A4/5 é extremamente alta (>100 vezes), mas os fenótipos de oxidação do medicamento de CYP3A4/5 são distribuídos de forma unimodal, o que diminui a sua sensibilidade étnica em comparação com os CYPs 2D6, 2C19, 2C9, 2B6, 3A5 e 2A6, que possuem fenótipos farmacogenéticos distintos denominados metabolismos insuficiente, intermediário, extenso e ultrarrápido. Enquanto isso, o polimorfismo de SULT2A1 não foi definitivamente comprovado ao nosso conhecimento devido a sobreposições de especificidades do substrato. A formação de M-I, incluindo seus metabólitos relacionados, é considerada uma das principais vias metabólicas de vonoprazana. Um estudo in vitro indica que a formação de M-I é principalmente mediada por CYP3A4/5 seguida por CYP2C19. Cerca de 2% a 5% dos caucasianos e ~ 25% dos japoneses são metabolizadores insuficientes do CYP2C19. No entanto, a variação da concentração de vonoprazana em sujeitos japoneses (n = 136, CPH-001, 002 e 007) foi semelhante à dos caucasianos (n = 112, TAK-438 101, 107, 109) em estudos de dose única crescente e dose múltipla crescente. Nenhum efeito dos seis genótipos do polimorfismo de CYP2C19 responsável pelos fenótipos de metabolizadores insuficientes e extensos foi observado após a administração de doses únicas de vonoprazana no estudo com participantes japoneses sadios (CPH-001). A avaliação do genótipo CYP2C19 indicou que os metabolizadores homozigotos extensos (EMs) (*1/*1), EMs heterozigotos (*1/*2 ou *1/*3), metabolizador insuficiente homozigoto (*2/*2) apresentaram faixa de exposição à AUC de valores individuais semelhantes. Não houve impacto do polimorfismo genético de CYP2C19 observado em um estudo com japoneses (CPH/001). Juntos, o CYP2C19 pode desempenhar um papel menor no metabolismo de vonoprazana na faixa de dose de 10 a 40 mg. O impacto do polimorfismo genético de CYP2C19 e CYP2C9 na PK de vonoprazana é mínimo e pouco provável que seja de significância clínica.

Eliminação

Após a administração oral de TAK-438 radiomarcado, 98,47% de radioatividade administrada foi excretada na urina e fezes em 168 horas. O TAK-438F, o M-I, o M-II, o M-III, o M-IV-Sul e o M-I-G representaram 12,0%, 2,8%, 0,1%, 1,1%, 11,4% e 20,6% da radioatividade total na urina, respectivamente, e 4,4%, 1,0%, 0,2%, 2,4%, 15,9% e nenhum (não detectado) da radioatividade total em fezes, respectivamente, mostrando uma contribuição insignificante de excreção urinária e fecal para a eliminação de TAK-438F, M-I, M-II, M-III, M-IV-Sul e M-I-G.

Parâmetros farmacocinéticos na população ocidental (Estudo TAK438-001)

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

Populações especiais

Insuficiência renal – O efeito da comprometimento renal na farmacocinética do TAK-438 foi avaliado em indivíduos com função renal normal, aqueles com comprometimento renal leve, moderado ou severo e aqueles com doença renal terminal (DRT) (masculino e feminino) (estudo 113), mostrando que a AUC (0- inf) e Cmáx de TAK-438F foram de 1,3 a 2,4 vezes e 1,2 a 1,8 vezes maior em indivíduos com comprometimento renal leve, moderado ou severo do que aqueles com comprometimento renal normal função, respectivamente. Ajuste da dose de acordo com a gravidade do comprometimento renal pode não ser necessário, embora o número de indivíduos com diferente gravidade de comprometimento renal foi pequeno para fazer qualquer conclusão definitiva.

Insuficiência hepática – efeito do comprometimento hepático sobre a farmacocinética de TAK-438 foi avaliado em indivíduos com função hepática normal e com comprometimento hepático leve, moderada ou grave (masculina e feminina) (estudo 112), mostrando que a AUC(0-inf) e a Cmáx de TAK-438F foram 1,2 a 2,6 vezes e 1,2 a 1,8 vezes maiores em indivíduos com comprometimento hepático leve, moderado ou severo comparado aos com função hepática normal, respectivamente. Uma vez que nem a AUC(0-inf) e nem a Cmáx diminuíram, não existe preocupações de tolerabilidade em indivíduos com função hepática reduzida. O ajuste da dose de acordo com a gravidade do comprometimento hepático pode não ser necessário, embora o número de indivíduos com diferentes graus de comprometimento hepático foi pequeno para fazer qualquer conclusão definitiva.

Gênero – Quando o efeito do gênero na farmacocinética do TAK-438 foi avaliado em indivíduos adultos saudáveis não japoneses do sexo masculino e feminino [estudo internacional de fase 1 de efeito de gênero e gênero (Estudo 109)], AUC(0-inf) e Cmáx de TAK -438F foram aproximadamente 16% e 22% menores em indivíduos do sexo feminino do que em indivíduos do sexo masculino, respectivamente, indicando que o gênero não teve grandes efeitos sobre a farmacocinética. A análise farmacocinética da população foi realizada para as concentrações plasmáticas de TAK-438F determinadas no estudo japonês de fase 2 de dose em pacientes japoneses com EE (estudo CCT-001), mostrando que o gênero afetou a depuração de TAK-438F. Quando as estatísticas resumidas do parâmetro farmacocinético Bayesiano estimado individualmente (depuração) foram estratificadas por dose e gênero, a depuração mediana foi aproximadamente 5% a 24% maior em indivíduos do sexo masculino do que em indivíduos do sexo masculino em todos os níveis de dose. No entanto, uma vez que o gênero não teve grande efeito na farmacocinética, o ajuste da dose de acordo com o gênero pode não ser necessário.

Raça – Estudos que compararam os parâmetros farmacocinéticos entre pacientes japoneses e não japoneses demonstraram que não há diferenças entre as duas raças.

Idade - A análise farmacocinética populacional foi realizada para as concentrações plasmáticas de TAK438F determinadas no estudo japonês de fase 2 de dose em pacientes japoneses com EE (Estudo CCT-001), mostrando que a idade afetou a depuração de TAK-438F. Quando as estatísticas resumidas do parâmetro farmacocinético Bayesiano estimado individualmente (clearance) foram estratificadas por dose e idade, a depuração mediana foi de aproximadamente 18% a 25% e aproximadamente 19% a 35% menor em indivíduos com idade entre 65 e 74 anos e aqueles com 75 anos e mais velhos em comparação com aqueles com idade inferior a 65 anos, respectivamente, em todos os níveis de dose. No entanto, uma vez que a idade não teve um grande efeito na farmacocinética, o ajuste da dose de acordo com a idade pode não ser necessário.

Interação farmacocinética

Estudo de interação medicamentosa verificou que a LDA ou AINEs não teve efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética do TAK-438 e TAK-438 não teve efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética de LDA ou AINEs.

A terapia tripla com TAK-438, amoxicilina e metronidazol demonstrou pouco efeito sobre a farmacocinética de TAK-438F, amoxicilina inalterada ou metronidazol inalterado. Por outro lado, a terapia tripla com TAK-438, amoxicilina e claritromicina não teve efeito sobre a farmacocinética de amoxicilina inalterada, mas resultou em AUC(0-12) e Cmáx de TAK-438F aproximadamente 1,8 - 1,9 vezes maiores, respectivamente e na AUC(0-12) e a Cmáx da claritromicina inalterada de 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente. O aumento nos parâmetros farmacocinéticos do TAK-438F após terapia tripla pode ser devido ao envolvimento do CYP3A4 no metabolismo do TAK-438F. Na realidade, a AUC e a Cmáx do TAK-438F aumentaram quando utilizado em combinação com claritromicina, um potente inibidor do CYP3A4, e a extensão do aumento foi semelhante à observada com terapia tripla com TAK-438, amoxicilina e claritromicina. Como a CYP3A4 está envolvido principalmente na eliminação do TAK-438F e na formação de MI e M-III em seres humanos, um estudo de interação medicamentosa de TAK-438 com claritromicina, um potente inibidor do CYP3A4, foi conduzido em indivíduos não japoneses do sexo masculino adultos saudáveis [estudo de fase 1 internacional de interação medicamentosa entre TAK-438 e claritromicina (110)]. Houve aumentos de 1,4 a 1.6 vezes na AUC e Cmáx de TAK-438F quando o TAK438 foi administrado após várias doses de claritromicina, em comparação com TAK-438 isolado. Foram observados aumentos de aproximadamente 1,5 a 2,1 vezes na AUC e Cmáx de M-IV-Sul quando o TAK438 foi administrado após doses múltiplas de claritromicina, em comparação com TAK-438 isolado. Por outro lado, a AUC e Cmáx de M-I, M-II e M-III diminuíram quando TAK-438 foi administrado após múltiplas doses de claritromicina, em comparação com TAK-438 isolado. No entanto, uma vez que a coadministração do TAK-438 e da claritromicina não causou preocupações de segurança, é improvável que a co-administração do TAK-438 e da claritromicina cause qualquer alteração clinicamente significativa.

Informações de segurança baseadas na exposição

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

Farmacologia primária

Os estudos CPH-001, CPH-002, 101 e 107 avaliaram a ação farmacodinâmica de TAK-438 em adultos saudáveis, japoneses e não japoneses, em doses únicas e múltiplas. farmacodinâmica do TAK-438 foi avaliada através da determinação da razão de tempo de retenção de pH (pH HTR) através do monitoramento do pH intragástrico por 24 horas, especialmente pH 3 HTR. Foram também avaliados outros parâmetros farmacodinâmicos, incluindo pH intragástrico médio, nível de gastrina sérica, níveis de pepsinogênio I/II e relação I/II de pepsinogênio.

O estudo CPH-001 foi um estudo de fase 1, randomizado, duplo cego, placebo controlado de dose única que avaliou como objetivo secundário a ação farmacodinâmica de TAK-438 em adultos saudáveis, japoneses. O estudo 101 é um estudo de fase 1, randomizado, duplo cego, placebo controlado de dose única que avaliou como objetivo secundário a ação farmacodinâmica de TAK-438 em adultos saudáveis, não japoneses. O pH intragástrico foi medido continuamente por 24 horas no período basal e por 24 horas após a administração de vonoprazana utilizando uma sonda de pH inserida no estômago. O desfecho primário PD foi a porcentagem do tempo total em que o pH foi ≥4 [HTR de pH ≥ 4] (pH 4 razão do tempo de manutenção – HTR: holding time ratio ) (percentual do tempo no qual o pH é mantido a um nível ≥ 4 em 24 horas) e o pH foi ≥ 5 (HTR de pH ≥ 5), calculado a partir do pH intragástrico em 24 horas após a administração nos estudos japoneses e HTR de pH > 4 e HTR de pH> 5 nos estudos não japoneses. Em ambos estudos, o TAK-438 foi fortemente suprimido secreção de ácido em doses de 20 mg e maiores. A relação de tempo de espera de 24 horas de pH 3 (HTR), pH 4 HTR e pH 5 HTR aumentou com a dose crescente de TAK-438, mostrando um aumento acentuado entre 10 mg e 20 mg (estudo CPH-001) e entre 15 mg e 20 mg (estudo 101).

O estudo CPH-002 foi um estudo de fase 1, randomizado, duplo cego, placebo controlado de dose múltiplas durante 7 dias que avaliou como objetivo secundário a ação farmacodinâmica de TAK-438 em adultos saudáveis, japoneses. O TAK-438 suprimiu fortemente a secreção de ácido em doses de 10 mg e mais. Os pH HTR, pH 4 HTR e pH 5 HTR de 24 horas aumentaram com o aumento da dose de TAK-438 e atingiram 100%, 99,99% e 98,58% (média) a uma dose de 40 mg no dia 7, respectivamente.

O estudo 107 é um estudo de fase 1, randomizado, duplo cego, placebo controlado de dose múltipla que avaliou como objetivo secundário a ação farmacodinâmica de TAK-438 em adultos saudáveis, não japoneses. TAK-438 suprimiu fortemente a secreção de ácido em doses de 10 mg e mais. Os pH 4 HTR e pH 5 HTR de 24 horas aumentaram com o aumento da dose de TAK-438 e atingiram aproximadamente 90% a uma dose de 40 mg no dia 7.

A supressão da secreção de ácido foi maior no dia 7 em relação ao dia 1 em todos os níveis de dose, indicando que o efeito aumenta após doses múltiplas.

O pH intragástrico foi medido em sujeitos japoneses sadios por 24 h antes e depois da administração de dose única de 1-120 mg de vonoprazana ou placebo (CPH-001). A resposta de dose-HTR de pH> 4 mostra um aumento claro dose-dependente, atingindo um plateau em mais de 92% para a dose de 40 mg. Em sujeitos sadios não japoneses (TAK-438_101), os perfis de tempo de pH médio também mostraram um aumento claro dose-dependente com a dose única de 1 a 40 mg e atingiram 87% na dose mais alta administrada (40 mg). Após doses múltiplas tanto em japoneses (CPH-002) quanto em não japoneses (TAK-438 -107), a HTR de pH> 4 foi de 100% e 93,2%, respectivamente, no Dia 7.

Farmacologia secundária

No estudo internacional de fase 1 de QT/QTc completo em indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino (Estudo 111), o TAK-438 não prolongou o intervalo QT em 40 mg (dose terapêutica) ou 120 mg (dose supra-terapêutica) [limite máximo máximo do IC 95% do lado unilateral (IC 90%) para a diferença de significância de LS correspondente ao tempo na mudança desde o período basal no intervalo QT/QTcF entre TAK-438 e placebo (ddQTcF): 4,9 msec], demonstrando que TAK- 438 foi negativo no estudo QT/QTc.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

Para subsidiar a farmacologia clínica, um total de 14 estudos clínicos, incluindo 6 estudos japoneses e 8 estudos internacionais, foram conduzidos para avaliar a farmacocinética e a farmacodinâmica do TAK-438: 6 estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos em indivíduos adultos saudáveis, 1 estudo farmacocinético em pacientes com EE, 3 estudos farmacocinéticos avaliando os efeitos de fatores intrínsecos e 4 estudos farmacocinéticos avaliando os efeitos de fatores extrínsecos.

A farmacodinâmica do TAK-438 foi avaliada através da determinação da razão de tempo de retenção de pH (pH HTR) através do monitoramento do pH intragástrico por 24 horas, especialmente pH 3 HTR, que geralmente diz afetar a cicatrização da úlcera péptica (GU e DU), pH 4 HTR, que geralmente diz afetar a cicatrização da doença de refluxo gastroesofágico (EE e doença de refluxo gastroesofágico não erosivo) e pH 5 HTR, que geralmente é dito que afeta o complemento à erradicação de H. pylori. Foram também avaliados outros parâmetros farmacodinâmicos, incluindo pH intragástrico médio, nível de gastrina sérica, níveis de pepsinogênio I/II e relação I/II de pepsinogênio.

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

A fim de comprovar a segurança e a eficácia do medicamento Inzelm (Vonoprazana), foram conduzidos um total de 14 estudos clínicos para avaliar a segurança e a eficácia do ATK-438 (vonoprazana) para as seguintes indicações:

• Tratamento de úlcera gástrica (UG);
• Tratamento de úlcera duodenal (UD);
• Tratamento de esofagite de refluxo (ER) (esofagite erosiva EE);
• Tratamento de manutenção de esofagite de refluxo (esofagite erosiva) em pacientes com recidivas e recaídas repetidas da condição;
• Prevenção de recidiva de úlcera gástrica ou úlcera duodenal durante administração de baixa dose de ácido acetilsalicílico;
• Prevenção de recidiva de úlcera gástrica ou úlcera duodenal durante administração de AINE;
• Adjuvante para erradicação de Helicobacter pylori .

No total foram avaliados 4.348 indivíduos japoneses. Foram também realizados 14 estudos Fase I (8 em japoneses e 6 em não japoneses), comparando Inzelm a placebos e outros IBPs e nos quais foram feitas avaliações de efeitos dos alimentos e gênero e interações medicamentosas; e 1 estudo fase II em esofagite erosiva, com 5 grupos de comparação, versus lansoprazol com tratamento por aproximadamente 54 dias.

Tendo em vista que os estudos Fase III foram conduzidos com população asiática e considerando que a extrapolação dos dados para a população brasileira não é prevista pela regulamentação vigente no Brasil, a Takeda optou por elaborar um relatório com base no ICH E5 (R1) ETHNIC FACTORS IN THE ACCEPTABILITY OF FOREIGN CLINICAL DATA para extrapolação de dados, avaliar se as propriedades moleculares de vonoprazana (os fatores intrínsecos) tornariam esse composto mais suscetível às diferenças de fatores étnicos e se o diagnóstico, a prática clínica, as opções de tratamento e outros fatores epidemiológicos (fatores extrínsecos) para distúrbios relacionados a ácido no Brasil variariam dramaticamente do Japão, o que poderia causar uma alteração do perfil de risco-benefício de vonoprazana na população brasileira em comparação com o observado na população japonesa. A análise do fator intrínseco baseou-se na PK, PD e características metabólicas de vonoprazana; a análise do fator extrínseco baseou-se na etiologia, características de doenças relacionadas a ácido e abordagens de tratamento de doenças no Brasil versus Japão e/ou em todo o mundo.

Estudos de dose-resposta

Estudo de fase II, randomizado, duplo cego, grupo paralelo, multicêntrico, com variação de dose, foi realizado para avaliar a eficácia e segurança de TAK-438 (5, 10, 20 e 40 mg uma vez ao dia) em comparação com AG-1749/lansoprazol (30 mg uma vez ao dia) em pacientes com esofagite erosiva. Nesse estudo foram avaliados 5 grupos de comparação. Foram estudados pacientes com EE de Grau A a D da Classificação de LA, com confirmação endoscópica. O número alvo de indivíduos com doença definitiva de Grau C ou D (avaliados pelo CAC) foi de pelo menos 30% do número total de indivíduos.

O estudo foi conduzido em 66 centros de estudo no Japão. Após a obtenção do consentimento informado, os pacientes iniciaram o período de observação de 3 a 7 dias. Os pacientes elegíveis foram alocados aleatoriamente em um dos 5 grupos de tratamento, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou AG-1749 30 mg de TAK438 com a razão de 1: 1: 1: 1. O estudo consistiu em 2 períodos; um período de observação de 3 a 7 dias e um período de tratamento duplo-cego de 8 semanas. A duração do tratamento foi 8 semanas.

Objetivo primário: O objetivo primário do estudo foi investigar a relação de dose-resposta na eficácia e segurança de TAK-438 (5, 10, 20 e 40 mg uma vez ao dia) em comparação com AG-1749 30 mg uma vez ao dia em pacientes com esofagite erosiva de grau A a D definido pelo LA Classification Grading System, para determinação das doses clínicas recomendadas de TAK-438.

Objetivo secundário: O objetivo secundário foi avaliar a utilidade clínica de TAK-438 (5, 10, 20 e 40 mg QD) em comparação com AG-1749 de forma exploratória.

Critérios de Inclusão:

• Pacientes com esofagite erosiva confirmada endoscopicamente de grau A a D na visita 1 do período de observação;
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com 20 anos ou mais, em regime ambulatorial (incluindo internação para exame), no momento do consentimento informado.

Foram excluídos do estudo pacientes com complicações que afetam o esôfago (esofagite eosinofílica, varizes esofágicas, esclerodermia , infecção viral ou fúngica, estenose esofágica, etc.), história de radioterapia ou crioterapia ao esôfago, trauma cáustico ou físico-químico (escleroterapia esofágica, etc.).

No entanto, o paciente com anel de Schatzki (anel de tecido da mucosa ao redor do esfíncter inferior do esôfago) ou o esôfago de Barrett pode ser incluído.

Tratamento: Os pacientes receberam dose oral de 5 mg de TAK-438, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou AG-1749 30 mg de QD após o café da manhã durante 8 semanas.

Desfecho primário: taxa de cicatrização endoscópica da esofagite erosiva na Semana 4. A cicatrização endoscópica foi definida como grau o confirmado endoscopicamente pelo LA Classification Grading System pelo comitê de avaliação central (CAC).

Desfechos secundários: taxas de cura endoscópica de EE na Semana 2 e na Semana 8. Os outros parâmetros de eficácia foram: sintomas subjetivos associados com EE (azia, refluxo ácido, náuseas , inchaço, arrotos, tosse , rouco, dificuldade em adormecer, número de despertares e sensação de cansaço ao acordar) no diário do paciente.

Análise Estatística: Na análise primária do desfecho primário, definido como a taxa de cicatrização endoscópica da EE na Semana 4, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e o IC 95% bilateral foram calculados para cada grupo de tratamento. A não- inferioridade de TAK-438 em relação ao AG-1749 30 mg foi avaliada. Comparação intergrupo foi realizada de acordo com o seguinte procedimento de teste fechado. Para comparação entre o grupo TAK-438 40 mg e o grupo AG1749 30 mg, foi realizada análise estratificada com base no grau de Classificação LA (A/B ou C/D) no período de observação usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel com uma margem de não-inferioridade de 10%.

Se tiver sido encontrada diferença significativa, a mesma análise foi repetida para comparação entre o grupo TAK-438 20 mg e grupo AG-1749 30 mg, entre o grupo TAK-438 10 mg e grupo AG-1749 30 mg, e entre o grupo TAK-438 5 mg e grupo AG-1749 30 mg sequencialmente. O grau da EE no período de observação e cicatrização na Semana 4 avaliado pelo CAC de acordo com o sistema de Classificação de LA foi empregado para a análise primária. Na análise secundária, a estimativa pontual e o IC 95% bilateral para a diferença entre cada grupo de tratamento TAK-438 e grupo AG-1749 30 mg (cada grupo de tratamento TAK-438 – grupo AG-1749 30 mg) foram calculados para classificar a eficácia clínica. Foi realizada análise estratificada com base no grau de Classificação LA (A/B ou C/D) no período de observação usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel. Para o desfecho secundário, definido como a taxa de cicatrização endoscópica da EE nas Semanas 2 e 8, a mesma análise que aquela para o desfecho primário foi realizada, exceto que nem o teste de Cochran-Mantel-Haenszel para não-inferioridade nem o teste de Cochran-Mantel-Haenszel foram realizados. O nível de significância foi 2,5% (unilateral) para o teste de Cochran-Mantel-Haenszel para não-inferioridade e 5% (bilateral) para outros testes. O coeficiente de confiança foi de 95% (estimativa bilateral). A margem de não-inferioridade no presente estudo foi, portanto, determinada como sendo 10%.

Disposição dos pacientes: Um total de 871 indivíduos foram inscritos em 66 locais no Japão. Destes, 733 indivíduos foram randomizados e 732 indivíduos receberam tratamento do estudo.

Características Demográficas:

Resultados de Eficácia:

Desfecho primário - Taxa de cicatrização endoscópica de EE na semana 4: A taxa de cicatrização do EE na semana 4 foi 92,3%, 92,5%, 94,4%, 97,0% e 93,2% nos grupos TAK-438 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg e AG-1749 30 mg, respectivamente.

A taxa de cicatrização de EE na semana 4 em pacientes com EE grau A/B no início foi de 95,5% no grupo de tratamento TAK-438 5 mg, 95,5% no grupo de tratamento TAK-438 10 mg, 91,5% no tratamento TAK438 20 mg grupo, 97,6% no grupo tratado com TAK-438 40 mg e 96,5% no grupo tratado com AG-1749. A taxa de cicatrização de EE na Semana 4 em indivíduos com EE Grau C/D no início do estudo foi de 87,3% no grupo de tratamento TAK-438 5 mg, 86,4% no grupo de tratamento TAK-438 10 mg, 100% no grupo de tratamento TAK-438 20 mg, 96,0% no grupo de tratamento TAK-438 40 mg e 87,0% no grupo de tratamento AG-1749.

Desfecho Secundário: Quatro semanas de tratamento de TAK-438 20 mg e 40 mg resultaram em taxa de cicatrização ligeiramente maior em comparação com AG-1749, no entanto, as taxas de cura não foram significativamente diferentes.

Análise de Sensibilidade: Quatro semanas de tratamento de TAK-438 20 e 40 mg resultou em maior taxa de cicatrização em indivíduos com grau basal grave, Grau C/D em comparação com AG-1749. O tratamento de quatro semanas de TAK-438 20 mg e 40 mg resultou numa taxa de cicatrização ligeiramente superior em comparação com AG-1749, no entanto, a taxa de cicatrização foi significativamente diferente apenas entre os grupos de tratamento TAK-438 40 mg e AG-1749.

Outras Análises

Comparações entre os Grupos de Tratamento TAK-438 e o Grupo de 5 mg de TAK-438: A estimativa pontual para as diferenças na taxa de cicatrização de EE na Semana 4 entre os grupos de tratamento TAK438 10, 20, 40 mg e TAK-438 5 mg foi de 0,2, 2,1 e 4,7, respectivamente. A taxa de cicatrização na Semana 4 não foi significativamente diferente entre cada grupo de tratamento com TAK-438 (exceto 5 mg) e o grupo de tratamento com TAK-438 5 mg.

Excluindo dados perdidos na semana 4: Os resultados da semana 4 foram excluídos, a não inferioridade de cada tratamento com TAK-438 ao tratamento com AG-1749 foi demonstrada e o tratamento com TAK-438 de 20 mg e 40 mg resultou em taxa de cicatrização ligeiramente superior em comparação com AG-1749. a taxa de cicatrização não foi significativamente diferente.

Análise de Variáveis de Eficácia Secundária: Taxas de Cura Endoscópica de EE na Semana 2 e Semana 8

A taxa de cura endoscópica do EE na semana 2 foi ligeiramente maior nos grupos tratados com TAK-438 10 mg e maior em comparação com os grupos tratados dose com AG-1749 e TAK-438 5 mg: 86,0% no grupo tratado com TAK-438 5 mg, 93,2% Tratamento com TAK-438 10 mg, 93,8% no grupo tratado com TAK-438 20 mg, 94,8% no grupo de tratamento com TAK-438 40 mg e 88,6% no grupo de tratamento com AG-1749.

Semelhante aos resultados do tratamento de 4 semanas (análise primária), o tratamento de 2 semanas de 20 mg e 40 mg de TAK-438 resultou em uma taxa de cicatrização mais elevada em indivíduos com tratamento inicial de Grau C/D em comparação com o tratamento com AG-1749. A taxa de cicatrização em indivíduos com grau de referência A/B foi comparável entre os grupos de tratamento. Por outro lado, as taxas de cura de EE na Semana 8 foram comparáveis entre os grupos de tratamento em indivíduos com Grau A/B e Grau C/D. Não houve diferenças notáveis na taxa de cura da EE entre os indivíduos com diferentes genótipos do CYP2C19 nas semanas 2, 4 e 8.

Outras Análises de variáveis de eficácia:

Proporção de dias sem sintomas relacionados ao EE avaliados no diário do paciente: A proporção de dias sem sintomas relacionado à EE foi avaliado no diário dos pacientes e demonstrou uma tendência de aumento ao longo do tempo em todos os grupos de tratamento, e não houve diferença estatisticamente significativa entre cada grupo de tratamento TAK-438 e grupo de tratamento AG-1749.

Severidade Média dos Sintomas Relacionados com EE: A gravidade média de cada sintoma com EE avaliado no diário dos pacientes mostrou uma tendência a diminuir ao longo do tempo em todos os grupos de tratamento, e não houve diferença estatisticamente significativa entre cada grupo de tratamento TAK438 e grupo de tratamento AG-1749.

Proporção de indivíduos sem sintomas relacionados com EE: A proporção de indivíduos sem cada sintoma relacionado à EE avaliado no diário dos pacientes mostrou uma tendência de aumento ao longo do tempo em todo o grupo de tratamento, e não houve diferença estatisticamente significativa entre cada grupo de tratamento TAK-438 e grupo de tratamento AG-1749.

Proporção de indivíduos com resolução parcial sustentada/resolução sustentada dentro de 3 dias para sintomas de azia e refluxo ácido:

Tempo para o primeiro dia da resolução sustentada parcial/resolução sustentada para sintomas de azia e refluxo ácido: O tempo até ao primeiro dia de resolução sustentada parcial/resolução sustentada para sintomas de azia ou refluxo ácido não foi significativamente diferente entre cada grupo de tratamento com TAK-438 e o grupo de tratamento com AG-1749.

Neste estudo verificou-se que a não-inferioridade de TAK-438 para AG-1749 30 mg foi demonstrada em todas as doses examinadas em relação à taxa de cura endoscópica de EE após 4 semanas de tratamento. A taxa de cicatrização endoscópica de EE em pacientes com Grau de EE basal grave (Classe C de classificação LA ou D) foi de 95% ou mais com TAK-438 em doses de 20 mg ou mais, comparado com 87% com AG1749 30 mg. Sendo assim, a dose clinicamente recomendada de TAK-438 para EE foi assim determinada em 20 mg. A dose de AG-1749 neste estudo foi de 30 mg, que é sua dose aprovada para EE.

Os IBPs, classificados na mesma categoria que o TAK-438, são utilizados para o tratamento da úlcera gástrica e úlcera duodenal na mesma dose que para o EE. Com base nesses resultados desse estudo, a dosagem para o tratamento de esofagite de refluxo, úlceras gástricas e úlceras duodenais no estudo de Fase 3 foi definida como 20 mg uma vez ao dia, e a dosagem para prevenção da recorrência de úlceras foi definida para ser a mesma que a dosagem terapêutica ou metade desta dosagem. A dosagem para prevenção da recorrência de úlceras em muitos estudos clínicos que utilizam IBPs administram a mesma dosagem da dose terapêutica ou metade desta dosagem. Semelhante ao PPI, o TAK-438 produz seu efeito via inibição da secreção ácida, portanto, é provável que a dosagem clínica recomendada para prevenção da recorrência da úlcera seja equivalente a ou metade da dose terapêutica para a doenças representativas relacionadas ao ácido.

Estudo principal

Esofagite erosiva (EE)

Para o tratamento inicial dos estudos da EE, estudos de fase 2 (estudo CCT-001) e fase 3 (estudo CCT-002) foram realizados. Indivíduos nos Estudos CCT-001 e CCT-002 eram pacientes com ruptura da mucosa esofágica diagnosticados com EE de grau de A a D da classificação LA. O sistema de classificação LA é o critérios de diagnóstico amplamente utilizado para o diagnóstico da EE nos últimos anos. Para o tratamento de manutenção da EE, foram realizados estudos de fase 3 (Estudos CCT-003 e OCT-001). O estudo CCT003 foi conduzido para determinar a dose clínica de TAK-438 e o estudo OCT-001 foi conduzido para avaliar a segurança do tratamento a longo prazo.

[ESTUDO Nº. TAK-438/CCT-002 - Um estudo multicêntrico de fase 3, randomizado, duplo-cego, para avaliar a eficácia e segurança de TAK-438 (20 mg uma vez por dia) em comparação com AG1749 (30 mg uma vez por dia) em pacientes com esofagite erosiva].

Características do desenho do estudo

Estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo cego, de grupo paralelo, realizado para verificar a não inferioridade de TAK-438 ao AG-1749 em pacientes com esofagite erosiva (EE) pelo sistema de classificação LA de grau A a D. O número alvo de indivíduos com doença definitiva de Grau C ou D (avaliado pelo investigador) foi de pelo menos 30% do número total de indivíduos.

A randomização estratificada foi implementada de acordo com os graus endoscópicos (Grau A/ B ou C/D) durante o período de observação de 3 a 7 dias antes do início da administração do fármaco em estudo. Os pacientes foram alocados em uma proporção de 1:1 para receber ou TAK-438 20 mg ou AG-1749 30 mg, administrados uma vez ao dia por um período de tratamento de 2, 4 ou 8 semanas. Os pacientes receberam TAK-438 20 mg ou AG-1749 30 mg por 2, 4 ou 8 semanas por via oral uma vez ao dia após o café da manhã a partir do dia da randomização (Visita 2). Se a cura endoscópica de EE não foi confirmada na semana 8, o paciente entrou no período de tratamento adicional em que recebeu 40 mg de TAK-438 durante 4 ou 8 semanas oralmente uma vez ao dia após o pequeno almoço, começando na Semana 8 (Visita 5).

Os pacientes com EE que foram endoscopicamente curados descontinuaram o tratamento em estudo nas 2, 4 ou 8 semanas após o início do tratamento (semana 2, 4 ou 8) quando a cicatrização foi confirmada. Estes pacientes, considerados como “casos concluídos”, foram elegíveis para a entrada em um estudo de terapia de manutenção a longo prazo de EE (TAK-438/OCT-001) após assinarem um termo de consentimento específico para este estudo TAK-438 / OCT-001.

A duração do tratamento foi de no máximo 8 semanas no período de tratamento e no máximo de 8 semanas no período adicional de tratamento, e o tratamento foi concluído assim que cicatrização endoscópica da EE tivesse sido confirmada na Semana 2 ou 4 no período de tratamento ou na Semana 4 no período adicional de tratamento. Um período de observação de 3 a 7 dias foi incorporado como o período basal para avaliar apropriadamente a eficácia de TAK-438 para sintomas subjetivos da EE.

Os seguintes comitês de avaliação foram estabelecidos para este estudo: o CAC e o comitê de avaliação independente para histopatologia da mucosa gástrica. O comitê para histopatologia da mucosa gástrica comitê avaliou amostras de mucosa gástrica para padrões de distribuição de células positivas para Grimelius, células positivas para cromogranina A, células positivas para sinaptofisina e células positivas para Ki-67 (MIB-1) e classificou-as em: 0, sem hiperplasia; 1, hiperplasia difusa (dispersão); 2, hiperplasia linear; 3, hiperplasia micronodular; 4, hiperplasia adenomatide; 5, displasia; 6, neoplasia; ou 9, não avaliáveis (por exemplo, a amostra não incluiu glândulas fúndicas).

Objetivos e hipóteses

O objetivo primário do estudo foi confirmar a eficácia de TAK-38 em pacientes com EA de LA graus de classificação A a D, verificando a não-inferioridade de TAK-438 para AG-1749/lanzoprazol.

O objetivo secundário do estudo foi comparar a segurança de TAK-438 com a de AG-1749 em pacientes com EE de graus de classificação LA A a D.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

Desfecho primário: taxa de cicatrização da EE durante o período de tratamento de 8 semanas. Cicatrização endoscópica foi definida como Grau O endoscopicamente confirmado de acordo com o sistema de Classificação de LA no período de tratamento. Achados endoscópicos foram usados conforme avaliados pelo investigador.

Desfechos secundários: taxa de cicatrização da EEs em 2 semanas após o início do tratamento e durante 4 semanas de tratamento.

Desfechos adicionais: as taxas de cicatrização da EE durante 4 e 8 semanas de tratamento adicional e sintomas subjetivos da EE (azia e refluxo ácido) relatados nos diários dos indivíduos.

Medidas de Eficácia

A mucosa de Barrett foi classificada de acordo com os seguintes critérios: presentes (3 cm ou mais), presentes (menos de 3 cm), ausentes ou desconhecidos, para o período de observação; aumentado, inalterado, reduzido, desaparecido ou desconhecido para outros pontos do tempo.A hérnia hiatal do esôfago no período de observação foi classificada em: presente (2 cm ou mais), presente (menos de 2 cm), ausente ou desconhecida.

Métodos estatísticos do estudo

Na análise primária do desfecho primário, definido como a taxa de cicatrização da EE durante o período de tratamento de 8 semanas, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e o IC 95% bilateral foram calculados para cada grupo de tratamento. Uma comparação foi feita entre o grupo TAK-438 20 mg e grupo AG-1749 30 mg usando o teste de Farrington e Manning com uma margem de não-inferioridade de 10%. A estimativa pontual e o IC 95% bilateral para a diferença entre o grupo TAK438 20 mg e grupo AG-1749 30 mg (grupo TAK-438 20 mg − grupo AG-1749 30 mg) foram calculados. A mesma análise que a análise primária foi realizada para o desfecho secundário, definido como as taxas de cicatrização da EE em 2 semanas após o início do tratamento e durante 4 semanas de tratamento. A estimativa pontual e o IC 95% bilateral para a diferença entre a taxa de cicatrização da EE durante 4 semanas de tratamento no grupo TAK-438 20 mg e a taxa de cicatrização da EE durante o período de tratamento de 8 semanas no grupo AG-1749 30 mg foram calculados.

Para o desfecho adicional, definido como as taxas de cicatrização da EE durante 4 e 8 semanas de tratamento adicional, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento. Para o outro desfecho adicional, definido como os sintomas subjetivos da EE (azia e refluxo ácido) relatados nos diários dos indivíduos. Os gráficos de Kaplan-Meier de resolução sustentada foram ilustrados. Resolução sustentada foi definida como a ausência de sintomas subjetivos diurnos e noturnos por pelo menos 7 dias consecutivos no final do período de tratamento. O nível de significância foi 2,5% (unilateral) para o teste de não-inferioridade e 5% (bilateral) para outros testes.

O coeficiente de confiança foi 95% (estimativa bilateral).

Características da população do estudo e Critérios de inclusão e exclusão

As porcentagens de pacientes em cada classe de classificação LA de EE, avaliadas pelo IP, foram semelhantes entre os grupos de tratamento no início do estudo: Grau A, 26,6% no grupo TAK-438 20 mg e 35,1% no AG-1749 30 mg grupo; Grau B, 37,2% no grupo TAK-438 20 mg e 28,7% no grupo AG-1749 30 mg; Grau C, 31,4% no grupo TAK-38 20 mg e 28,7% no grupo AG-1749 30 mg; Grau D, 4,8% no grupo TAK-438 20 mg e 7,4% no grupo AG-1749 30 mg.

Resultados de eficácia

Dados analisados: Um total de 508 indivíduos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido e 409 foram randomizados no período de tratamento em 39 locais no Japão. A principal razão para não ser elegível para a randomização foi "não preenchia os critérios de entrada" em 78 indivíduos. Duzentos e sete indivíduos foram alocados para o grupo TAK-438 20 mg e 202 indivíduos alocados para o grupo AG-1749 30 mg.

Todos os indivíduos randomizados receberam o medicamento do estudo. Um total de 401 sujeitos completaram o tratamento medicamentoso em estudo e 4 sujeitos em cada grupo descontinuaram prematuramente o medicamento do estudo durante o período de tratamento. A principal razão para a interrupção prematura foi “evento pré-tratamento/eventos adversos” em 3 indivíduos em cada grupo.

Análise de Eficácia

Análise Primária: As taxas de cura da EE durante o período de tratamento de 8 semanas foram de 99,0% no grupo TAK-438 20 mg e de 95,5% no grupo AG-1749 de 30 mg. A diferença entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg (IC 95%) foi de 3,5% (0,362% a 6,732%); o limite inferior do IC a 95% (0,362%) excedeu 0, demonstrando a superioridade de TAK-438 20 mg em relação ao AG-1749 30 mg.

Análise Secundária

A não inferioridade do tratamento com TAK-438 20 mg ao tratamento com AG-1749 30 mg foi demonstrada em termos das taxas de cura da EE 2 e 4 semanas após o início do tratamento (p <0,0001 em ambos os testes). O limite inferior do intervalo de confiança de 95% da diferença, 2 semanas após o início do tratamento, excedeu 0, o que indica a superioridade do tratamento com TAK-438 20 mg ao tratamento com AG-1749 30 mg. A diferença na taxa de cicatrização entre o tratamento de 4 semanas com TAK-438 20 mg e o tratamento de 8 semanas com AG-1749 30 mg (grupo TAK-438 20 mg - grupo AG-1749 30 mg) foi de 1,1% (95% IC: −2,702, 4,918).

Outras Análises de Eficácia

Análise da Mucosa de Barret´s: A mucosa de Barrett permaneceu inalterada na maioria dos pacientes após o tratamento do estudo. A proporção de pacientes cuja mucosa de Barrett foi reduzida em tamanho ou desapareceu foi semelhante entre os grupos de tratamento em todas as avaliações.

Análise da taxa de cura de EE durante 4 e 8 semanas de tratamento adicional:

Não houve diferenças estatisticamente significativas, entre os grupos de tratamento, nas proporções de indivíduos com resolução parcial sustentada ou com resolução sustentada de azia ou sintomas de refluxo ácido.

Para cada subgrupo, a taxa de cura EE no grupo TAK-438 20 mg foi geralmente maior do que no grupo AG1749 30 mg. As diferenças nas taxas de cicatrização de EE entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG1749 30 mg foram maiores em indivíduos do sexo feminino, indivíduos com classificação basal de classificação latente C ou D, conforme determinado por PIs ou CAC, e indivíduos CYP2C19-EM nos outros subgrupos.

A diferença na taxa de cicatrização de EE 2 semanas após o início do tratamento em indivíduos com classificação LA de base de grau C ou D determinada por PIs (grupo TAK-438 20 mg, 88,0%; grupo AG1749 30 mg, 63,9%) ou por CAC (TAK-438 20 mg grupo, 92,9%; AG-1749 30 mg grupo, 66,7%) foi o mais marcante.

[ESTUDO TAK-438/CCT-003 Estudo multicêntrico de fase 3, randomizado, duplo-cego para avaliar a eficácia e segurança de TAK-438 (10 mg ou 20 mg uma vez ao dia) em comparação com AG-1749 (15 mg uma vez ao dia) em uma manutenção de 24 semanas Tratamento em Pacientes com Esofagite Erosiva Recuperada].

Características do desenho do estudo

Estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, multicêntrico para verificar a não inferioridade de TAK-438 para AG-1749 em relação à taxa de recorrência de EE durante um tratamento de manutenção de 6 meses (24 semanas) em pacientes com EE curado confirmado durante o tratamento com TAK-438, e determinar a dose clínica de TAK-438 para tratamento de manutenção de EE.

Os pacientes com classificação de EE (classificação de LA) Graus A a D receberam TAK-438 20 mg uma vez por dia durante 2, 4 ou 8 semanas no período de tratamento. Se a cura endoscópica de EE foi confirmada em 2, 4 ou 8 semanas após o início da medicação do estudo (semana 2, 4 ou 8) no período de tratamento, o sujeito foi imediatamente estratificado pelo grau endoscópico de base (classificação LA Classes A/B ou C/D) e randomizados sequencialmente em uma proporção de 1: 1: 1 para receber 10 mg, 20 mg ou 15 mg de AG-1749 com TAK-438 em um período de manutenção de 6 meses (24 semanas).

Se a cura endoscópica de EE não foi confirmada na Semana 8 no período de tratamento, o sujeito descontinuou o estudo sem entrar no período de manutenção. Esses sujeitos foram considerados como “sujeitos que completaram o medicamento do estudo para o período de tratamento”. Uma vez confirmada endoscopicamente a recorrência do EE durante o período de manutenção, o indivíduo descontinuou o estudo e foi considerado como “indivíduo que completou o medicamento do estudo para período manutenção."

O fármaco estudado é a vonoprazana (TAK-438) em comparação com lanzoprazol (AG-1749). Os indivíduos receberam 20 mg de TAK-438 por 2, 4 ou 8 semanas por via oral uma vez ao dia após o café da manhã a partir dos dias da Visita H-1 no período de tratamento, após a conclusão de todas as avaliações programadas para a visita. Nos dias de visita nas Semanas 2, 4 e 8 no período de tratamento, os participantes tomaram a medicação do estudo após a conclusão de todos os exames e avaliações programados para a visita, mas antes de saírem dos locais. Se a cura endoscópica foi confirmada na visita, o indivíduo não recebeu mais a medicação do estudo para o período de tratamento. Os indivíduos receberam 10 mg, 20 mg ou 15 mg de AG-1749 durante 24 semanas por via oral uma vez ao dia após o café da manhã a partir do dia da randomização (Visita 1), ou seja, na Visita H-2, H-3 ou H -4, quando a cura endoscópica de EE foi confirmada pela primeira vez.

Objetivos e hipóteses

• Os objetivos primários do estudo foram verificar a não inferioridade do TAK-438 ao AG-1749 (lansoprazol) em relação à taxa de recorrência da esofagite erosiva (EE) durante um tratamento de manutenção de 6 meses (24 semanas) em pacientes com EE confirmada durante o tratamento com TAK-438 e determinar a dose clínica de TAK-438 para tratamento de manutenção de EE.

O objetivo secundário foi comparar a segurança de TAK-438 com a de AG-1749 em um tratamento de manutenção de 6 meses (24 semanas) em pacientes com EE curado confirmado durante o tratamento com TAK-438.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

O desfecho primário foi a taxa de recorrência de EE na semana 24 no período de manutenção. Recorrência foi definida como EE endoscopicamente confirmada de Classes de Classificação LA a D durante o período de manutenção.

O desfecho secundário foi a taxa de recorrência de EE na semana 12 no período de manutenção.

Os desfechos adicionais de eficácia foram: sintomas subjetivos de EE (azia e refluxo ácido) e a taxa de cura de EE 4 semanas após o início do período de tratamento. A cicatrização foi definida como mucosa de grau O endoscopicamente confirmada pela classificação LA. Os desfechos de segurança foram EAs, valores de testes laboratoriais clínicos, achados de ECG, sinais vitais e níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I / II. Teste histopatológico da mucosa gástrica.

Medidas de Eficácia

O esôfago foi examinado endoscopicamente e fotografado sob condições de jejum. A mucosa de Barrett foi classificada de acordo com os seguintes critérios: presente (3 cm ou mais), presente (menos de 3 cm), ausente ou desconhecida, no início da medicação do estudo no período de tratamento; aumentado, inalterado, reduzido, desaparecido ou desconhecido para outros pontos do tempo.

A hérnia hiatal do esôfago no início da medicação do estudo no período de tratamento foi classificada em: presente (2 cm ou mais), presente (menos de 2 cm), ausente ou desconhecido.

Métodos estatísticos do estudo

Quatro conjuntos de análise foram definidos neste estudo: um conjunto completo de análise (FAS), um conjunto por protocolo (PPS), um conjunto de análise de segurança e todos os indivíduos que receberam o fármaco em estudo para o período de tratamento. O FAS usado principalmente para as análises de eficácia foi definido como aqueles indivíduos que foram randomizados para os tratamentos do estudo e que receberam pelo menos 1 dose dos medicamentos do estudo para o período de manutenção.

Na análise primária do desfecho primário definido como a taxa de recorrência da EE na Semana 24 no período de manutenção, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e o IC 95% bilateral foram calculados para cada grupo de tratamento. A não inferioridade de TAK-438 10 mg e 20 mg em relação ao AG-1749 15 mg foi avaliada. Uma comparação intergrupos foi realizada entre o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg usando o teste de Farrington e Manning com uma margem de não inferioridade de 10%, de acordo com os seguintes procedimentos de teste fechados. Os grupos TAK-438 20 mg e AG-1749 foram comparados primeiro, e se a diferença fosse estatisticamente significante, os grupos TAK-438 10 mg e AG-1749 eram comparados. A diferença entre os grupos de tratamento (cada grupo de tratamento TAK-438 - o grupo AG-1749 15 mg) e seu IC 95% bilateral foram calculados. Nas análises adicionais do desfecho primário, definido como comparação entre os grupos TAK438 20 mg e 10 mg, a diferença entre os grupos de tratamento de TAK-438 20 mg e 10 mg (grupo TAK438 20 mg - grupo 10 mg) e seu IC 95% bilateral foram calculados. A taxa de recorrência da EE na Semana 24 no período de manutenção, conforme avaliada pelo CAC, também foi avaliada com a mesma análise que a análise primária e foi comparada entre os grupos TAK-438 20 mg e 10 mg. A mesma análise realizada na análise primária também foi realizada para o desfecho secundário, definido como a taxa de recorrência da EE na Semana 12 no período de manutenção. Nas análises adicionais do desfecho, definido como sintomas subjetivos da EE (azia e refluxo ácido), a frequência foi resumida por grupo de tratamento para cada visita.

O nível de significância foi 2,5% (unilateral) para teste de não inferioridade e 5% (bilateral) para outros testes. O coeficiente de confiança foi 95% (estimativa bilateral).

Características da população do estudo e Critérios de inclusão e exclusão

Disposição dos Pacientes: Dos 737 indivíduos que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, 627 indivíduos entraram no período de tratamento em 55 locais no Japão e receberam TAK-438 20 mg. Dos 627 indivíduos que receberam 20 mg de TAK-438, 611 indivíduos completaram o fármaco em estudo durante o período de tratamento. Um total de 607 indivíduos com EE endoscopicamente curada entrou no período de manutenção: 4 indivíduos não preencheram o critério de entrada para o período de manutenção e não foram randomizados. No período de manutenção, 201 indivíduos foram alocados para o grupo AG1749 15 mg, 202 foram alocados para o grupo TAK-438 10 mg e 204 foram alocados para o grupo TAK438 20 mg.

Resultados de eficácia

Dados analisados: Todos os 627 pacientes que entraram no período de tratamento receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo e foram incluídos no conjunto de análise para o período de tratamento. Todos os 607 pacientes randomizados que entraram no período de manutenção foram incluídos na FAS e no conjunto de análise de segurança. Portanto, os conjuntos de análise de segurança e FAS eram idênticos ao conjunto aleatório. O PPS consistiu em 579 indivíduos: 191 no grupo AG-1749 15 mg, 191 no grupo TAK-438 10 mg e 197 no grupo TAK-438 20 mg.

As porcentagens de pacientes com cada Classe de Classificação LA de EE, avaliadas pelo PI, foram comparáveis entre os grupos de tratamento no início do estudo: Grau A, 42,3% no grupo AG-1749 15 mg, 45,5% no grupo TAK-438 10 mg grupo e 43,6% no grupo TAK-438 20 mg; Grau B, 37,3% no grupo AG1749 15 mg, 34,7% no grupo TAK-438 10 mg e 35,3% no grupo TAK-438 20 mg; Grau C, 15,4% no grupo AG-1749 15 mg, 16,8% no grupo TAK-438 10 mg e 16,7% no grupo TAK-438 20 mg; Grau D, 5,0% no grupo AG-1749 15 mg, 3,0% no grupo TAK-438 10 mg e 4,4% no grupo TAK-438 20 mg.

A porcentagem de pacientes com qualquer história médica foi de 30,3% no grupo AG-1749 15 mg, 24,3% no grupo TAK-438 10 mg e 26,5% no grupo TAK-438 20 mg. Todas as histórias médicas foram distúrbios gastrointestinais por SOC. A condição médica concomitante mais comum por SOC foi distúrbios gastrointestinais, em 58,2% no grupo AG-1749 15 mg, 56,4% no grupo TAK-438 10 mg e em 63,7% no grupo TAK-438 20 mg. A segunda condição médica concomitante mais comum por SOC foi distúrbios de metabolismo e nutrição, relatados em 47,3% no grupo AG-1749 15 mg, 44,1% no grupo TAK-438 10 mg e 54,9% no grupo TAK-438 20 mg.

Análise de Eficácia

Análise Primária: A taxa de recorrência de EE na semana 24 no período de manutenção foi de 16,8% no grupo AG-1749 15 mg, 5,1% no grupo TAK-438 10 mg e 2,0% no grupo TAK-438 20 mg. A diferença na taxa de recorrência de EE entre o grupo TAK-438 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg (grupo TAK-438 10 mg - grupo AG-1749 15 mg) foi de -11,8% (IC 95%: -17,830, −5,691). A diferença na taxa de recorrência de EE entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (grupo TAK-438 20 mg - grupo AG-1749 15 mg) foi −14,8% (IC 95%: −20,430, −9.264). A não inferioridade do tratamento com TAK-438 20 mg ao tratamento com AG-1749 15 mg foi verificada na FAS (p <0,0001). A não inferioridade do tratamento com TAK-438 10 mg para o tratamento com AG-1749 15 mg foi também verificada na FAS (p <0,0001). Em ambas as doses, o limite superior do IC 95% da diferença foi inferior a 0, o que indicou a superioridade dos tratamentos com TAK-438 para o tratamento com AG-1749 15 mg.

Análise Secundária: No PPS, as taxas de recorrência de EE durante o período de manutenção de 24 semanas, as estimativas pontuais das diferenças entre os grupos de tratamento e seu IC 95%, e os resultados dos testes de não inferioridade foram semelhantes aos da FAS.

Comparação da taxa de recorrência de EE entre os grupos de tratamento TAK-438:

Análises baseadas na avaliação CAC:

Análise da Variável de Eficácia Secundária: Taxa de Recorrência de EE na Semana 12 no Período de Manutenção: A taxa de recorrência de EE na semana 12 no período de manutenção foi de 12,2% no grupo AG-1749 15 mg, 2,5% no grupo TAK-438 10 mg e 1,0% no grupo TAK-438 20 mg.

Análise da mucosa de Barrett: A mucosa de Barrett permaneceu inalterada na maioria dos pacientes durante o período de manutenção. A proporção de pacientes cuja mucosa de Barrett foi reduzida em tamanho ou desapareceu durante o período de manutenção foi comparável entre os grupos de tratamento da SAF em todas as avaliações. A proporção de pacientes cuja mucosa de Barrett foi aumentada em tamanho durante o período de manutenção foi ligeiramente menor nos grupos de tratamento TAK-438 do que no grupo de tratamento AG-1749.

Análise das Taxas de Cura EE durante o Período de Tratamento: Em 91,1% dos pacientes, o EE foi curado 2 semanas após o início do tratamento com TAK-438 20 mg. EE foi curada em 98,9% dos indivíduos no final do período de tratamento.

Análise dos sintomas subjetivos: Nenhum indivíduo do grupo TAK-438 10 mg apresentou pirose grave ou refluxo ácido após o início do período de manutenção. No grupo TAK-438 20 mg e AG-1749 15 mg, apenas 1 indivíduo apresentou pirose grave ou refluxo ácido após o início do período de manutenção, respectivamente. Para sintomas subjetivos da EE (azia e refluxo ácido) (parâmetro adicional para este estudo), a frequência foi resumida para cada visita. Os sintomas subjetivos apresentaram tendência semelhante à melhoria nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg.

Análise dos Subgrupos:

[ESTUDO TAK-438/OCT-001 Estudo multicêntrico de fase 3, randomizado, simples cego para avaliar a segurança do TAK-438 (10 e 20 mg uma vez ao dia) em um tratamento de manutenção de 52 semanas em pacientes com esofagite erosiva curada (até a semana 24)].

Características do desenho do estudo

Estudo de segurança de longo prazo, randomizado, em dupla cego, de grupos paralelos, multicêntrico, de TAK-438 (10 mg ou 20 mg) em pacientes que completaram com sucesso o estudo anterior (TAK-438/CCT002) na semana 2, 4 ou 8 com EE cicatrizado endoscopicamente. A randomização estratificada foi implementada de acordo com os graus endoscópicos (Grau A/B ou C/D pela classificação LA) no início do período de observação no estudo anterior. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg, e receberam oralmente os medicamentos do estudo uma vez ao dia após o café da manhã por 52 semanas a partir do dia da randomização (início do tratamento para este estudo, visita M-1). Quando a recorrência do EE foi endoscopicamente confirmada (em qualquer visita durante o estudo), o sujeito descontinuou o estudo e foi considerado como um “sujeito concluído”.

O sujeito recebeu uma dose oral de TAK-438 10 mg ou 20 mg uma vez ao dia após o pequeno almoço durante 52 semanas a partir do dia da aleatorização (Visita M-1).

Os seguintes comitês de avaliação foram estabelecidos para este estudo: o CAC e o comitê de avaliação independente para histopatologia da mucosa gástrica. O CAC era composto por especialistas independentes com experiência adequada em classificação endoscópica de EE.

O comitê de avaliação independente para a histopatologia da mucosa gástrica foi responsável pela revisão independente dos achados histopatológicos da mucosa gástrica relatados pela Mitsubishi Chemical Medience Corporation .

Objetivos e hipóteses

O objetivo principal do estudo foi avaliar a segurança da administração a longo prazo de 10 mg ou 20 mg de TAK-438 durante um período de manutenção de 52 semanas em pacientes que completaram com sucesso o estudo precedente com esofagite erosiva (EE) curada endoscopicamente.

O objetivo secundário do estudo foi investigar a taxa de recorrência de EE durante a administração a longo prazo de 10 mg ou 20 mg de TAK-438 durante um período de manutenção de 52 semanas em pacientes que completaram com êxito o estudo precedente com EE cicatrizado endoscopicamente.

Medidas de Eficácia

A mucosa de Barrett foi classificada de acordo com os seguintes critérios: presentes (3 cm ou mais), presentes (menos de 3 cm), ausentes ou desconhecidos, para o período de observação; aumentado, inalterado, reduzido, desaparecido ou desconhecido para outros pontos do tempo.

A hérnia hiatal do esôfago no período de observação foi classificada em: presente (2 cm ou mais), presente (menos de 2 cm), ausente ou desconhecida.

O título de anticorpos IgG contra o H. Pylori foi medido para coletar informações sobre a infecção por H. Pylori , que se acredita estar relacionada ao EE. Os resultados obtidos no estudo anterior foram utilizados como os dados da visita M-1 para este estudo. O teste de genotipagem do CYP2C19 foi realizado para coletar informações sobre genótipos que influenciam a farmacocinética do AG-1749. As variáveis de segurança incluíram exames físicos, EAs, valores de testes laboratoriais clínicos, achados de ECG, sinais vitais, níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I/II e exame histopatológico da mucosa gástrica.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

Desfecho primário: foi avaliação dos eventos adversos emergentes ao tratamento.

Desfechos secundários: os valores dos testes laboratoriais clínicos, os resultados do ECG, os sinais vitais e os níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I / II.

Outro desfecho secundário foi a taxa de recorrência de EE. Recorrência foi definida como EE endoscopicamente confirmada da Classificação LA de Grau A a D durante o período de manutenção. Teste histopatológico de mucosa gástrica.

Métodos estatísticos do estudo

Para o desfecho secundário, definido como a taxa de recorrência da EE, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e o IC 95% bilateral foram calculados para cada grupo de tratamento. Diferença entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo 10 mg (grupo TAK-438 20 mg - grupo 10 mg) e seu IC 95% bilateral foram calculados.

Nas análises adicionais do desfecho, definido como sintomas subjetivos da EE (azia e refluxo ácido), a frequência foi resumida por grupo de tratamento para cada visita. O coeficiente de confiança foi 95% (estimativa bilateral).

Características da população do estudo e Critérios de inclusão e exclusão

Os pacientes foram randomizados para receber 10 mg ou 20 mg de TAK-438, uma vez ao dia, após o café da manhã durante 52 semanas, de acordo com os achados endoscópicos (Classes de Classificação LA A/B ou C/D) no início do período de observação no estudo anterior que serviu como um fator de estratificação.

Cada paciente foi designado para o tratamento do estudo na ordem do número especificado para o medicamento do estudo alocado ao local do estudo.

Dentre os critérios de inclusão estão:

• O sujeito completou com sucesso o estudo precedente com EE cicatrizado endoscopicamente confirmado nas semanas 2, 4 ou 8 no estudo anterior. A cicatrização foi definida como mucosa de grau O endoscopicamente confirmada pela classificação LA;
• O paciente era do sexo masculino ou feminino, com idade mínima de 20 anos, no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. No entanto, os sujeitos que foram hospitalizados apenas para fins de exame também foram autorizados a participar.

Foram excluídos do estudo:

• O paciente recebeu qualquer composto experimental (incluindo aqueles em estudos de póscomercialização) que não os do estudo anterior nos 84 dias anteriores ao início da medicação do estudo neste estudo;
• Pacientes com quaisquer complicações que afetam o esôfago, incluindo esofagite eosinofílica, varizes esofágicas, esclerodermia, infecção viral ou fúngica, estenose esofágica, história de radioterapia ou crioterapia ao esôfago, ou trauma cáustico ou físico-químico (por exemplo, escleroterapia esofágica). No entanto, indivíduos com anel de Schatzki (anel de tecido da mucosa ao redor do esfíncter inferior do esôfago) ou esôfago de Barrett foram autorizados a articular;
• O indivíduo apresentou sangramento gastrointestinal superior agudo ou úlcera gástrica ou duodenal, caracterizada por uma mucosa defeituosa com revestimento branco, nos 30 dias anteriores ao início da medicação do estudo neste estudo. No entanto, indivíduos com erosão gástrica ou duodenal foram autorizados a participar.

Resultados de eficácia

Dados analisados: Um total de 305 indivíduos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, e todos eles foram randomizados para o período de manutenção em 39 locais no Japão. Neste estudo, 154 indivíduos foram alocados para o grupo TAK-438 10 mg e 151 foram alocados para o grupo TAK-438 20 mg. Todos os indivíduos randomizados receberam o medicamento do estudo.

Características Demográficas:

A condição médica concomitante mais comum por SOC foi distúrbios gastrintestinais, relatados em 54,5% no grupo TAK-438 10 mg e em 53,0% no grupo TAK-438 20 mg. A segunda condição médica concomitante mais comum por SOC foi distúrbios de metabolismo e nutrição, relatados em 53,2% no grupo TAK-438 10 mg e em 50,3% no grupo TAK-438 20 mg.

As porcentagens de indivíduos com qualquer história de medicação foram de 24,0% no grupo TAK-438 10 mg e de 25,8% no grupo TAK-438 20 mg.

As porcentagens de indivíduos que receberam medicações concomitantes durante o período de manutenção foram de 76,0% no grupo TAK-438 10 mg e de 82,8% no grupo TAK-438 20 mg. A medicação concomitante mais comum foi o besilato de amlodipina, utilizado por 17,5% dos indivíduos no grupo TAK438 10 mg e por 11,9% dos indivíduos no grupo TAK-438 20 mg.

Análise de eficácia

Análise do desfecho secundário: taxa de recorrência de EE:A taxa de recorrência de EE foi menor que 10% em ambos os grupos de tratamento nas semanas 12 e 24. A taxa de recorrência de EE na semana 12 foi de 3,4% no grupo TAK-438 10 mg e 2,8% no grupo TAK-438 20 mg. A taxa de recorrência de EE na semana 24 foi de 6,0% no grupo TAK-438 10 mg e de 4,1% no grupo TAK-438 20 mg. A diferença de taxas de recorrência de EE entre os grupos de tratamento (TAK-438 20 mg grupo-TAK- 438 10 mg) foi −0,6 (95% CI: −4,530, 3,336) na semana 12 e −1,9 (95% CI: −6,916, 3,112) na semana 24. Não houve diferença significativa na taxa de recorrência de EE entre grupos de tratamento.

Outras análises: Em ambos os grupos de tratamento, nenhum paciente apresentou pirose grave ou refluxo ácido durante e após a Semana 4. O número de pacientes sem sintomas subjetivos de EE aumentou acentuadamente na Semana 4 e permaneceu assim até a Semana 24. Não houve diferença significativa a proporção de pacientes com azia ou refluxo ácido entre os grupos de tratamento.

A mucosa de Barrett permaneceu inalterada na maioria dos sujeitos após o início do tratamento do estudo.

Nas semanas 12 e 24, a proporção de indivíduos cuja mucosa de Barrett foi reduzida em tamanho ou desapareceu foi comparável entre os grupos de tratamento.

Subgrupos:

Úlcera gástrica

Para obter a aprovação do TAK-438 para o tratamento de UG, foi realizado um estudo de fase 3 (Estudo CCT-101). Os indivíduos eram pacientes com UG, mais especificamente para um diagnóstico objetivo, aqueles com UG confirmada endoscopicamente (mucosa defeituosa com revestimento branco com ou sem coágulos sanguíneos aderentes) e pelo menos 1 UG com um revestimento branco de pelo menos de 5 mm de largura.

Estudo tak-438/cct-101 e fase 3, randomizado, duplo cego, duplomanequim, multicêntrico, estudo de comparação de grupo paralelo para a eficácia e segurança da administração oral uma vez por dia de tak-438 20 mg comparando com ag-1749 em pacientes com úlcera gástrica

Características do desenho do estudo

Estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado, multicêntrico, de grupos paralelos para verificar a não-inferioridade de TAK-438 para AG-1749 em pacientes com úlcera gástrica. Os indivíduos foram alocados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber 20 mg TAK-438 ou 30 mg de AG1749 uma vez ao dia por um período máximo de 8 semanas. Os pacientes com cicatrização por úlcera gástrica endoscopicamente confirmada 2, 4 ou 8 semanas após o início do tratamento foram descontinuados no tratamento do estudo e foram considerados como “casos concluídos”. A recuperação do nível sérico de gastrina no período de acompanhamento foi monitorada por um período máximo de 8 semanas em indivíduos com cicatrização endoscópica de úlcera gástrica confirmados durante o período de tratamento. o período de seguimento terminou quando a recuperação do nível sérico de gastrina foi confirmada. Nenhum acompanhamento adicional foi planejado para indivíduos sem recuperação durante o período de 8 semanas de acompanhamento.

Os pacientes receberam TAK-438 20 mg ou AG-1749 30 mg por no máximo 8 semanas por via oral uma vez ao dia após o café da manhã a partir do dia da randomização (Dia 1). Cada paciente tomou um comprimido diário a partir de uma folha de blister TAK-438 e uma cápsula de uma folha de blister AG1749. A medicação do estudo foi descontinuada se e quando a cura endoscópica da úlcera gástrica foi confirmada no sujeito na semana 2 ou 4.

As medicações concomitantes excluídas foram:

Objetivos e hipóteses

O objetivo primário do estudo foi confirmar a eficácia do TAK-438 em pacientes com UG, verificando a não-inferioridade do TAK-438 para AG-1749.

O objetivo secundário do estudo foi comparar a segurança de TAK-438 com a de AG-1749 em pacientes com UG.

Medidas de Eficácia

As medidas de eficácia foram avaliação endoscópica e sintomas gastrointestinais relacionados à úlcera gástrica.

Avaliação Endoscópica: O estômago foi examinado endoscopicamente e fotografado sob condições de jejum. No início do período de tratamento, o maior diâmetro da úlcera gástrica atual foi medida no seu revestimento branco (com ou sem coágulos sanguíneos aderentes) usando uma pinça endoscópica como uma medida aproximada, e a úlcera foi categorizada. A cura endoscópica de úlcera gástrica (curada ou não cicatrizada) foi determinada nas semanas 2, 4 e 8.

Os sintomas gastrointestinais relacionados à úlcera gástrica (dor epigástrica [pós-prandial, jejum/ noturna], distensão abdominal, náusea/enjoo, azia, anorexia ) foram capturados no início do período de tratamento (Visita 1). Em todas as visitas da Visita 2 até a conclusão da administração do medicamento em estudo, os sintomas observados na Visita 1 foram acompanhados.

As variáveis de segurança foram EAs, valores de testes laboratoriais clínicos, achados eletrocardiográficos, sinais vitais e níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I/II.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

Desfecho Primário: taxa de cura de úlcera gástrica endoscópica durante o período de tratamento de 8 semanas.

Taxa de cicatrização de úlcera gástrica endoscópica foi definida como a porcentagem de indivíduos com desaparecimento completo confirmado endoscopicamente do revestimento branco para todas as úlceras gástricas.

Desfechos secundários:

• Taxas de cicatrização endoscópica GU, 2 e 4 semanas após o início do tratamento;
• Sintomas gastrointestinais relacionados com úlcera gástrica;
• Dor epigástrica (pós-prandial, jejum / noturno), distensão abdominal, náusea/enjoo, azia e anorexia.

Desfechos adicionais: Os desfechos de segurança foram EAs, valores de testes laboratoriais clínicos, achados de ECG, sinais vitais e níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I / II.

Medidas de Eficácia

As medidas de eficácia foram avaliação endoscópica e sintomas gastrointestinais relacionados à úlcera gástrica.

Avaliação Endoscópica: O estômago foi examinado endoscopicamente e fotografado sob condições de jejum. No início do período de tratamento, o maior diâmetro da úlcera gástrica atual foi medida no seu revestimento branco (com ou sem coágulos sanguíneos aderentes) usando uma pinça endoscópica como uma medida aproximada, e a úlcera foi categorizada. A cura endoscópica de úlcera gástrica (curada ou não cicatrizada) foi determinada nas semanas 2, 4 e 8.

Os sintomas gastrointestinais relacionados à úlcera gástrica (dor epigástrica [pós-prandial, jejum/ noturna], distensão abdominal, náusea/enjoo, azia, anorexia) foram capturados no início do período de tratamento (Visita 1). Em todas as visitas da Visita 2 até a conclusão da administração do medicamento em estudo, os sintomas observados na Visita 1 foram acompanhados.

As variáveis de segurança foram EAs, valores de testes laboratoriais clínicos, achados eletrocardiográficos, sinais vitais e níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I/II.

Métodos estatísticos do estudo

O CAC foi estabelecido para este estudo e composto por especialistas independentes com experiência adequada na avaliação endoscópica de úlcera gástrica. O comitê foi responsável por revisões padronizadas da avaliação endoscópica de úlcera gástrica pelos pesquisadores ou sub-investigadores no início do período de tratamento (Visita 1).

Na análise primária do desfecho primário, definido como a taxa de cicatrização endoscópica da UG durante o período de tratamento de 8 semanas, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e IC bilateral de 95% foram calculados para cada grupo de tratamento. Foi feita uma comparação entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg usando o teste de Farrington e Manning com uma margem de não inferioridade de 8%. A estimativa pontual e o IC bilateral de 95% para a diferença entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg (grupo TAK-438 20 mg – grupo AG1749 30 mg) foram calculados.

Para os desfechos secundários, definidos como as taxas de cicatrização endoscópica da UG em 2 semanas após o início do tratamento e durante 4 semanas de tratamento e sintomas gastrointestinais relacionados à UG [dor epigástrica (pós-prandial, jejum/noturno), distensão abdominal, náusea/enjoo, azia e anorexia], a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e o IC bilateral de 95% foram calculados para cada grupo de tratamento. A estimativa pontual e IC bilateral de 95% para a diferença entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg (grupo TAK-438 20 mg – AG-1749 30 mg) foram calculados. O nível de significância foi de 2,5% (unilateral) para o teste de não inferioridade e 5% (bilateral) para outros testes. O coeficiente de confiança foi de 95% (estimativa bilateral).

Características da população do estudo e Critérios de inclusão e exclusão

Disposição dos Pacientes: Um total de 498 pacientes assinaram o formulário de consentimento informado e 482 foram randomizados no período de tratamento em 85 locais no Japão. A principal razão para não ser elegível para a randomização foi “não atender aos critérios de entrada” em 15 indivíduos.

Desvio de Protocolo: Pelo menos 1 desvio do protocolo foi relatado em 25 indivíduos do grupo TAK-438 20 mg e em 22 indivíduos do grupo AG-1749 30 mg. O desvio primário do protocolo dizia respeito aos critérios de entrada em 13 indivíduos do grupo TAK-438 20 mg e em 14 indivíduos do grupo AG-1749 30 mg.

Resultados de eficácia

Dados analisados

Dados Demográficos e Outras Características Basais

História médica: As porcentagens de indivíduos com qualquer histórico médico foram de 6,6% no grupo TAK-438 20 mg e de 10,9% no grupo AG-1749 30 mg. A condição médica concomitante mais comum por SOC foi distúrbios gastrointestinais, relatados em 54,5% no grupo TAK-438 20 mg e em 47,5% no grupo AG-1749 30 mg. A segunda condição médica concomitante mais comum por SOC foi distúrbios de metabolismo e nutrição, relatados em 28,7% no grupo TAK-438 20 mg e em 35,7% no grupo AG-1749 30 mg. As porcentagens de pacientes com qualquer história de medicação foram 60,2% no grupo TAK-438 20 mg e 66,4% no grupo AG-1749 30 mg.

As porcentagens de indivíduos que receberam quaisquer medicações concomitantes durante o período de tratamento foram 74,6% no grupo TAK-438 20 mg e 75,2% no grupo AG-1749 30 mg. A medicação concomitante mais comum foi a rebamipide, utilizada por 23,4% dos indivíduos no grupo TAK-438 20 mg e por 22,3% dos indivíduos no grupo AG-1749 30 mg

Análises de eficácia

Análise Primária: As taxas de cura UG endoscópicas durante o período de tratamento de 8 semanas foram 93,5% no grupo TAK-438 20 mg e 93,8% no grupo AG-1749 30 mg.

Análises Secundárias: A taxa de cura UG endoscópica durante o período de tratamento de 8 semanas, a estimativa pontual da diferença entre os grupos de tratamento e o seu IC 95% e o resultado do teste de nãoinferioridade no PPS e em todos os sujeitos do FAS que foram confirmados como elegíveis no CAC foram semelhantes aos da FAS.

Análises Adicionais

Para o conjunto randomizado, as taxas de cura endoscópica da úlcera gástrica durante o período de tratamento de 8 semanas foram 92,4% no grupo TAK-438 20 mg e 90,2% no grupo AG-1749 30 mg. A diferença entre os grupos de tratamento (grupo TAK-438 20 mg - grupo AG-1749 30 mg) foi de 2,2% (IC 95%; -2,929, 7,249). A não-inferioridade do tratamento com TAK-438 20 mg para o tratamento com AG1749 30 mg foi confirmada para o conjunto aleatório (p = 0,0001). A taxa de cura endoscópica da GU foi maior no grupo TAK-438 20 mg do que no grupo AG-1749 30 mg para o conjunto randomizado.

Análise secundária

Taxa de cicatrização endoscópica: As taxas de cicatrização de úlcera gástrica endoscópica 2 semanas após o início do tratamento foram 29,9% no grupo TAK-438 20 mg e 32,4% no grupo AG-1749 30 mg. As taxas de cura UG endoscópica 4 semanas após o início do tratamento foram 73,2% no grupo TAK-438 20 mg e 75,6% no grupo AG-1749 30 mg. As diferenças nas taxas de cura UG endoscópica entre o grupo TAK-438 20 mg e AG-1749 30 mg (grupo TAK-438 20 mg - grupo AG-1749 30 mg) foram de -2,6% (IC 95%; - 11,075, 5,926) em 2 semanas e -2,4% (IC 95%; -10,407, 5,616) em 4 semanas após o início do tratamento.

Sintomas Gastrointestinais relacionados à úlcera gástrica: Ambos os tratamentos tiveram efeitos favoráveis nos sintomas relacionados à ug em termos da taxa de resolução.

Outras análises

Tempo para cicatrização da UG: O tempo estimado para a cicatrização por UG em 50% dos pacientes foi de 29 dias em ambos os grupos de tratamento. A diferença no tempo para a cicatrização com UG entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg não foi significativa (p = 0,2449, teste generalizado de Wilcoxon).

Análise de Subgrupos

Úlcera duodenal

Para obter aprovação do TAK-438 para o tratamento de UD, realizou-se um estudo de fase 3 (Estudo CCT102). Os indivíduos eram pacientes com UD, mais especificamente para um diagnóstico objetivo, aqueles com UD endoscopicamente confirmada (mucosa defeituosa com revestimento branco com ou sem coágulos de sangue aderentes) e pelo menos 1 UD com um branco com pelo menos revestimento de 5 mm de largura.

Estudo cct-102 e estudo comparativo de fase III, randomizado, duplo cego, de grupo paralelo multicêntrico de eficácia e segurança de administração

Características do desenho do estudo

Estudo de fase 3, randomizado, duplo cego, multicêntrico, paralelo realizado para verificar a não inferioridade de TAK-438 para AG-1749 (lansoprazol) em pacientes com úlcera duodenal (UD). Os pacientes foram alocados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber ou TAK-438 20 mg ou AG1749 30 mg uma vez ao dia por um período máximo de 6 semanas.

Os pacientes com endoscopia confirmada UD curada nas semanas 2, 4 ou 6 após o início do tratamento foram descontinuados do tratamento do estudo e foram considerados como “casos concluídos.” A recuperação do nível sérico de gastrina no período de acompanhamento foi monitorada por um período máximo de 6 semanas em pacientes com cura endoscópica de UD confirmada durante o período de tratamento. A duração do tratamento foi de no máximo 6 semanas e o tratamento do estudo foi concluído quando a cicatrização da UD foi confirmada por endoscopia na Semana 2 ou 4. Os indivíduos com UD cicatrizada, confirmada por endoscopia durante o período de tratamento, iniciaram o período de acompanhamento de no máximo 6 semanas para confirmar a recuperação do nível de gastrina no soro após a conclusão do tratamento do estudo. O período de acompanhamento foi encerrado quando a recuperação do nível de gastrina no soro foi confirmada. Nenhum acompanhamento adicional foi planejado para indivíduos sem recuperação durante o período de acompanhamento de 6 semanas.

Tratamento

Os sujeitos receberam TAK-438 20 mg ou AG-1749 30 mg por no máximo 6 semanas por via oral uma vez ao dia após o café da manhã a partir do dia da randomização (Dia 1).

A medicação do estudo foi descontinuada se e quando a cura endoscópica da UD foi confirmada no sujeito na semana 2 ou 4.

Objetivos e hipóteses

O principal objetivo do estudo foi confirmar a eficácia de TAK-38 em pacientes com UD, verificando a nãoinferioridade de TAK-438 para AG-1749.

O objetivo secundário do estudo foi comparar a segurança de TAK-438 com a de AG-1749 em pacientes com UD.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

As medidas de eficácia foram avaliação endoscópica e sintomas gastrointestinais relacionados à úlcera duodenal. O duodeno foi endoscopicamente examinado e fotografado sob condições de jejum.

Os sintomas gastrointestinais relacionados à úlcera duodenal (dor epigástrica, distensão abdominal, náusea/enjoo, azia, anorexia) foram obtidas no início do período de tratamento (visita 1).

Amostras para análises de PGx foram coletadas para uma investigação exploratória de marcadores que podem predizer a resposta a drogas. Anti-H. O título de anticorpos IgG contra o H. Pylori foi medido para coletar informações sobre a infecção por H. pylori . O teste de genotipagem do CYP2C19 foi realizado para coletar informações sobre genótipos que influenciam a farmacocinética do AG-1749. As variáveis de segurança examinadas foram medições padrão geralmente empregadas em estudos clínicos. Os aumentos nos níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I/II foram medidos, uma vez que a administração de TAK-438 e AG-1749 pode elevar os níveis desses parâmetros.

O desfecho primário foi a taxa de cura endoscópica de úlcera duodenal durante o período de tratamento de 6 semanas. Taxa de cura endoscópica de úlcera duodenal foi definida como a porcentagem de indivíduos com desaparecimento completo confirmado endoscopicamente do revestimento branco para todas as UDs.

Os desfechos secundários foram os seguintes:

• Taxa de cura endoscópica de úlcera duodenal nas semanas 2 e 4 após o início do tratamento;
• Sintomas gastrointestinais relacionados com úlcera duodenal;
• Dor epigástrica (pós-prandial, jejum / noturno), distensão abdominal, náusea/enjoo, azia e anorexia.

Os desfechos de segurança foram: EAs, valores de testes laboratoriais clínicos, achados de ECG, sinais vitais e níveis séricos de gastrina e pepsinogênio I / II.

Métodos estatísticos do estudo

Três conjuntos de análise foram definidos neste estudo: um conjunto completo de análise (FAS), um conjunto por protocolo (PPS) e um conjunto de análise de segurança. O FAS usado principalmente para as análises de eficácia foi definido como aqueles indivíduos que foram randomizados para os tratamentos do estudo e receberam pelo menos uma dose dos medicamentos do estudo.

Na análise primária do desfecho primário, definido como a taxa de cicatrização endoscópica da UD durante o período de tratamento de 6 semanas, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e IC bilateral de 95% foram calculados para cada grupo de tratamento. Foi feita uma comparação entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG- 1749 30 mg usando o teste de Farrington e Manning, com uma margem de não inferioridade de 6%. A estimativa pontual e o IC bilateral de 95% para a diferença entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg (grupo TAK-438 20 mg – grupo AG1749 30 mg) foram calculados.

Para os desfechos secundários, definidos como as taxas de cicatrização endoscópica da UD em 2 semanas após o início do tratamento e durante 4 semanas de tratamento e sintomas gastrointestinais relacionados à UD [dor epigástrica (pós-prandial, jejum/noturno), distensão abdominal, náusea/enjoo, azia e anorexia]; a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e o IC bilateral de 95% foram calculados para cada grupo de tratamento. A estimativa pontual e IC bilateral de 95% para a diferença entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg (grupo TAK-438 20 mg – AG-1749 30 mg) foram calculados. O nível de significância foi de 2,5% (unilateral) para o teste de não inferioridade e 5% (bilateral) para outros testes. O coeficiente de confiança foi de 95% (estimativa bilateral).

Características da população do estudo e Critérios de inclusão e exclusão

Disposição dos Pacientes: Um total de 401 indivíduos assinaram o formulário de consentimento informado e 372 foram randomizados no período de tratamento em 76 locais no Japão.

Resultados de eficácia

Dados analisados: Dos 372 pacientes randomizados, 1 com uma violação importante das boas práticas clinicas e 3 que não receberam a droga do estudo foram excluídos do conjunto de análise de segurança. Um total de 368 pacientes foram incluídos no conjunto de análise de segurança.

Características Demográficas:

Histórias Médicas: As porcentagens de pacientes com qualquer histórico médico foram 4,4% no grupo TAK438 20 mg e 8,6% no grupo AG-1749 30 mg. A condição médica concomitante mais comum por SOC foi distúrbios gastrointestinais, relatados em 55,2% no grupo TAK-438 20 mg e em 56,2% no grupo AG-1749 30 mg.

Análise de Eficácia

Análise Primária: As taxas de cura endoscópica UD durante o período de tratamento de 6 semanas foram 95,5% no grupo TAK-438 20 mg e 98,3% no grupo AG-1749 30 mg. A diferença entre os grupos de tratamento (grupo TAK-438 20 mg - grupo AG-1749 30 mg) foi de -2,8% (IC 95%; -6,400, 0,745). A não inferioridade não foi confirmada.

Análises Secundárias: As taxas de cura endoscópica úlcera duodenal durante o período de tratamento de 6 semanas foram 97,1% no grupo TAK-438 20 mg e 98,9% no grupo AG-1749 30 mg. A diferença entre os grupos de tratamento (grupo TAK-438 20 mg - grupo AG-1749 30 mg) foi de -1,8% (IC 95%; -4,701,1193).

Análises Adicionais: Para todos os pacientes FAS que completaram o fármaco em estudo, as taxas endoscópicas de cura de UD durante o período de tratamento de 6 semanas foram as mesmas (99,4%) tanto no grupo TAK-438 20 mg como no grupo AG-1749 30 mg. A diferença entre os grupos de tratamento (grupo TAK-438 20 mg - grupo AG-1749 30 mg) foi de 0,0% (IC 95%; -1,608, 1,562). A não inferioridade do tratamento com 20 mg de TAK-438 para o tratamento com AG-1749 30 mg foi confirmada para todos os indivíduos com SAF que completaram o fármaco em estudo (p = 0,0008).

Análises Secundárias

Taxas de cicatrização de UD endoscópico 2 e 4 semanas após o início do tratamento.: As taxas de cicatrização endoscópica da UD duas semanas após o início do tratamento foram de 66,3% no grupo TAK438 20 mg e 63,9% no grupo AG-1749 30 mg. As taxas de cicatrização endoscópica da UD quatro semanas após o início do tratamento foram de 93,8% no grupo TAK-438 20 mg e de 94,4% no grupo AG-1749 30 mg.

Sintomas Gastrointestinais relacionados à UD: Ambos os tratamentos tiveram efeitos favoráveis nos sintomas relacionados ao DU em termos da taxa de resolução. As taxas de resolução foram superiores a 80% e comparáveis entre os grupos de tratamento.

Análise de outras variáveis de eficácia

Tempo para a cura: O tempo estimado para a cura do UD em 50% dos pacientes foi de 16 dias em ambos os grupos de tratamento. A diferença no tempo de cura da UD entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG1749 30 mg não foi significativa (p = 0,3695, teste generalizado de Wilcoxon).

Tempo para a resolução dos sintomas relacionados à UD: Para nenhum dos sintomas gastrintestinais relacionados à UD, foi observada diferença significativa no tempo de resolução entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 30 mg (p> 0,05 em todas as comparações, teste generalizado de Wilcoxon).

Subgrupos: Para cada subgrupo, a taxa de cicatrização endoscópica de DU no grupo TAK-438 20 mg foi semelhante à do grupo AG-1749 30 mg.

Prevenção da úlcera recorrente durante a terapia com lda (aspirina de baixa dose)

Para obter a aprovação do TAK-438 para a prevenção da úlcera recorrente durante a terapia com LDA, estudos de fase 3 (Estudos CCT-302, OCT-302 e OCT-304) foram realizados.

Tak-438/cct-302 e estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por ag-1749, estudo de comparação de grupo paralelo multicêntrico para investigar a eficácia e segurança da administração oral uma vez diário de tak-438 10 mg ou 20 mg para prevenção da recorrência de gástrico ou duodenal úlcera

Características do desenho do estudo

Estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo de comparação de grupo, que foi realizado para investigar a não-inferioridade de TAK-438 para AG-1749 em pacientes com uma história de úlcera gástrica ou duodenal que necessitam de dose baixa de aspirina a longo prazo.

Os sujeitos entraram no período de triagem 28 dias após a obtenção de seus consentimentos. Os pacientes elegíveis foram randomizados para os grupos TAK-438 10 mg, TAK-438 20 mg ou AG-1749 15 mg a uma proporção de 1:1:1. Os pacientes de todos os grupos além de receberem o medicamento em estudo também receberam doses baixas de aspirina concomitantemente.

O período de tratamento foi estabelecido em 24 semanas. O período de tratamento consistiu em um período de triagem (dentro de 35 dias antes da randomização; 4-35 dias) e um período de tratamento (24 semanas), no qual um total de 8 dias de visita hospitalar para exame/observação/avaliação foram incluídos como abaixo: 2 vezes durante o período de rastreio [Visita 1: Dia de iniciar um rastreio (Dia -35 a Dia -4), Visita 2: Dia de aleatorização (Dia 1)], 6 vezes a cada 4 semanas durante o período de tratamento [Visita 3 ( Semana 4) até a Visita 8 (Semana 24, ou seja, visita final)]. Indivíduos que foram confirmados para ter a recorrência de úlceras completaram o estudo nesse momento.

Objetivos e hipóteses

Objetivo primário: confirmar a eficácia da TAK-38 em pacientes que necessitam de terapia com aspirina em baixas doses a longo prazo, investigando a não-inferioridade ao AG-1749.

Objetivos secundários: Investigar uma dose clínica recomendada de TAK-438.

• Avaliar a segurança de TAK-438 durante a terapia concomitante a longo prazo com aspirina em baixas doses.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

Desfecho Primário: Taxa de recorrência de úlcera gástrica ou duodenal em 24 semanas após a administração.

Desfechos Secundários: Taxa de recorrência de úlcera gástrica ou duodenal após 12 semanas de tratamento; incidência de lesão da mucosa gástrica, lesão da mucosa duodenal e lesões hemorrágicas do estômago ou duodeno; Tempo para a recorrência de úlcera gástrica ou úlcera duodenal.

Outros itens de avaliação: Eventos adversos, dados de exames laboratoriais, eletrocardiograma, sinais vitais, gastrina sérica e pepsinogênio I / II.

Medidas de eficácia

Para o exame endoscópico realizado no dia da randomização, dada a natureza invasiva do exame, qualquer confirmação endoscópica realizada até 9 dias antes da randomização (antes da assinatura do consentimento informado), se disponível, foi aceitável. Quando sintomas como hematêmese, melena, fezes com sangue, fezes negras e fezes de alcatrão ou valores anormais de exames laboratoriais clínicos foram confirmados e o desenvolvimento de úlcera era esperado, o exame endoscópico era realizado, conforme necessário.

Métodos estatísticos do estudo

Na análise do desfecho primário, definido como a taxa de recorrência de UG ou UD em 24 semanas, a frequência foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e IC 95% bilateral foram calculados para cada grupo de tratamento. A taxa de recorrência foi comparada entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg, usando o teste de Farrington e Manning com uma margem de não-inferioridade de 8,7%, de acordo com o procedimento do teste fechado. O teste de Farrington e Manning de não-inferioridade foi realizado para comparação entre os grupos TAK-438 20 mg e AG-1749 15 mg. Se uma diferença significativa foi encontrada, a mesma análise foi repetida para comparação entre o grupo TAK-438 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg. A estimativa pontual e IC 95% bilateral para a diferença entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg (cada grupo de tratamento TAK-438 - e o grupo AG-1749 15 mg) foram calculados. A presença ou ausência de úlcera recorrente avaliada pelo CAC foi utilizada.

Para o desfecho secundário, definido como a taxa de recorrência de UG ou UD em 12 semanas, a mesma análise que a análise do desfecho primário foi realizada, com exceção do teste de Farrington e Manning para não inferioridade que não foi realizado. Para a lesões da mucosa gástrica e duodenal, a gravidade da lesão da mucosa foi avaliada utilizando o Score Lanza modificado, e as estatísticas resumidas para os escores observados e as alterações desde o período basal em cada momento foram calculadas para cada grupo de tratamento para resumir a frequência.

Para as alterações desde o período basal em cada momento, a estimativa pontual e IC de 95% bilateral para a diferença mediana entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg (cada grupo de tratamento TAK-438 - AG-1749 15 mg grupo) foram calculados usando o estimador de Hodges-Lehmann e o teste de Wilcoxon em duas amostras foi então utilizado para comparação entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg. Para a taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno, a mesma análise da análise primária do desfecho primário foi realizada, exceção para os testes de Farrington e Manning para não inferioridade que não foram realizados. Em vez disso, o teste de Wald foi utilizado para realizar uma análise adicional para a comparação entre cada grupo de tratamento TAK-438 e grupo AG-1749 15 mg. O tempo de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno foi analisado: o método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular a taxa de ocorrência cumulativa de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno para cada grupo de tratamento e o teste de log rank foi utilizado para comparação entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg . Para o tempo para recorrência de UG ou UD, o método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular a taxa de recorrência cumulativa de UG ou UD para cada grupo de tratamento. O modelo de regressão Cox com o tratamento como variável explicativa foi utilizado para calcular a razão de risco para cada grupo de tratamento TAK438 versus grupo AG-1749 15 mg (cada grupo de tratamento TAK-438 / grupo AG-1749 15 mg) e o IC de 95% bilateral. O nível de significância foi de 2,5% (1 face) para teste de não inferioridade e 5% (2 lados) para outros testes. O coeficiente de confiança foi de 95% (estimativa bilateral).

Características da população do estudo e Critérios de inclusão e exclusão

Resultados de eficácia

Dados analisados: Seiscentos e vinte um pacientes foram elegíveis para randomização no período de tratamento (217 sujeitos ao grupo AG-1749 15 mg, 202 sujeitos ao TAK -438 grupo de 10 mg e 202 sujeitos ao grupo de 20 mg). Dos 621 indivíduos randomizados, 574 indivíduos completaram o estudo. O número de indivíduos que não completaram o estudo foi de 47 indivíduos (17 indivíduos no grupo AG-1749 15 mg, 14 indivíduos no grupo TAK-438 10 mg e 16 indivíduos no grupo de 20 mg). As principais razões para a administração incompleta do medicamento do estudo foram 29 indivíduos de evento de pré-tratamento ou evento adverso (13 indivíduos no grupo AG-1749 15 mg, 7 indivíduos no grupo TAK-438 10 mg e 9 indivíduos no grupo 20 mg) e 12 sujeitos de descontinuação voluntária (4 indivíduos no grupo AG-1749 15 mg, 3 indivíduos no grupo TAK-438 10 mg e 5 indivíduos no grupo 20 mg.

Características demográficas:

Análise de eficácia

Análise Primária: A taxa de recorrência de UG ou UD em 24 semanas foi de 0,5%, 1,5% e 2,8% nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg, respectivamente, e o teste de Farrington e Manning com uma margem de não-inferioridade de 8,7% verificou a não inferioridade de TAK-438 10 mg e 20 mg em relação ao AG-1749 15 mg (p <0,0001 para ambos). A diferença entre o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (IC de 95%) foi de -2,3% (-4,743% a 0,124%) e -1,3% (-4,095 % a 1,523%), respectivamente, mostrando que a taxa de recorrência foi menor nos grupos TAK-438 10 mg e 20 mg do que no grupo AG-1749 15 mg

Análise Secundária

Taxa de recorrência de UG ou UD dentro de 12 semanas: A taxa de recorrência de UG ou UD no período de 12 semanas foi de 0,5%, 0,5% e 0,9% nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg, respectivamente. A diferença entre o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral) foi -0,4% (-2,064% para 1,206%) para ambos, mostrando que a taxa de recorrência foi menor nos grupos TAK-438 10 mg e 20 mg do que no grupo AG-1749 15 mg.

Taxa de Ocorrência de Lesões Hemorrágicas no Estômago ou Duodeno que no grupo AG-1749 15 mg: A taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno na semana 12 foi de 0,0%, 0,0% e 1,9% nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg, respectivamente. A diferença entre o grupo TAK438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral) foi de -1,9% (-3,771% a -0,056%) para ambos; o limite superior do IC 95% bilateral para a diferença foi inferior a 0 em ambas as doses, apresentando diferenças significativas entre o grupo TAK-438 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg e entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg. Análise adicional foi realizada usando o teste de Wald, demonstrando as diferenças significativas entre o grupo TAK-438 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg e entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (p = 0,0434 para ambos).

A taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno na semana 24 foi de 0,0%, 0,0% e 2,9% nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg, respectivamente. A diferença entre o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral) foi -2,9% (-5,135% a -0,607%) para ambos; o limite superior do IC 95% bilateral para a diferença foi inferior a 0 em ambas as doses, apresentando diferenças significativas entre o grupo TAK-438 10 mg e AG-1749 15 mg e entre o grupo TAK-438 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg. Análise adicional foi realizada usando o teste de Wald, demonstrando as diferenças significativas entre o grupo TAK-438 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg e o grupo AG-1749 15 mg (p=0,0129 para ambos).

A taxa de ocorrência cumulativa de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno nos grupos TAK-438 10 mg e 20 mg foi semelhante ou inferior à do grupo AG-1749 15 mg ao longo do período de avaliação, com diferenças significativas entre o TAK-438 Grupo 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg e entre o grupo TAK438 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (p = 0,0174 e p =0,0173, respectivamente).

Tempo para recorrência de UG ou de UD: Para o tempo para recorrência de UG ou UD, a razão de risco para cada grupo de tratamentoTAK-438 vs grupo AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral) calculado usando o modelo de regressão Cox foi de 0,20 (0,0243 a 1,6902) e 0,57 (0,1416 a 2,2704) nos grupos TAK-438 10 mg e 20 mg, respectivamente.

Subgrupos: Em todos os subgrupos, a taxa de recorrência de UG ou UD dentro de 24 semanas foi semelhante à da análise primária.

Estudo tak-438/oct-302 e estudo de fase 3, cego único, multicêntrico, controlado por ag-1749, grupo paralelo, de extensão a longo prazo para investigar a segurança e eficácia da administração oral uma vez diário de tak-438 10 mg ou 20 mg para prevenção da recidiva de úlcera gástrica ou duodenal durante a terapia a longo prazo de baixa dose de aspirina

Características do desenho do estudo

Estudo de controle de extensão, paralelo, de longo prazo, multicêntrico, simples cego, controlado por AG1749, direcionado a pacientes que completaram o estudo CCT-302 para avaliar a segurança de TAK-438 durante a terapia concomitante de longo prazo com aspirina de baixa dose.

Os indivíduos ue completaram o estudo CCT-302 sem recorrência de úlcera e foram considerados elegíveis para participar deste estudo, mantiveram o mesmo grupo de tratamento (grupo TAK-438 10 mg, grupo TAK438 20 mg ou grupo AG-1749 15 mg). O período de tratamento foi estabelecido, em princípio como mínimo de 28 semanas ou máximo de 80 semanas após a data de conclusão de todos os testes /observações/avaliações após 24 semanas de administração (visita final do estudo anterior).

Pacientes receberam além do medicamentos em estudo doses baixas de aspirina concomitantemente. O período do estudo foi compreendido por um período de tratamento mínimo de 28 semanas [52 semanas (1 ano) contados a partir da data de início da administração do medicamento no estudo anterior] ou máximo de 80 semanas [104 semanas (2 anos)) contados a partir da data de início da administração do medicamento em estudo no estudo anterior], e programado um total de 8 a 21 visitas para testes / observações / avaliações [com data de início do rastreamento do estudo anterior como Visita 1, Visita 8 que é 24 semanas após a administração (visita final do estudo anterior) à Visita 28 que é de 104 semanas após a administração (visita final deste estudo)], que ocorre a cada 4 semanas.

Tratamento

Objetivos e hipóteses

Objetivo Primário: Avaliar a segurança de TAK-438 durante a terapia concomitante a longo prazo com aspirina em baixas doses.

Objetivos secundários: Para examinar a taxa de remissão de úlcera gástrica ou úlcera duodenal com TAK438.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

Desfechos de Segurança

Desfecho Primário: Eventos Adversos.

Desfecho Secundário: Valores de testes laboratoriais clínicos, eletrocardiograma, sinais vitais, nível sérico de gastrina e níveis de pepsinogênio I/II, taxa de recaída de úlcera gástrica ou úlcera duodenal.

Desfechos de Eficácia

Desfechos secundários: O desfecho secundário foi a taxa de recorrência de UG ou de UD. Neste estudo, a recorrência da úlcera foi definida como defeitos da mucosa com revestimento branco de 3 mm ou maior como confirmado endoscopicamente durante o período de tratamento.

Outros itens de avaliação: Taxas de incidência de lesão da mucosa gástrica, lesão da mucosa duodenal e lesão hemorrágica no estômago ou duodeno e tempo até a recorrência da úlcera gástrica ou duodenal.

Medidas de eficácia

Métodos estatísticos do estudo

No estudo OCT-302, foram realizadas análises sobre os dados integrados obtidos deste estudo e do estudo CCT-302 precedente.

Para o desfecho secundário definido como a taxa de recorrência de UG ou UD, a frequência em cada momento foi resumida para cada grupo de tratamento, e a estimativa pontual e IC 95% bilateral foram calculados para cada grupo de tratamento. Para a taxa de recorrência de UG ou UD em cada momento, a estimativa pontual e IC 95% bilateral para a diferença entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg (cada grupo de tratamento TAK-438 - AG- 1749 grupo de 15 mg). A presença ou ausência de úlcera recorrente avaliada pelo CAC foi empregada. O teste de Wald foi utilizado para realizar uma análise adicional para comparação entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg.

Para outro desfecho definido como lesão da mucosa gástrica ou duodenal, a gravidade da lesão na mucosa foi avaliada usando o Score Lanza modificada, e as estatísticas resumidas para os escores observados e as alterações desde o período basal em cada ponto do tempo foram calculadas para cada grupo de tratamento para resumir a frequência. Para as alterações desde o período basal em cada ponto do tempo, a estimativa pontual e IC 95% bilateral para a mediana da diferença entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg (cada grupo de tratamento TAK-438 - grupo AG-1749 15 mg) foi calculado utilizando o estimador Hodges-Lehmann. Para a taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno, foi realizada a mesma análise para o desfecho secundário e o teste de Wald foi utilizado para realizar uma análise adicional para comparação entre cada grupo de tratamento TAK-438 e AG-1749 15 mg grupo. O tempo para a ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno foi analisado, o método de KaplanMeier foi utilizado para calcular e ilustrar graficamente a taxa de ocorrência cumulativa de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno para cada grupo de tratamento e o teste log rank foi utilizado para comparação entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg. Modelo de regressão Cox com tratamento como variável explicativa foi utilizado para calcular a razão de risco para cada grupo de tratamento TAK-438 versus grupo AG-1749 15 mg (cada tratamento TAK-438 grupo AG-1749 15 mg) e seus 2 lados de IC de 95%. O tempo para recorrência de UG ou UD foi adicionalmente analisado: o método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular e ilustrar graficamente a taxa de recorrência cumulativa de UG ou UD para cada grupo de tratamento e o teste de log rank foi utilizado para comparação entre cada um Grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg. O nível de significância foi de 5% (teste bilateral) e o coeficiente de confiança foi de 95% (estimativa bilateral).

Resultados de eficácia

Dados analisados: Dos 621 pacientes randomizados no Estudo CCT-302, 439 pacientes (152 indivíduos no grupo TAK-438 10 mg, 135 pacientes no grupo TAK-438 20 mg e 152 indivíduos no grupo AG-1749 15 mg) entraram no estudo OCT -302 e receberam o medicamento do estudo. Estudo OCT-302 foi realizado em um duplo cego até a quebra do cegamento no Estudo CCT-302 e conduzido em caráter cego, com o centro do estudo ainda cego para o tratamento do estudo até a conclusão do estudo após quebra do cegamento no Estudo CCT-302. Dos 439 indivíduos que participaram do estudo OCT-302, 405 indivíduos completaram o estudo e os 34 indivíduos restantes (12 indivíduos no grupo TAK-438 10 mg, 11 indivíduos no grupo TAK-438 20 mg e 11 indivíduos no grupo Grupo AG-1749 15 mg) foram dispensados prematuramente. Os motivos mais comuns para a descontinuação foram eventos pré-tratamento ou EA e retirada voluntária. Todos os 621 indivíduos randomizados no Estudo CCT-302 foram incluídos na FAS. Não houve grandes diferenças em quaisquer características demográficas ou de outra característica dos indivíduos entre os grupos de tratamento.

A taxa de recorrência de UG ou de UD no prazo de 24 semanas foi de 0,0%.

A taxa de recorrência de UG ou de UD no prazo de 12 semanas foi de 0,0%.

Taxa de recorrência de UG ou UD durante a terapia concomitante de longa duração com aspirina de baixa dose: As taxas de recorrência de UG ou UD nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg durante o período de tratamento (até a semana 24) no Estudo CCT-302 foram 0,5%, 0,5% e 0,9% na semana 12 e 0,5%, 1,5% e 2,8% na Semana 24, respectivamente. A diferença entre o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral) foi de -0,4% (-2,064% a 1,206%) para ambos na 12 e -2,3 % (-4,795% a 0,114%) e -1,3% (-4,095% a 1,523%) na semana 24, respectivamente, mostrando que a taxa de recorrência foi menor nos grupos TAK-438 10 mg e 20 mg do que na AG-1749 Grupo de 15 mg nas semanas 12 e 24. As taxas de recorrência de UG ou UD nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg durante o período de tratamento (semana 52 e posteriormente) no Estudo OCT-302 foram 0,5%, 1,5% e 2,8% na semana 52, 0,5%, 1,5% e 3,3% na semana 76 e 0,5%, 1,5% e 3,3% na semana 104, respectivamente. A diferença entre o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral) foi de - 2,3% (-4,743% a 0,124%) e -1,3% (-4,095% a 1,523 %) na semana 52, -2,8% (-5,371% para -0,187%) e - 1,8% (-4,70% para 1,192%) na semana 76 e -2,8% (-5,371% para -0,187%) e -1,8 % (-4,70% a 1,192%) na semana 104, respectivamente, e uma análise adicional usando o teste de Wald demonstrou diferenças significativas entre o grupo TAK-438 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg nas semanas 76 e 104 (p = 0,0356 para ambos). A taxa de recorrência de UG ou UD foi menor em cada grupo de tratamento TAK-438 do que no grupo AG-1749 15 mg nas semanas 12, 24, 52, 76 e 104. Taxa de recorrência de UG ou UD foi consistentemente baixa desde a semana 12 até a semana 104 em ambos os grupos de tratamento TAK-438.

Taxa de Ocorrência de Lesões Hemorrágicas no Estômago ou Duodeno: As taxas de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno nos grupos TAK-438 10 mg, 20 mg e AG-1749 15 mg durante o período de tratamento (semana 52 e posteriormente) no estudo OCT-302 foram 0,5%, 0,5% e 3,8% das Semanas 52, 76 e 104, respectivamente. A diferença entre o grupo TAK-438 10 mg ou 20 mg e o grupo AG1749 15 mg (IC 95% bilateral) foi de -3,3% (-6.103% a -0.532%) e -3.3% (-6.102% para -0,523%) em todas as semanas 52, 76 e 104, respectivamente, e uma análise adicional utilizando o teste Wald demonstrou diferenças significativas entre o grupo TAK-438 10 mg e o grupo AG-1749 15 mg e entre o TAK-438 20 grupo mg e o grupo AG-1749 15 mg nas semanas 52, 76 e 104 (p = 0,0196 para o grupo TAK-438 10 mg e p = 0,0200 para o grupo TAK-438 20 mg em todas as semanas 52, 76 e 104). A taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou no duodeno foi significativamente menor em cada grupo de tratamento TAK438 do que no grupo AG-1749 15 mg nas semanas 12, 24, 52, 76 e 104.

A taxa de ocorrência cumulativa de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno nos grupos TAK-438 10 mg e 20 mg foi semelhante ou inferior à do grupo AG-1749 15 mg ao longo do período de avaliação e o teste log rank para intergrupos a comparação demonstrou uma diferença significativa entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg (p = 0,0176 e p= 0,0185, respectivamente). A relação de risco para cada grupo de tratamento com TAK-438 versus grupo de AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral) calculada usando o modelo de regressão de Cox foi de 0,12 (0,0148 a 0,9477) e de 0,12 (0,0155 a 0,9957) no Grupos TAK-438 10 mg e 20 mg, respectivamente; o limite superior do IC de 95% de 2 faces da razão de risco foi inferior a 1 em ambas as doses, demonstrando uma diferença significativa entre cada grupo de tratamento TAK-438 e o grupo AG-1749 15 mg.

Tempo para recorrência de UG ou de UD: Para o tempo para recorrência de UG ou UD, a razão de risco para cada grupo de tratamento TAK-438 versus grupo de AG-1749 15 mg (IC de 95% bilateral), calculada usando o modelo de regressão Cox foi de 0,15 (0,0184 a 1,2145) e 0,47 (0,1207 a 1,8058) nos grupos TAK438 10 mg e 20 mg, respectivamente.

Estudo tak-438/cct-304 e um estudo fase 3, multicêntrico, aberto, para avaliar a segurança e eficácia do tak-438 20 mg por via oral, uma vez ao dia, para a prevenção de úlceras gástricas ou duodenais recorrentes durante a terapia a longo prazo de aspirina em baixas doses

Características do desenho do estudo

Estudo aberto, de fase 3, multicêntrico, realizado para investigar a segurança e eficácia de TAK-438 em pacientes com história de úlcera gástrica ou duodenal que necessitam de terapia com aspirina em baixas doses a longo prazo.

Os indivíduos são pacientes com um histórico de UG ou de UD que necessitaram de aspirina de baixa dose a longo prazo. Um grupo de tratamento, um grupo TAK-438 20 mg, foi selecionado para o estudo.

O período de tratamento foi de 24 semanas e um comprimido de TAK-438 20 mg foi administrado por via oral uma vez ao dia após o café da manhã por 24 semanas. Aspirina em baixas doses foi usada concomitantemente. O período de tratamento consistiu em um período de triagem (dentro de 35 dias antes do início da prescrição do medicamento do estudo; 4 a 35 dias) e um período de tratamento (24 semanas), no qual um total de 8 visitas de estudo foram agendadas para exame / observação / avaliação: 2 visitas no período de rastreio [Visita 1: a data de início do rastreio (Dia -35 a Dia -4) e Visita 2: a data de início da prescrição do medicamento do estudo (Dia 1)] e 6 visitas cada 4 semanas durante o período de tratamento [Visita 3 (4 semanas após a administração) através da Visita 8 (24 semanas após a administração, ie, visita final)].

Objetivos e hipóteses

Objetivo Primário: Avaliar a segurança de TAK-438 durante a terapia concomitante a longo prazo com aspirina em baixas doses.

Objetivo Secundário: Avaliar a taxa de recorrência de úlcera gástrica ou úlcera duodenal com TAK-438.

Desfechos primários, secundários e exploratórios

Desfecho primário: Eventos Adversos.

Desfecho secundário: taxa de recorrência de UG ou de UD. Neste estudo, a recorrência da úlcera foi definida como defeitos da mucosa com revestimento branco de 3 mm ou maior como confirmado endoscopicamente durante o período de tratamento.

Outros desfechos foram lesões gástricas e duodenais na mucosa, taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno e tempo para recorrência de UG ou UD.

As medidas de eficácia são as mesmas que foram relatadas no estudo CCT-302.

Métodos estatísticos do estudo

Para o desfecho secundário definido como a taxa de recorrência de UG ou UD, a frequência nas semanas 12 e 24 foi resumida, e a estimativa pontual e IC 95% de dois lados foram calculados. A presença ou ausência de úlcera recorrente avaliada pelo CAC foi utilizado. Para outro desfecho definido como lesão da mucosa gástrica e duodenal, a gravidade da lesão da mucosa foi avaliada usando o Score Lanza modificada, e as estatísticas resumidas para os escores observados e as alterações desde o período basal em cada ponto do tempo foram calculadas para resumir a frequência. Para a taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno, a mesma análise que a do desfecho secundário foi realizada. Para o tempo para recorrência de UG ou UD, o método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular a taxa de recorrência cumulativa de UG ou UD. O coeficiente de confiança foi de 95% (estimativa bilateral).

Características da população do estudo e Critérios de inclusão e exclusão

Todos os 27 indivíduos que entraram no período de tratamento receberam o medicamento do estudo em caráter aberto. No estudo OCT-304, o recrutamento dos indivíduos foi completado prematuramente sem atingir o número alvo (160 indivíduos a serem incluídos no período de tratamento) com base nos resultados do estudo CCT-302. Dos 27 indivíduos que entraram no período de tratamento, 22 indivíduos completaram o estudo e os 5 restantes foram descontinuados prematuramente. As razões para a retirada foram eventos pré-tratamento ou EA e supressão da aspirina de baixa dose. Todos os 27 indivíduos que entraram no período de tratamento, foram incluídos na FAS. As características demográficas e outras características basais dos indivíduos na FAS foram as seguintes: 33,3%, 25,9% e 40,7% dos indivíduos com idade inferior a 65 anos, entre 65 e 74 anos, e 75 anos ou mais, respectivamente, com idade média de 71,4 anos e mais indivíduos do sexo masculino (74,1%).

Resultados de eficácia

Taxa de recorrência de UG ou de UD no prazo de 24 semanas: A taxa de recorrência de UG ou de UD no prazo de 24 semanas foi de 0,0%.

Taxa de recorrência de UG ou UD dentro de 12 semanas: taxa de recorrência de UG ou de UD no prazo de 12 semanas foi de 0,0%.

Taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno: taxa de ocorrência de lesões hemorrágicas no estômago ou duodeno foi de 0,0% nas semanas 12 e 24.

Inzelm deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Os comprimidos revestidos de Inzelm 10mg são ovais, de cor de amarelo claro e com impressão “ B217” em um lado.
• Os comprimidos revestidos de Inzelm 20mg são ovais, de cor de vermelho claro, com sulco em ambos os lados e com impressão “ B218” em um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0639.0282

Farm. Resp.:
Valquiria R. Gomes Marques
CRF-SP n° 29.059

Fabricado por:
Takeda Pharmaceutical Company Limited (Hikari Plant)
4720, Takeda, Mitsui, Hikari, Yamaguchi - Japão

Embalado por:
Kokando Co., Ltd.
9-1, Umezawa-cho, 2-chome, Toyama - Japão

Ou

Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5
Jaguariúna – SP

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5
Jaguariúna - SP
CNPJ 60.397.775/0008-40
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.