Glargilin, para o que é indicado e para o que serve?
Glargilin ® é indicada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 em adultos e para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 em adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais que necessitem de insulina basal (longa duração) para o controle da hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue).
Como o Glargilin funciona?
Glargilin ® é um medicamento que contém insulina glargina, uma insulina parecida com a insulina humana, produzida por tecnologia de DNA-recombinante.
A atividade principal das insulinas é a regulação do metabolismo da glicose. Glargilin ® apresenta um efeito mais prolongado quando comparado com a insulina humana. Esta ação prolongada da insulina glargina está diretamente relacionada à sua menor taxa de absorção, o que permite uma única administração ao dia.
Quais as contraindicações do Glargilin?
Glargilin ® não deve ser usada em pacientes com hipoglicemia e/ou com alergia à insulina glargina ou a qualquer componente da fórmula.
Como usar o Glargilin?
Glargilin ® é administrada por injeção tecidual subcutânea. Não deve ser administrado intravenosamente. Dentro de uma determinada área de injeção (abdome, coxa ou deltoide), deve ser escolhido um diferente local para cada injeção. A absorção de insulina glargina não é diferente entre as áreas de injeção subcutânea do abdome, coxa ou deltoide.
Assim como para todas as insulinas, a taxa de absorção e consequentemente o início e duração da ação podem ser afetados por exercício e outras variáveis.
A prolongada duração de ação da insulina glargina é dependente da injeção no espaço subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea usual pode resultar em hipoglicemia severa.
Instruções para uso dos refis de Glargilin ®
Glargilin ® em refil para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina deve ser utilizada no mecanismo de injeção da caneta. O usuário deve saber operar o mecanismo corretamente e ter conhecimento dos possíveis problemas e medidas corretivas a tomar (ler o manual de instruções ao adquirir a caneta). Se você tiver dúvidas relacionadas à caneta e sua utilização, entre em contato com o SAC da Biomm.
Inspecionar cada refil antes do uso. Somente utilizar se a solução estiver clara, incolor, sem a presença de partículas visíveis e se estiver com o aspecto de água. Como Glargilin ® em refil para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina não é uma suspensão, não é necessária a ressuspensão antes do uso.
Antes de inserir na caneta, manter o refil de Glargilin ® em temperatura ambiente durante 1 a 2 horas. Siga cuidadosamente as instruções contidas no manual de instruções da caneta.
Glargilin ® não deve ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina, pois existe risco de alterar o perfil de tempo/ação ou causar a sua precipitação. Não encher os refis vazios.
Em casos de mau funcionamento da caneta, você pode transferir a insulina do refil para uma seringa (adequada para uma insulina de 100 U/mL) e utilizá-la para injeção. As seringas não devem conter quaisquer outros medicamentos ou vestígios de outros medicamentos.
Após a inserção de um novo refil, verificar se a caneta compatível para aplicação de insulina está funcionando corretamente antes de injetar a primeira dose. Veja o manual de instruções da caneta para maiores detalhes.
Não use qualquer outro tipo de insulina sem a orientação médica.
Posologia do Glargilin
Insulina glargina é uma nova insulina humana recombinante análoga, equipotente à insulina humana.
Devido ao perfil de redução de glicose sem pico com duração de ação prolongada de Glargilin ® , a dose é administrada por via subcutânea uma vez ao dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, entretanto, no mesmo horário todos os dias. Os níveis desejados de glicemia, bem como as doses e intervalos das medicações antidiabéticas devem ser determinados e ajustados individualmente.
Os ajustes na dose podem também ser necessários, por exemplo, se houver alterações de peso, estilo de vida, planejamento da dose de insulina dos pacientes, ou outras circunstâncias que possam promover aumento na susceptibilidade à hipoglicemia ou hiperglicemia.
Qualquer alteração de dose deve ser feita somente sob supervisão médica.
Em regimes de injeção basal em bolus, geralmente 40-60% da dose diária é administrada como insulina glargina para cobrir os requerimentos de insulina basal. Em um estudo clínico do produto Lantus ® com pacientes diabéticos tipo 2, sob tratamento com antidiabético oral, foi iniciada terapia com dose de 10 U de insulina glargina, 1 vez ao dia, e subsequentemente o tratamento foi ajustado individualmente.
Insulina glargina não é a insulina de escolha para o tratamento de cetoacidose diabética (circunstância que ocorre toda vez que não há insulina em quantidades suficientes para metabolizar a glicose). Insulina intravenosa de curta duração deve ser o tratamento preferido.
Quando ocorrer a alteração de um tratamento com insulina intermediária ou uma insulina de longa-duração para um tratamento com Glargilin ® , pode ser necessário ajuste na quantidade e intervalo da insulina de curta duração ou da insulina análoga de ação rápida ou da dose de qualquer antidiabético oral.
Para reduzir o risco de hipoglicemia, quando os pacientes são transferidos de insulina glargina 300 U/mL uma vez ao dia, para insulina glargina 100U/mL uma vez ao dia, a dose inicial recomendada insulina glargina 100 U/mL é de 80% da dose de insulina glargina 300 U/ml que será descontinuada.
Um programa de monitorização metabólica cuidadosa, sob supervisão médica, é recomendado durante a transferência, e nas semanas iniciais subsequentes. Assim como com todas as insulinas análogas, isso é particularmente verdadeiro se você, devido aos anticorpos à insulina humana, necessita de altas doses de insulina e pode apresentar uma resposta acentuadamente melhor com insulina glargina.
Um controle metabólico melhor pode resultar em aumento da sensibilidade à insulina (necessidades reduzidas de insulina) podendo ser necessário posterior ajuste das doses de Glargilin ® e outras insulinas ou antidiabéticos orais.
A monitorização da glicemia é recomendada para todos os pacientes com diabetes.
Populações especiais
Crianças acima de 2 anos
Assim como nos pacientes adultos, a dose de Glargilin ® dos pacientes pediátricos deve ser individualizada pelo médico baseada nas necessidades metabólicas e na monitorização frequente dos níveis de glicose.
O perfil de segurança para pacientes menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos. Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 2 anos de idade.
Uso em idosos
Recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas. Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em idosos.
Comprometimento das funções do fígado e rins
Se você possui algum comprometimento da função do rim ou do fígado, converse com seu médico para que ele verifique a dose de insulina que você deve tomar.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que eu devo fazer quando esquecer de usar o Glargilin?
Caso tenha esquecido de administrar uma dose ou caso tenha administrado uma dose muito baixa de Glargilin ® , o nível de glicose no sangue pode se elevar demasiadamente.
Checar o nível de glicose no sangue frequentemente e questionar o médico sobre qual procedimento adotar.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.
Quais cuidados devo ter ao usar o Glargilin?
Geral
O tratamento com insulina geralmente requer habilidades apropriadas para o autocontrole do diabetes, incluindo monitorização da glicemia (nível de glicose no sangue), técnicas de injeção adequadas, medidas para o reconhecimento e controle de aumentos ou reduções nos níveis glicêmicos (hipoglicemia - nível baixo de açúcar no sangue ou hiperglicemia - nível elevado de açúcar no sangue). Adicionalmente, você deve aprender como lidar com situações especiais como administração de doses de insulina inadvertidamente aumentadas, doses inadequadas ou esquecidas, ingestão inadequada de alimentos ou perda de refeições. O grau de sua participação no próprio controle do diabetes é variável e é geralmente determinado pelo seu médico.
O tratamento com insulina requer atenção constante para a possibilidade de hiper e hipoglicemia. Você e seus familiares devem conversar com seu médico para saber quais passos tomar se ocorrer suspeita de hiperglicemia ou hipoglicemia e devem saber quando informar o médico.
As doenças combinadas, particularmente a infecção, geralmente resultam no aumento da dose de insulina.
Hipoglicemia (nível baixo de glicose no sangue)
O tempo para a ocorrência da hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, alterar quando o tratamento é substituído.
Assim como com todas as insulinas, você deve ter cuidado particular e monitoração intensificada da glicemia quando houver sequelas de episódios hipoglicêmicos, como por exemplo, casos de estenoses (estreitamentos) significativas das artérias do coração ou das veias sanguíneas que suprem o cérebro (risco de complicações cardíacas ou cerebrais da hipoglicemia), bem como pacientes com retinopatia proliferativa (tipo de lesão das células da retina), particularmente quando não tratados com fotocoagulação (tratamento para retinopatia), devido ao risco de cegueira transitória após hipoglicemia.
Os sintomas iniciais que indicam o início da hipoglicemia ("sintomas de aviso") podem se alterar, ser menos pronunciados ou ausentes em algumas situações, como: controle glicêmico acentuadamente melhor, hipoglicemia de desenvolvimento gradual, idade avançada, na presença de neuropatia autonômica (doença que afeta um ou vários nervos), em pacientes com história longa de diabetes, em pacientes com doenças psiquiátricas ou que estejam sob uso concomitante de outros medicamentos. Nestas circunstâncias, a hipoglicemia severa (ou mesmo a perda de consciência) pode desenvolver-se sem que você perceba.
O efeito prolongado da insulina glargina subcutânea pode atrasar a recuperação de hipoglicemia. Para reduzir o risco de hipoglicemia, é importante que você esteja aderido ao tratamento, respeite a dose prescrita e restrições na dieta, administre corretamente a insulina e reconheça os sintomas da hipoglicemia.
Caso ocorram alguns destes fatores que aumentam a susceptibilidade à hipoglicemia, comunique seu médico, pois ele poderá fazer ajuste de dose:
- Alteração da área da injeção; aumento na sensibilidade à insulina (por exemplo: remoção dos fatores de stress); atividade física aumentada ou prolongada ou falta de hábito no exercício físico; doenças intercorrentes (por exemplo: vômito ou diarreia ); ingestão inadequada de alimentos; consumo de álcool; certos distúrbios endócrinos (hormonais) não compensados; uso concomitante de outros medicamentos.
Hipoglicemia pode ser corrigida geralmente pela ingestão imediata de carboidrato (como suco de laranja, açúcar, balas, etc). Pelo fato da ação corretiva inicial ter que ser tomada imediatamente, você deve transportar consigo pelo menos 20 g de carboidrato durante todo o tempo, bem como alguma informação que o identifique como diabético.
Doenças intercorrentes
O médico deve ser informado caso ocorram doenças intercorrentes, uma vez que a situação necessita da intensificação da monitoração metabólica. Em muitos casos é necessário ajuste de dose da insulina. A necessidade de insulina é frequentemente aumentada. Em pacientes com diabetes tipo 1, o suprimento de carboidrato deve ser mantido mesmo se os pacientes forem capazes de comer ou beber apenas um pouco ou nenhum alimento, ou estiverem vomitando, etc; em pacientes com diabetes do tipo 1 a insulina não deve nunca ser omitida completamente.
Precauções ao viajar
Antes de viajar, consultar o médico para se informar sobre: a disponibilidade da insulina no local de destino; o suprimento de insulina, seringas, etc; a correta armazenagem da insulina durante a viagem; o ajuste das refeições e a administração de insulina durante a viagem; a possibilidade da alteração dos efeitos em diferentes tipos de zonas climáticas; a possibilidade de novos riscos à saúde nas cidades que serão visitadas.
Gravidez e amamentação
Mulheres com diabetes preexistente ou gestacional devem manter um bom controle metabólico durante a gravidez para prevenir resultados adversos associados com a hiperglicemia. Glargilin ® pode ser utilizada durante a gravidez, se clinicamente necessário. Nos três primeiros meses, as necessidades de insulina podem diminuir e geralmente aumentam durante o segundo e terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina diminuem rapidamente (aumento do risco de hipoglicemia). Portanto, você deve monitorar cuidadosamente a glicemia.
Caso você esteja grávida ou planejando engravidar, informe o seu médico.
Ajustes das doses de insulina e dieta podem ser necessários em mulheres que estão amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Como resultado de hipoglicemia, hiperglicemia ou visão prejudicada, a habilidade de concentração e reação pode ser afetada, possivelmente constituindo risco em situações onde estas habilidades são de particular importância.
Você deve conversar com seu médico sobre como tomar precauções para evitar hipoglicemia enquanto dirige.
Você deve conversar com o médico sobre a prudência de dirigir se apresentar episódios hipoglicêmicos frequentes ou redução ou ausência de sinais de advertência de hipoglicemia
Este medicamento pode causar doping .
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Glargilin?
- Hipoglicemia: pode ocorrer hipoglicemia (em geral a reação adversa mais frequente da terapia com insulina), caso a dose de insulina seja muito alta em relação às necessidades de insulina. Os ataques hipoglicêmicos severos, especialmente se recorrentes, podem levar a distúrbios neurológicos. Episódios severos ou prolongados de baixo nível de açúcar no sangue podem ser de risco à vida. Em muitos pacientes, os sinais e sintomas de neuroglicopenia (escassez de glicose no cérebro) são precedidos por sinais de contrarregulação adrenérgica. Geralmente, quanto mais rápido e maior o declínio na glicemia (nível de glicose no sangue), mais acentuados são os fenômenos de contrarregulação e os seus sintomas.
- Lipodistrofia (alteração da distribuição de gordura): pode ocorrer lipodistrofia no local da injeção e retardo da absorção da insulina. A rotação contínua do local de injeção dentro de determinada área pode ajudar a reduzir ou evitar essas reações.
- Local da injeção e reações alérgicas: reações alérgicas locais podem ocorrer no local de injeção, tais como rubor (vermelhidão), dor, coceira, urticária (erupção na pele), inchaço, inflamação. A maioria das pequenas reações geralmente é resolvida em poucos dias ou poucas semanas. Reações alérgicas do tipo imediata são raras. Tais reações à insulina ou aos excipientes podem, por exemplo, ser associadas com reações cutâneas generalizadas, angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos), hipotensão (pressão baixa) e choque, podendo ser de risco à vida.
- Visão: uma alteração acentuada nos níveis glicêmicos pode causar distúrbios visuais temporários. O controle glicêmico diminui o risco de progressão de retinopatia diabética (lesão nas células da retina em função do baixo controle da glicemia). Contudo, a terapia intensificada com insulina com melhora repentina nos níveis de glicemia pode estar associada com a piora temporária da retinopatia diabética. Em pacientes com retinopatia proliferativa, particularmente se não forem tratados com fotocoagulação, episódios hipoglicêmicos severos podem causar perda transitória da visão.
- Outras reações: a administração de insulina pode causar a formação de anticorpos. Em casos raros, a presença de tais anticorpos pode necessitar ajuste de dose da insulina para corrigir a tendência à hiperglicemia ou hipoglicemia. Raramente, a insulina pode causar retenção de sódio e edema (acúmulo de líquido). Misturas acidentais entre insulina glargina e outras insulinas, particularmente insulinas de ação curta, foram relatadas. De modo a evitar erros de medicação entre insulina glargina e outras insulinas você deve sempre verificar o rótulo da insulina antes de cada injeção.
População pediátrica
Em geral, o perfil de segurança para pacientes menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos. As reações adversas reportadas no período pós-comercialização do produto comparador incluem relativamente com maior frequência em crianças e adolescentes (≤ 18 anos) que nos adultos: reações no local da injeção e reações na pele [ rash (erupções cutâneas), urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira)].
Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.
Informe também à empresa através do serviço de atendimento.
População Especial
Pacientes idosos
Recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas. Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em idosos.
Crianças
Glargilin ® pode ser administrada em crianças com 2 anos de idade ou mais.
Ainda não foi estudada a administração de insulina glargina em crianças abaixo de 2 anos de idade. O perfil de segurança para pacientes menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos. Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 2 anos de idade.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência dos rins, as necessidades de insulina podem ser menores devido ao metabolismo de insulina reduzido. Em idosos, a deterioração progressiva da função renal (dos rins) pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência severa do fígado, as necessidades de insulina podem ser menores.
Apresentações do Glargilin
Solução injetável 100 unidades/mL
Está disponível em embalagem contendo 1 carpule (refil) de vidro com 3 mL de solução para uso em canetas aplicadoras.
Uso subcutâneo.
Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.
Qual a composição do Glargilin?
Cada mL contém:
100 unidades de insulina glargina derivada de DNA* recombinante (equivalente a 3,64 mg).
Excipientes: metacresol, glicerol , cloreto de zinco , água para injetáveis , ácido clorídrico (ajuste de pH) e hidróxido de sódio (ajuste de pH).
*DNA = Ácido desoxirribonucleico.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Glargilin maior do que a recomendada?
Sintomas
A superdose com insulina, relacionada com a ingestão de alimentos, consumo de energia ou ambos, pode levar à hipoglicemia severa e algumas vezes prolongada e apresentar risco de vida. Checar a glicose no sangue frequentemente.
Tratamento
Episódios leves de hipoglicemia podem usualmente ser tratados com glicose oral ou carboidratos (tais como biscoitos, suco doce, balas, etc). Os ajustes da dose do medicamento, padrões de alimentação ou atividade física podem ser necessários.
Episódios mais severos culminando em coma, convulsões ou danos neurológicos podem ser tratados com glucagon (intramuscular ou subcutâneo) ou solução glicose intravenosa concentrada.
A ingestão sustentada de carboidrato e observação podem ser necessárias devido à possibilidade de recorrência da hipoglicemia após aparente recuperação clínica.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800-722-6001, se você precisar de mais orientações.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Glargilin com outros remédios?
Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem requerer ajuste da dose de insulina e particularmente monitorização cuidadosa.
Converse com seu médico caso tome algum destes medicamentos:
- Antidiabéticos orais, inibidores da ECA, salicilatos, disopiramida, fibratos, fluoxetina , inibidores da MAO, pentoxifilina , propoxifeno, antibióticos sulfonamídicos, devido à possibilidade de aumentar o efeito de redução de glicemia.
- Corticosteroides, danazol , diazóxido , diuréticos , agentes simpatomiméticos (como epinefrina , salbutamol , terbutalina ), glucagon, isoniazida , derivados da fenotiazina, somatropina , hormônios da tireoide , estrógenos e progestágenos (por exemplo: em contraceptivos orais ), inibidores da protease e medicações antipsicóticas atípicas (por exemplo, olanzapina e clozapina ), devido à possibilidade de ocorrer uma diminuição no efeito de redução de glicemia.
- Betabloqueadores, clonidina , sais de lítio e álcool, pois podem tanto potencializar ou diminuir o efeito de redução da glicemia da insulina.
- Pentamidina, que pode causar hipoglicemia, seguida algumas vezes por hiperglicemia.
- Medicamentos simpatolíticos como, por exemplo, betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, pois os sinais de contrarregulação adrenérgica podem ficar reduzidos ou ausentes.
Há relatos de casos de insuficiência cardíaca com pioglitazona em combinação com insulina, especialmente em pacientes com fatores de risco para insuficiência cardíaca.
Seu médico deve ser informado se a pioglitazona for usada em combinação com a injeção de insulina glargina recombinante, devem ser observados sintomas e sinais de insuficiência cardíaca, como ganho de peso e edema (inchaço). Se algum sinal de doença cardíaca piorar, comunique ao seu médico, já que a descontinuação da pioglitazona deve ser avaliada.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Qual a ação da substância do Glargilin (Insulina Glargina)?
Resultados de Eficácia
A eficácia e a segurança geral de Insulina Glargina 300 U/mL uma vez ao dia no controle glicêmico foi comparada com a de Insulina Glargina 100 U/mL uma vez ao dia em estudos paralelos, abertos, randomizados, de controle ativo de até 26 semanas de duração, incluindo 546 pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (Tabela 1) e 2.474 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 2).
Os resultados de todos os estudos clínicos com Insulina Glargina 300 U/mL indicaram que as reduções de HbA1c do basal até o final do estudo foram não-inferiores às de Insulina Glargina 100 U/mL.
A proporção de pacientes que atingiram o valor-alvo de HbA1c (abaixo de 7%) foi semelhante em ambos os grupos de tratamento.
As reduções de glicose plasmática ao final do estudo com Insulina Glargina 300 U/mL foram semelhantes às de Insulina Glargina 100 U/mL com uma redução mais gradual durante o período de titulação com Insulina Glargina 300 U/mL.
O controle glicêmico foi semelhante quando Insulina Glargina 300 U/mL foi administrado uma vez ao dia, pela manhã ou à noite.
O horário de administração flexível (dentro de 3 horas antes ou após o horário de administração usual do paciente) não afetou o controle da glicemia.
Observou-se alteração na média de peso corporal de menos de 1 kg ao final do período de 6 meses nos pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL.
Melhora da HbA1C não foi afetada por sexo, etnia, idade, duração do diabetes (<10 anos e ≥10 anos), valor da HbA1c no basal (< 8% ou ≥8%) ou índice de massa corporal (IMC) basal.
Diabetes tipo 1 – Em adulto
Em um estudo aberto e controlado (EDITION 4), os pacientes com diabetes tipo 1 (n= 546) foram randomizados para tratamento basal-bôlus com Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL e foram tratados por 26 semanas. Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL foram administrados uma vez ao dia pela manhã (período de tempo coberto desde antes do café da manhã até antes do almoço) ou à noite (período de tempo definido como antes da refeição noturna até antes de se deitar). A insulina análoga de ação rápida foi administrada antes de cada refeição.
Insulina Glargina 300 U/mL apresentou redução de HbA1c similar à de Insulina Glargina 100 U/mL.
Diferenças de horário de administração de Insulina Glargina 300 U/mL (manhã ou noite) não tiveram efeito sobre a HbA1c (data on file, SANOFI). 1
Tabela 1 - Resumo dos Principais Desfechos Terapêuticos do Estudo Clínico em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo 1
| Estudo A | Insulina Glargina 300 U/mL | Insulina Glargina 100 U/mL |
| Duração do tratamento | 26 semanas | |
| Tratamento em combinação com | Insulina análoga de ação rápida | |
| Número de indivíduos tratados (mITT a ) | 273 | 273 |
| HbA1c | ||
| Média basal | 8,13 | 8,12 |
| Alteração Média Ajustada em relação ao basal | -0,40 | -0,44 |
| Diferença Média Ajustada b | 0,04 | |
| [Intervalo de Confiança 95%] | [-0,098 a 0,185] | |
| GJ c mg/dL | ||
| Média basal | 185,86 | 199,27 |
| Alteração Média Ajustada em relação ao basal | -17,09 | -20,54 |
| Diferença Média Ajustada b | 3,45 | |
| [Intervalo de Confiança 95%] | [-9,657 a 16,558] | |
| Dose de Insulina Basal (U/kg) | ||
| Média basal | 0,32 | 0,32 |
| Alteração Média Ajustada em relação ao basal | 0,15 | 0,09 |
| Dose total de insulina Basal d (U/kg) | ||
| Média basal | 0,64 | 0,64 |
| Alteração Média Ajustada em relação ao basal | 0,19 | 0,10 |
| Peso corporal e (kg) | ||
| Média basal | 81,89 | 81,80 |
| Alteração Média Ajustada em relação ao basal | 0,46 | 1,02 |
a mITT: Intenção de tratamento modificada.
b Diferença de Tratamento: Insulina Glargina 300 U/mL – Insulina Glargina 100 U/mL.
c GJ: Glicemia de jejum.
d Alteração do basal até o Mês 6 (caso observado).
e Alteração do basal até o último valor principal durante o tratamento de 6 meses.
Diabetes tipo 2 – em adultos
Estudos de Insulina Glargina 100 U/mL em combinação com insulina prandial +/- antidiabéticos orais, como terapia subjacente
Em um estudo controlado, aberto de 26 semanas de duração (Estudo B, n= 804), adultos com diabetes tipo 2 foram randomizados para tratamento uma vez ao dia, à noite, com Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL.
Também foram administrados análogos de insulina de curta ação no prandial com ou sem metformina. Insulina Glargina 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de Insulina Glargina 100 U/mL (EDITION 2 e 3).
Estudos de Insulina Glargina 300 U/mL em combinação com hipoglicemiantes não-insulínicos, como terapia subjacente
Em dois estudos abertos e controlados (n= 1.670), adultos com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para Insulina Glargina 300 U/mL ou Insulina Glargina 100 U/mL uma vez ao dia durante 26 semanas como parte de um regime de terapia de combinação com agentes hipoglicemiantes não-insulínicos. No momento da randomização, 808 pacientes foram tratados com insulina basal por mais de 6 meses (Estudo C) e 862 pacientes nunca haviam sido expostos à insulina (Estudo D).
Insulina Glargina 300 U/mL foi associado a uma redução de HbA1c semelhante à de Insulina Glargina 100 U/mL. (EDITION 2e3).
Tabela 2 - Resumo dos Principais Resultados de Eficácia do Estudo Clínico em Pacientes com Diabetes mellitus Tipo 2
| Estudo B 2 | Estudo C 3 | Estudo D 4 | ||||||
| Duração do tratamento | 26 semanas | 26 semanas | 26 semanas | |||||
| Tratamento em combinação com | Análogo de insulina prandial +/- metformina | Agentes hipoglicemiantes não insulínicos | ||||||
| Insulina Glargina 300 U/mL | Insulina Glargina 100 U/mL | Insulina Glargina 300 U/mL | Insulina Glargina 100 U/mL | Insulina Glargina 300 U/mL | Insulina Glargina 100 U/mL | |||
| Número de indivíduos ratados (mITT a ) | 404 | 400 | 403 | 405 | 432 | 430 | ||
| HbA1c 2,3 | ||||||||
| Média basal | 8,13 | 8,14 | 8,27 | 8,22 | 8,49 | 8,58 | ||
| Alteração média ajustada em relação ao basal | -0,90 | -0,87 | -0,73 | -0,70 | -1,42 | -1,46 | ||
| Diferença Média Ajustada b | -0,03 | -0,03 | 0,04 | |||||
| [Intervalo de Confiança 95%] | [-0,144 a 0,083] | [-0,168 a 0,099] | [-0,090 a 0,174] | |||||
| GJc (mg/dL) 2,3 | ||||||||
| Média basal | 157,44 | 160,34 | 148,70 | 142,38 | 178,89 | 184,00 | ||
| Alteração média ajustada em relação ao basal | -29,40 | -30,24 | - 18,52 | -21,57 | -61,51 | -68,50 | ||
| Diferença Média Ajustada b | 0,84 | 3.05 | 6.99 | |||||
| [Intervalo de Confiança 95%] | [-5,276 a 6,947] | [-3.249 a 9.349] | [1.800 a 12.178] | |||||
| Dose basal de insulina d (U/kg) 2,3,4 | ||||||||
| Média basal | 0,67 | 0,67 | 0,64 | 0,66 | 0,19 | 0,19 | ||
| Alteração média ajustada em lação ao basal | 0,31 | 0,22 | 0,30 | 0,19 | 0,43 | 0,34 | ||
| Dose total de insulina d (U/kg) 4 | ||||||||
| Média basal | 1,19 | 1,19 | - | - | - | - | ||
| Alteração média ajustada em relação ao basal | 0,35 | 0,27 | - | - | - | - | ||
| Peso corporal e (kg) 2,3,4 | ||||||||
| Média basal | 106,11 | 106,50 | 98,73 | 98,17 | 95,14 | 95,65 | ||
| Alteração média ajustada em relação ao basal | 0,93 | 0,90 | 0,08 | 0,66 | 0,50 | 0,71 | ||
a População m-ITT: População de intenção de tratamento modificada.
b Diferença de Tratamento: Insulina Glargina 300 U/mL – Insulina Glargina 100 U/mL.
c Glicemia de jejum.
d Alteração do basal até o Mês 6 (caso observado).
e Alteração do basal até o último valor principal durante o tratamento de 6 meses.
O efeito sobre o risco de hipoglicemia de Insulina Glargina 300 U/mL foi comparado com o de Insulina Glargina 100 U/mL nos estudos clínicos em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e diabetes mellitus tipo 2 (Tabela 3) (EDITION 1,2, 3 e 4).
Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a incidência de hipoglicemia severa e/ou confirmada de hipoglicemia sintomática documentada foi menor em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.
A superioridade de Insulina Glargina 300 U/mL em relação ao Insulina Glargina 100 U/mL, na redução do risco de hipoglicemia noturna severa e/ou confirmada foi demonstrada em pacientes previamente tratados com agentes hipoglicemiantes orais (23% de redução de risco) ou com insulina nas refeições (21% de redução de risco) durante o período da Semana 9 até o final do período de estudo em comparação com Insulina Glargina 100 U/mL.
Em pacientes pré-tratados com insulina, bem como em pacientes que nunca receberam insulina foi observada uma redução de risco hipoglicêmico e a redução foi maior durante as primeiras 8 semanas de tratamento (período de iniciação).
No geral, esses efeitos sobre o risco de hipoglicemia foram consistentemente observados independentemente da idade, sexo, raça, índice de massa corporal (IMC) e duração do diabetes (<10 anos e ≥10 anos) em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.
Em pacientes com diabetes tipo 1, a incidência de hipoglicemia foi similar em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL em comparação com pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL. No entanto, a incidência de hipoglicemia noturna foi menor em pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL para todas as categorias da hipoglicemia durante o período de iniciação em comparação com os pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL.
Tabela 3 - Resumo dos episódios hipoglicêmicos do estudo clínico em pacientes com diabetes mellitus tipos 1 e 2
| População de diabéticos | Diabetes mellitus tipo I Previamente com insulina basal | Diabetes mellitus tipo 2 Previamente com insulina basal | Diabetes mellitus tipo II Previamente com insulina basal ou nunca haviam recebido insulina | |||
| Tratamento em combinação com | Análogo de insulina prandial + /- agentes hipoglicemiantes orais | Análogo de insulina na refeição +/- metformina | Agentes hipoglicemiantes não insulínicos | |||
| Insulina Glargina 300 U/mL | Insulina Glargina 100 U/mL | Insulina Glargina 300 U/mL | Insulina Glargina 100 U/mL | Insulina Glargina 300 U/mL |
Insulina Glargina 100 U/mL | |
| Incidência (%) de hipoglicemia a grave (n/N Total) | ||||||
| Período total do estudo e | 6,6 (18/274) | 9,5 (26/275) | 5,0 (20/404) | 5,7 (23/402) | 1,0 (8/838) | 1,2 (10/844) |
| RR*: 0,69 [0,39, 1,23] | RR: 0,87 [0,48, 1,55] | RR: 0,82 [0,33, 2,00] | ||||
| Pacientes ≥65 | 0 (0/29) | 11,3 (3/26) | 6,3 (8/127) | 8,4 (10/119) | 1,0 (2/200) | 1,9 (4/213) |
| Não estimado | RR: 0,74 [0,30, 1,80] | RR: 0,64 [0,16, 2,54] | ||||
| Período de iniciação | 3,3 (9/274) | 5,1 (14/275) | 1,5 (6/404) | 2,7 (11/402) | 0,2 (2/838) | 0,5 (4/844) |
| RR: 0,65 [0,29, 1,45] | RR: 0,54 [0,20, 1,45] | RR: 0,60 [0,15, 2,52] | ||||
| Incidência (%) de hipoglicemia a grave e/ou confirmada (n/N Total) | ||||||
| Período total do estudo | 93,1 (255/274) | 93,5 (257/275) | 81,9 (331/404) | 87,8 (353/402) | 57,6 (483/838) | 64,5 (544/844) |
| RR: 1,00 [0,95; 1,04] | RR: 0,93 [0,88; 0,99] | RR: 0,89 [0,83; 0,96] | ||||
| Pacientes ≥65 | 86,2 (25/29) | 92,3 (24/26) | 82,7 (105/127) | 88,2 (105/119) | 64,5 (129/200) | 71,4 (152/213) |
| RR: 0,91 [0,74; 1,13] | RR: 0,94 [0,85; 1,05] | RR: 0,92 [0,80; 1,04] | ||||
| Período de iniciação | 88,3 (242/274) | 90,2 (248/275) | 64,4 (260/404) | 75,1 (302/402) | 35,2 (295/838) | 44,1 (372/844) |
| RR: 0,98 [0,92; 1,04] | RR: 0,86 [0,78; 0,94] | RR: 0,80 [0,71; 0,90] | ||||
| Incidência (%) de hipoglicemia noturna d grave e/ou confirmada (n/N Total) | ||||||
| Período total do estudo | 68,6 (188/274) | 70,2 (193/275) | 44,6 (180/404) | 57,5 (231/402) | 22,9 (192/838) | 31,4 (265/844) |
| RR: 0,98 [0,88; 1,09] | RR: 0,78 [0,68; 0,89] | RR: 0,73 [0,62; 0,85] | ||||
| Pacientes ≥65 | 62,1 (18/29) | 61,5 (16/26) | 43,3 (55/127) | 63,9 (76/119) | 24,5 (49/200) | 34,3 (73/213) |
| RR: 0,99 [0,61; 1,61] | RR: 0,68 [0,53; 0,86] | RR: 0,72 [0,53; 0,98] | ||||
| Período de iniciação | 46,7 (128/274) | 57,1 (157/275) | 26,2 (106/404) | 33,3 (134/402) | 10,1 (85/838) | 17,1 (144/844) |
| RR: 0,82 [0,70; 0,96] | RR: 0,79 [0,64; 0,98] | RR: 0,59 [0,46; 0,76] | ||||
| Incidência (%) de hipoglicemia c sintomática documentada (n/N Total) | ||||||
| Período total do estudo | 85,0 (233/274) | 83,6 (230/275) | 70,0 (283/404) | 77,9 (313/402) | 39,7 (333/838) | 46,2 (390/844) |
| RR: 1,02 [0,95; 1,09] | RR: 0,90 [0,83; 0,98] | RR: 0,86 [0,77; 0,96] | ||||
| Período de iniciação | 78,1 (214/274) | 77,1 (212/275) | 49,5 (200/404) | 61,7 (248/402) | 21,2 (178/838) | 28,3 (239/844) |
| RR: 1,01 [0,93; 1,11] | RR: 0,80 [0,71; 0,91] | RR: 0,75 [0,64; 0,89] | ||||
a Hipoglicemia grave: Episódio requerendo assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos , glucagon, ou outras ações de reanimação.
b Qualquer hipoglicemia grave e/ou hipoglicemia confirmada por valor de glicemia ≤70 mg/dl (3,9 mmol/L).
c Qualquer evento durante o qual os sintomas típicos de hipoglicemia foram acompanhados por uma medida de concentração plasmática de glicose ≤70 mg/dl (3,9 mmol/L).
d Hipoglicemia noturna: Episódio que ocorreu entre às 00:00 e 05:59 horas.
e Período de tratamento de 6 meses.
*Razão de risco estimada RR.
Flexibilização no horário de administração (data on file SANOFI 5,6 )
A segurança e a eficácia de Insulina Glargina 300 U/mL administrado com um horário fixo ou flexível de administração também foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, e abertos por um período de 3 meses. Pacientes com diabetes tipo 2 (n=194) receberam Insulina Glargina 300 U/mL uma vez ao dia, à noite, tanto no mesmo horário do dia (horário fixo de administração) como dentro de 3 horas antes ou após o horário habitual de administração (horário flexível de administração). O horário flexível de administração foi usado pelo menos 2 dias por semana.
O intervalo de tempo entre as 2 injeções foi de no mínimo 18 e no máximo 30 horas.
Em ambos os estudos, a administração uma vez ao dia de Insulina Glargina 300 U/mL com horário fixo ou flexível de administração apresentou efeitos semelhantes sobre a HbA1c, GJ e SMPG média pré-injeção. Além disso, nenhuma diferença na incidência de hipoglicemia em qualquer horário do dia ou de hipoglicemia noturna foi observada quando Insulina Glargina 300 U/mL foi administrado com um horário fixo ou flexível de administração.
Tabela 4 - Horário de administração Flexível no Diabetes Tipo 2
| Tratamento | Insulina Glargina 300 U/mL | Insulina Glargina 300 U/mL | ||
| Tratamento em combinação com | Análogo de insulina prandial + /- metformina 188 189 190 191 | Agente hipoglicemiante não insulínico 192, 193,194, 195 | ||
| Horário de administração | Fixo (a cada 24 horas) | Flexível (a cada 24 horas ± 3 horas) | Fixo (a cada 24 horas) | Flexível (a cada 24 horas ± 3 horas) |
| Número de indivíduos tratados (população a mITT) | 53 | 55 | 42 | 44 |
| HbA 1c (%) | ||||
| Basal (média) | 7,17 | 7,21 | 7,47 | 7,41 |
| Alteração média ajustada em relação ao basal | 0,15 | 0,21 | -0,25 | -0,12 |
| Diferença média ajustada* | 0,05 | 0,13 | ||
| [Intervalo de confiança 95%] | [-0,189 a 0,298] | [-0,152 a 0,415] | ||
| GJ b (mg/dL) | ||||
| Basal (média) | 120,95 | 132,11 | 128,43 | 127,54 |
| Alteração média ajustada em relação ao basal | 21,01 | 25,85 | -4,47 | -8,21 |
| Diferença média ajustada* | 4,85 | - 3,74 | ||
| [Intervalo de confiança 95%] | [-10,622 a 20,304] | [-21,609 a14,132] | ||
| SMPG Pré-injeção c (mg/dL) | ||||
| Basal (média) | 153,31 | 154,95 | 189,68 | 179,78 |
| Alteração média ajustada em relação ao basal | -8,14 | -1,15 | -23,97 | -19,80 |
| Diferença média ajustada* | 6,99 | 4,17 | ||
| [Intervalo de confiança 95%] | [-4,338 a 18,309] | [-10,370 a 18,708] | ||
| Incidência (%) de qualquer hipoglicemia d (n/N Total) | ||||
| A qualquer hora do dia | 66,0 (33/53) | 57,1 (32/56) | 41,9 (18/43) | 36,4 (16/44) |
| Hipoglicemia noturna | 22,6 (12/53) | 26,8 (15/56) | 23,3 (10/43) | 15,9 (7/44) |
*Diferença de Tratamento: horário flexível versus fixo de administração de Insulina Glargina 300 U/mL m-ITT: intenção de tratamento modificada.
a GJ: Glicemia de jejum.
b SMPG média pré-injeção: Glicemia auto-monitorada foi a glicemia medida pelos pacientes dentro de 30 minutos antes da injeção de insulina basal.
c Número (%) de pacientes com pelo menos um episódio de hipoglicemia durante o período de estudo de 3 meses.
d Hipoglicemia noturna foi definida como a hipoglicemia que ocorreu entre 00:00 e 05:59 horas.
Anticorpos
Os resultados dos estudos comparando Insulina Glargina 300 U/mL com Insulina Glargina 100 U/mL não indicam nenhuma diferença em termos de desenvolvimento de anticorpos à insulina, na eficácia, segurança ou dose de insulina basal entre os pacientes tratados com Insulina Glargina 300 U/mL e os pacientes tratados com Insulina Glargina 100 U/mL (EDITION 1,2,3 e 4).
Estudo ORIGIN (Estudo 4032) 8
O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention [Desfecho de Redução com Intervenção Inicial de Glargina]) foi um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, de desenho fatorial 2x2 conduzido com 12.537 participantes com glicose de jejum comprometida (GJC), tolerância à glicose diminuída (TGD) ou diabetes mellitus tipo 2 recém diagnosticada e evidência de doença CV. Os participantes foram randomizados para receber Insulina Glargina 100 U/mL (n= 6264), titulada para uma GJ de 95 mg/dL (5,3 mM) ou menos, ou Tratamento Padrão (n= 6273). No basal, os participantes tinham uma idade média de 63,5 anos, duração média do diabetes de 5,8 anos para aqueles com diabetes preexistente e média de HbA1c de 6,4%. A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente 6,2 anos.
No final do estudo, 81% dos participantes randomizados para receber Insulina Glargina 100 U/mL ainda estavam em tratamento.
Os valores médios de HbA1c durante o tratamento variaram de 5,9 a 6,4% no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL, e de 6,2% a 6,6% no grupo de Tratamento Padrão ao longo de toda a duração do acompanhamento. A média de GJ no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL estava na meta (≤95 mg/dL) após a titulação da dose para a duração do estudo.
As taxas de hipoglicemia severas (participantes afetados por 100 participante-anos de exposição) foram de 1,05 para a Insulina Glargina e 0,30 para o grupo de Tratamento Padrão. Em geral, hipoglicemia severa foi relatada por 3,7% dos participantes ao longo do curso deste estudo de 6 anos (aproximadamente 0,6% por participante/ano). A média da alteração de peso corporal do basal até a última visita durante o tratamento foi 2,2 kg maior no grupo da Insulina Glargina 100 U/mL do que no grupo de Tratamento Padrão.
O desfecho primário deste estudo foi examinar o efeito da Insulina Glargina 100 U/mL em dois desfechos coprimários compostos de eficácia. O primeiro deles foi o tempo para a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio não-fatal (IM), ou acidente vascular cerebral não fatal, e o segundo foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos primeiros eventos co-primários, ou procedimento de revascularização (cardíaca, carótida, ou periférica), ou hospitalização por insuficiência cardíaca .
Os desfechos secundários foram:
- Mortalidade por todas as causas;
- Desfecho microvascular composto;
- Desenvolvimento de diabetes tipo 2 em participantes com TGD e/ou GJA no início do estudo.
Os resultados dos desfechos primários e secundários, bem como os resultados de cada componente dos desfechos co-primários, são disponibilizados nas duas tabelas a seguir.
Tabela 5 - ORIGIN: Tempo para Início de cada Desfecho Primário e Secundário
| Insulina Glargina 100 U/mL n = 6264 | Tratamento padrão n = 6273 | Insulina Glargina 100 U/mL x Tratamento padrão | |
| Participantes com eventos N (%) | Participantes com eventos N (%) | Razão de Risco (95% IC) | |
| Desfechos primários | |||
| Morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio (IM) ou acidente vascular não-fatal | 1041 (16,6) | 1013 (16,1) | 1,02 (0,94 – 1,11) |
| Morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio (IM) ou acidente vascular não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca ou procedimento de revascularização | 1792 (28,6) | 1727 (27,5) | 1,04 (097 – 1,11) |
| Desfechos secundários | |||
| Mortalidade por todas as causas | 951 (15,2) | 965 (15,4) | 0,98 (0,90, 1,08) |
| Desfecho microvascular composto* | 1323 (21,1) | 1363 (21,7) | 0,97 (0,90, 1,05) |
| Componentes de desfecho co-primário | |||
| Morte cardiovascular | 580 (9,3) | 576 (9,2) | 1,00 (0,89, 1,13) |
| IM (fatal ou não-fatal) | 336 (5,4) | 326 (5,2) | 1,03 (0,88, 1,19) |
| Acidente vascular (fatal ou não-fatal) | 331 (5,3) | 319 (5,1) | 1,03 (0,89, 1,21) |
| Revascularizações | 908 (14,5) | 860 (13,7) | 1,06 (0,96, 1,16) |
| Hospitalizações por insuficiência cardíaca | 310 (4,9) | 343 (5,5) | 0,90 (0,77, 1,05) |
*Com componentes de: fotocoagulação por laser ou vitrectomia ou cegueira por retinopatia diabética; albuminuria progressiva; duplicação da creatinina sérica ou desenvolvimento da necessidade de transplante renal.
Tabela 6 - Taxa de incidência de Diabetes no final do estudo de Teste Oral de Tolerância a Glicose (TOTG) a :
| Tratamento (N) | Insulina Glargina 100 U/mL (6264) | Tratamento padrão (6273) |
| Número de participantes** | 737 | 719 |
| Número de participantes que desenvolveram diabetes (%) | 182 (24,7) | 224 (31,2) |
| Odds Ratio (95% IC) | 0,72 (0,58 – 0,91) | |
a TOTG no final do estudo foi realizado 3-4 semanas após descontinuação da Insulina Glargina 100 U/mL.
**Os participantes com pré-diabetes (GJG ou TGD) no basal, com base em um TOTG realizado em seguida.
Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento na incidência global de câncer (todos os tipos combinados) ou morte por câncer. O tempo para o primeiro evento de qualquer câncer ou novo câncer durante o estudo foi semelhante entre os dois grupos de tratamento com as respectivas razões de risco de 0,99 (0,88 e 1,11) e 0,96 (0,85 e 1,09).
A participação no ORIGIN por uma média de aproximadamente 6,2 anos mostrou que o tratamento com a Insulina Glargina 100 U/mL não alterou o risco de desfechos cardiovasculares, mortalidade por todas as causas ou câncer, quando comparada à terapia padrão de redução de glicose. Adicionalmente, o controle metabólico foi mantido em um nível mais baixo de glicemia, com uma redução na porcentagem de participantes que desenvolveram diabetes, a um custo de um aumento modesto de hipoglicemia e ganho de peso.
Retinopatia diabética
Os efeitos da Insulina Glargina na retinopatia diabética foram avaliados em um estudo amplo de 5 anos, NPH-controlado, em que a progressão da retinopatia foi investigada por fotografia do fundo de olho utilizando um protocolo de classificação derivado do Estudo de Retinopatia Diabética de Tratamento Precoce (ETDRS). O desfecho primário neste estudo foi a progressão de 3 ou mais etapas na escala ETDRS do desfecho do estudo. Os resultados desta análise estão demonstrados na tabela a seguir para ambas as populações préprotocolo (primário) e intenção ao tratamento (ITT) e indicam não inferioridade da Insulina Glargina à NPH na progressão da retinopatia diabética conforme avaliado neste resultado.
Número (%) de pacientes com 3 ou mais etapas de progressão na escala ETDRS do desfecho
| Insulina Glargina (%) | NPH (%) | Diferença a,b (SE) | 95% IC para a diferença | |
| Pré-protocolo | 53/374 (14,2%) | 57/363 (15,7%) | - 1,98% (2,57%) | - 7,02% a 3,06% |
| Intenção ao tratamento | 63/502 (12,5%) | 71/487 (14,6%) | - 2,10 (2,14%) | - 6,29% a 2,09% |
a Diferença = Insulina Glargina 100 U/mL - NPH.
b Utilizando um modelo linear generalizado (SAS GENMOD) com tratamento e estado basal HbA1c estratificada conforme classificação das variáveis independentes e com distribuição binomial e identificação da função de ligação (Rosenstock et al. 2009).
Sexo, raça
Nos estudos clínicos controlados em adultos (n= 3.096, população de segurança), a análise dos subgrupos baseada no sexo e na raça não demonstrou qualquer diferença na eficácia e segurança entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL.
Pacientes idosos
Em estudos clínicos controlados, no total, 716 pacientes (23% da população da segurança) com diabetes tipo 1 e tipo 2 com idade ≥ 65 anos e 97 (3%) com idade ≥ 75 anos. Nenhuma diferença global na eficácia e na segurança foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de Insulina Glargina 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos (menores de 18 anos).
Insuficiência renal
Nos estudos clínicos controlados (n=3.096, população da segurança), a análise dos subgrupos baseado na função renal (categorias basais estimadas de taxa de filtração glomerular <60 ou ≥60 mL/min/1,73m2 ) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Obesidade
Em estudos clínicos, a análise dos subgrupos baseada no índice de massa corpórea (até 63 Kg/m2) não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL.
Referências Bibliográficas
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6. The ORIGIN Trial Investigators*.Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia N Engl J Med 2012;367:319-28.
7. Bolli G et al. Diabetes Care 35:2626–2630, 2012. Plasma Exposure to Insulin Glargine and Its Metabolites M1 and M2 After Subcutaneous Injection of Therapeutic and Supratherapeutic Doses of Glargine in Subjects With Type 1 Diabetes.
8. Lucidi P et al. Diabetes Care 35:2647–2649, 2012. Metabolism of Insulin Glargine After Repeated Daily Subcutaneous Injections in Subjects With Type 2 Diabetes.
9. Steinstraesser A1, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb 26. doi: 10.1111/dom.12283. [Epub ahead of print].
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Insulina Glargina 300 U/mL é um anti-hiperglicêmico que contém Insulina Glargina. A Insulina Glargina é uma insulina humana análoga produzida por tecnologia de DNA-recombinante, utilizando Escherichia coli (cepa K12) como organismo produtor.
Insulina Glargina 300 U/mL é uma insulina humana análoga desenhada para ter baixa solubilidade em pH neutro. Em pH 4 [como na solução injetável de Insulina Glargina 300 U/mL], é completamente solúvel. Após ser injetada no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, levando a formação de um precipitado do qual pequenas quantidades de Insulina Glargina são liberadas continuamente.
A atividade fundamental da insulina, incluindo Insulina Glargina, é a regulação do metabolismo da glicose. A insulina e seus análogos diminuem os níveis glicêmicos estimulando a captação da glicose periférica, especialmente pelo músculo esquelético e tecido adiposo, e pela inibição da produção da glicose hepática.
Insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese proteica.
Em estudos clínicos farmacológicos, o uso intravenoso de Insulina Glargina e insulina humana demonstraram ser equipotentes quando realizados nas mesmas doses.
A Insulina Glargina é metabolizada em 2 metabólitos ativos M1 e M2. Estudos in vitro indicam que a afinidade da Insulina Glargina e seus metabólitos M1 e M2 ao receptor de insulina humana é semelhante à da insulina humana (Bolli G et al e Lucidi P et al, 2012).
A afinidade da Insulina Glargina pelo receptor de IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que a do IGF-1), enquanto o M1 e o M2 se ligam ao receptor de IGF-1 com uma afinidade um pouco menor em comparação com a insulina humana (Steinstraesser A1 et al, 2014).
A concentração terapêutica total da insulina (Insulina Glargina e seus metabólitos) encontrada em pacientes com diabetes tipo 1 foi consideravelmente menor do que a necessária para uma ocupação semi-máxima de receptores de IGF-1, e subsequente, ativação da via mitogênica proliferativa iniciada pelo receptor de IGF-1. As concentrações fisiológicas de IGF-1 endógeno podem ativar a via mitogênica proliferativa; no entanto, as concentrações terapêuticas encontradas na terapia com insulina, incluindo terapia com Insulina Glargina 300 U/mL, são consideravelmente mais baixas do que as concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via do IGF-1.
Nos estudos de clamp euglicêmico em indivíduos saudáveis ou em pacientes com diabetes tipo 1, o início da ação do Insulina Glargina administrado via subcutâneo foi mais lento do que com a insulina humana NPH; e seu efeito foi suave e sem pico, com duração prolongada.
Como pode ser observado nos estudos de clamp euglicêmico, em pacientes com diabetes tipo 1, o efeito de redução da glicose do Insulina Glargina 300 U/mL foi mais constante e prolongado em comparação com Insulina Glargina 100 U/mL após injeção subcutânea. A Figura 1 mostra os resultados de um estudo cruzado com 18 pacientes com diabetes tipo 1 conduzido por um período máximo de 36 horas após a injeção. O efeito do Insulina Glargina 300 U/mL foi além de 24 horas (até 36 horas) em doses clinicamente relevantes.
O efeito prolongado de redução da glicose de Insulina Glargina 300 U/mL, além das 24 horas, permite uma melhor adaptação do horário de administração, uma vez ao dia, de Insulina Glargina 300 U/mL.
A diferença de perfil entre Insulina Glargina 300 U/mL e Insulina Glargina 100 U/mL é atribuível à modificação da liberação de insulina glargina a partir do precipitado.
Para a mesma quantidade de unidades injetadas de Insulina Glargina, o volume a ser injetado de Insulina Glargina 300 U/mL é um terço do volume de Insulina Glargina 100 U/mL. Isto leva a uma redução da área de superfície do precipitado que proporciona uma liberação mais constante de Insulina Glargina 300 U/mL em relação a Insulina Glargina 100 U/mL.
Figura 1 - Perfil de Atividade em Pacientes com DMT1 em um Estudo Clamp Euglicêmico de 36 Horas
Taxa de infusão de glicose
Determinada como a quantidade de glicose infundida para manter constantes os níveis plasmáticos de glicose (valores médios por hora). O final da observação foi de 36 horas.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção e Distribuição
Após a injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL em indivíduos saudáveis e em pacientes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e bem mais prolongada resultando em uma curva de tempo x concentração ainda mais plana por até 36 horas quando comparada a Insulina Glargina 100 U/mL. As concentrações foram consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica de Insulina Glargina 300 U/mL.
O estado de equilíbrio, dentro da faixa terapêutica, é atingido após 3-4 dias de administração diária de Insulina Glargina 300 U/mL.
Após injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL, a variabilidade intra-individual, definida como o coeficiente de variação da exposição à insulina durante 24 horas foi menor no estado de equilíbrio (17,4%).
Metabolismo
Após injeção subcutânea de Insulina Glargina 300 U/mL em indivíduos saudáveis e pacientes com diabetes, a Insulina Glargina é rapidamente metabolizada no carboxil terminal da cadeia Beta com a formação de dois metabólitos ativos M1 (21-A- Gli-insulina) e M2 (21-A-Gli-des-30B-Thr-insulina). No plasma, o principal composto circulante é o metabólito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose administrada de Insulina Glargina 300 U/mL. Os achados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção subcutânea com Insulina Glargina 300 U/mL é baseado principalmente na exposição ao M1. A Insulina Glargina e o metabólito M2 não foram detectáveis na grande maioria dos indivíduos e, quando detectáveis, suas concentrações foram independentes da dose administrada e da formulação de Insulina Glargina.
Eliminação
A meia-vida do M1, o metabólito predominante de Insulina Glargina 300 U/mL após injeção subcutânea é de 18-19 horas independentemente da dose.
Sexo, raça
Não existem informações sobre o efeito do sexo e raça sobre o perfil farmacocinético da Insulina Glargina.
Pacientes idosos
O efeito da idade sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. Em pacientes idosos com diabetes, a dose inicial, incrementos de dose, e dose de manutenção devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas. Hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos.
Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Pacientes pediátricos
A farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos.
Pacientes com insuficiência Renal
O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Pacientes com insuficiência Hepática
O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Insulina Glargina 300 U/mL não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram um aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência hepática. Monitoramento rigoroso da glicemia é recomendado e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente.
Como devo armazenar o Glargilin?
Glargilin ® deve ser mantida fechada em temperatura entre 2 e 8°C, proteger da luz e calor.
Não deve ser congelada ou mantida próxima à bandeja de gelo.
Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Refis abertos (em uso)
Após aberto, válido por quatro semanas (28 dias).
Não congelar e descartar caso o produto tenha sido congelado.
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Características físicas e organolépticas
Glargilin ® é uma solução incolor estéril (livre de germes).
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais do Glargilin
MS: 1.3348.0001
Farmacêutico responsável:
Érica Fagundes Lima
CRF-MG nº 17.749
Fabricado por:
Gan & Lee Pharmaceuticals, Pequim, China.
Registrado e importado por:
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Avenida Regent, nº 705, Alphaville Lagoa dos Ingleses, Nova Lima – MG, Brasil
CEP: 34018-000
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