Diazepam está indicado para alívio sintomático da ansiedade , tensão e outras queixas somáticas ou psicológicas associadas com a síndrome da ansiedade. Pode também ser útil como coadjuvante no tratamento da ansiedade ou agitação associada a desordens psiquiátricas.
O Diazepam é útil no alívio do espasmo muscular reflexo devido a traumas locais (lesão, inflamação). Pode ser igualmente usado no tratamento da espasticidade devida a lesão dos interneurônios espinhais e supra espinhais tal como ocorre na paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e na síndrome rígida.
Os benzodiazepínicos são indicados apenas para desordens intensas, desabilitantes ou para dores extremas.
Diazepam não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente do produto, glaucoma de ângulo agudo, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave (pois os benzodiazepínicos podem levar à ocorrência de encefalopatia hepática), síndrome da apneia do sono ou miastenia gravis . Benzodiazepínicos não são recomendados para tratamento primário de doença psicótica. Eles não devem ser usados como monoterapia na depressão ou ansiedade associada com depressão, pela possibilidade de ocorrer suicídio nesses pacientes.
Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.
O Diazepam deve ser administrado por via oral.
Os comprimidos podem ser divididos em partes iguais para facilitar a dosagem.
A duração do tratamento deve ser a menor possível. O paciente deve ser reavaliado regularmente quanto à necessidade de se continuar o tratamento, especialmente no paciente assintomático. O tratamento não deve exceder dois a três meses, incluindo o período de retirada progressiva. A extensão além desse limite poderá ser feita após reavaliação da situação. É útil informar ao paciente quando o tratamento for iniciado que o mesmo terá duração limitada e explicar como a dose será progressivamente reduzida. Além disso, é importante que o paciente seja alertado sobre a possibilidade do fenômeno de rebote, para minimizar a ansiedade sobre tais sintomas, caso eles ocorram durante a retirada. Existem evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração, o fenômeno de retirada pode se manifestar no intervalo entre as doses, especialmente quando a posologia é alta. No caso de benzodiazepínicos de longa duração, como o Diazepam, é importante prevenir quando se trocar para um benzodiazepínico de curta duração, pois podem ocorrer sintomas de abstinência.
O uso concomitante de Diazepam com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. Essa utilização concomitante tem potencial para aumentar os efeitos clínicos de Diazepam, incluindo possivelmente sedação grave, que pode resultar em coma ou morte, depressão cardiovascular e/ou respiratória clinicamente relevantes.
Diazepam deve ser usado com muita cautela em pacientes com história de alcoolismo ou dependência de drogas.
Diazepam deve ser evitado em pacientes com dependência de depressores do SNC, incluindo álcool. Uma exceção à dependência de álcool é o gerenciamento das reações agudas de retirada.
Os benzodiazepínicos podem contribuir para a ocorrência de episódios de encefalopatia hepática em pacientes com insuficiência hepática grave. Deve-se ter especial cuidado ao administrar Diazepam em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.
Reações psiquiátricas como inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade, ansiedade, delírios, raiva , pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos adversos comportamentais podem ocorrer com o uso de benzodiazepínicos. Quando isso acontece, deve-se descontinuar o uso do medicamento. Esses efeitos são mais prováveis em crianças e idosos.
Deve-se ter em mente que os benzodiazepínicos podem induzir a amnésia anterógrada, que pode ocorrer com o uso de doses terapêuticas, com aumento do risco em doses maiores. Efeitos amnésicos podem estar associados com comportamento inapropriado.
Pode ocorrer alguma redução na resposta aos efeitos dos benzodiazepínicos, após uso repetido de Diazepam, por período prolongado.
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose (a deficiência Lapp de lactase ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar esta medicação e deverão falar com o médico, pois Diazepam possui lactose em sua composição.
O uso de benzodiazepínicos e similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física ou psicológica. O risco de dependência aumenta com a dose e duração do tratamento. É maior também em pacientes com histórico médico de abuso de drogas ou álcool. Abusos foram relatados em usuários de múltiplas drogas. Diazepam deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com histórico de abuso de álcool ou outras drogas. No sentido de minimizar o risco de dependência, os benzodiazepínicos só devem ser prescritos após cuidadosa avaliação quanto à indicação e devem ser administrados por período de tempo o mais curto possível. A continuação do tratamento, quando necessária, deve ser acompanhada bem de perto. A duração prolongada do tratamento só se justifica após avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios.
Quando ocorre dependência física, a retirada abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência. O início dos sintomas de abstinência é variável, durando poucas horas a uma semana ou mais. Podem ocorrer cefaleia , diarreia , dores musculares, ansiedade extrema, tensão, inquietude, confusão e irritabilidade. Em casos graves, podem ocorrer sintomas como despersonalização, desrealização, hiperacusia, dormência e sensibilidade nas extremidades, hipersensibilidade à luz, ao barulho e ao contato físico, alucinações ou convulsões. Na ocorrência de sintomas de abstinência, são necessários acompanhamento médico bem próximo e apoio para o paciente. A interrupção abrupta deve ser evitada, e um esquema de retirada gradual deve ser adotado.
Quando são administrados benzodiazepínicos, sintomas de abstinência podem ocorrer, ao mudar para um benzodiazepínico com uma meia-vida de eliminação consideravelmente mais curta.
Uma síndrome transitória com sintomas que levaram ao tratamento com Diazepam recorre com maior intensidade. Isso pode acontecer com a descontinuação do tratamento. Pode ser acompanhada de outras reações, incluindo alterações de humor, ansiedade, distúrbio do sono e inquietude. Como o risco de abstinência e rebote é maior quando a descontinuação do tratamento é abrupta, é recomendado que a dosagem seja reduzida gradualmente.
Os benzodiazepínicos não devem ser administrados em crianças sem confirmação cuidadosa da indicação. A duração do tratamento deve ser a menor possível. Uma vez que a segurança e eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 6 meses não foram estabelecidas, Diazepam deverá ser utilizado neste grupo etário com extrema cautela e somente quando outras alternativas terapêuticas não estiverem disponíveis.
Devem ser usadas doses menores em pacientes idosos e debilitados.
São recomendadas doses menores para pacientes com insuficiência respiratória crônica por causa do risco de depressão respiratória.
Quando existe insuficiência cardiorrespiratória, deve se ter em mente que sedativos como Diazepam podem acentuar a depressão respiratória. Entretanto, o efeito sedativo pode, ao contrário, ter efeito benéfico ao reduzir o esforço respiratório de certos pacientes. Na hipercapnia severa crônica, Diazepam só deve ser administrado caso os benefícios potenciais superem os riscos.
Se o produto for prescrito para uma mulher em idade fértil, ela deve entrar em contato com o seu médico para a interrupção do produto, caso queira engravidar ou suspeite de gravidez.
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
A segurança para uso de Diazepam durante a gravidez não foi estabelecida em humanos. O Diazepam e seus metabólitos atravessam a barreira placentária. Um aumento do risco de malformação congênita associada aos benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre de gravidez tem sido sugerido. Uma revisão dos efeitos adversos relatados espontaneamente não mostrou incidência maior do que o esperado em uma população similar não tratada.
Benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez a menos que não exista uma alternativa mais segura. Antes de se administrar Diazepam durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, os possíveis riscos para o feto (assim como com qualquer outra droga) devem ser pesados contra o benefício terapêutico esperado para a mãe.
Administração contínua de benzodiazepínicos durante a gravidez pode levar à hipotensão , redução da função respiratória e hipotermia no recém-nascido. Sintomas de abstinência no recém-nascido têm sido ocasionalmente descritos com esta classe terapêutica.
São recomendados cuidados especiais quando o Diazepam for administrado durante o trabalho de parto, pois uma única dose alta pode produzir irregularidades na frequência cardíaca fetal e hipotonia, dificuldade de sucção, hipotermia e depressão respiratória moderada no neonato. Deve-se lembrar que o sistema enzimático envolvido no metabolismo da droga não está completamente desenvolvido no recém-nascido (especialmente nos prematuros).
Como Diazepam passa para o leite materno, não deve ser administrado em pacientes que estejam amamentando.
Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular podem prejudicar a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas. Antes de receber Diazepam, o paciente deve ser avisado para não conduzir veículo ou operar máquinas até que esteja completamente recuperado. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas.
Se a duração do sono for insuficiente ou for consumido álcool, a probabilidade da capacidade de alerta estar comprometida é maior.
Pacientes sob uso de Diazepam devem ser alertados quanto à realização de atividades perigosas que requeiram grande atenção como operar máquinas perigosas ou dirigir veículos. Devem ser igualmente alertados sobre o consumo concomitante de bebidas alcoólicas, pois pode ocorrer potencialização dos efeitos indesejáveis de ambas as drogas.
Até o momento, não há informações de que Diazepam possa causar doping .
O uso crônico (mesmo em doses terapêuticas) pode levar ao desenvolvimento de dependência física. O risco é mais pronunciado em pacientes que recebem tratamento prolongado e/ou com doses elevadas e, particularmente, em pacientes predispostos com antecedentes pessoais de alcoolismo ou abuso de drogas. Uma vez que a dependência física aos benzodiazepínicos se desenvolve, a descontinuação do tratamento pode ser acompanhada de sintomas de abstinência ou fenômeno de rebote.
Tem sido relatado abuso de benzodiazepínicos em usuários de múltiplas drogas.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O metabolismo de Diazepam e seu principal metabólito, DMDZ depende das isoenzimas do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. Os moduladores dessas enzimas podem levar a alterações na disposição e efeitos de Diazepam. São observadas fortes interações com compostos que afetam simultaneamente as vias metabólicas oxidativas de Diazepam; os efeitos moderados só ocorrem, mesmo com inibidores fortes, se eles afetam apenas uma das vias metabólicas de Diazepam. Os inibidores de CYP3A4 e CYP2C19 diminuem a taxa metabólica e podem levar a concentrações mais elevadas do que o normal de Diazepam e do metabólito desmetill e, consequentemente, aos efeitos sedativos e ansiolíticos aumentados / prolongados. Tais mudanças podem exacerbar os efeitos de Diazepam em pacientes com sensibilidade aumentada, por exemplo, devido à sua idade, função hepática reduzida ou tratamento com outros medicamentos que prejudicam a oxidação. Os indutores de CYP3A4 e CYP2C19 podem levar a concentrações inferiores às esperadas e, portanto, a uma falta da eficácia desejada.
O suco de toranja contém fortes inibidores de CYP3A4. A exposição o Diazepam foi fortemente aumentada (ASC 3,2 vezes, C máx 1,5 vezes) e o tempo para atingir a concentração máxima foi maior quando Diazepam foi administrado com suco de toranja em vez de água.
Derivados de antimicóticos azólicos inibem as vias CYP3A4 e CYP2C19 e levam a um aumento da exposição o Diazepam (relação ASC de Diazepam com fluconazol 2,5; voriconazol 2,2) e prolonga a meia-vida de eliminação de Diazepam (com fluconazol de 31h para 73h, com voriconazol de 31h para 61h). A influência dos antimicóticos nos níveis de Diazepam só foi observada a partir de 4 horas após a administração. Itraconazol tem um efeito mais moderado sem interação clinicamente significativa com Diazepam, conforme determinado por testes de desempenho psicomotor.
A fluvoxamina , inibidor de recaptação de serotonina , também é inibidor das duas vias de degradação de Diazepam e aumentou não apenas a exposição o Diazepam em 180% e prolongou a sua meia-vida de eliminação de 51h para 118h, como também aumentou a exposição e o tempo para atingir o estado de equilíbrio do metabólito desmetil. Fluoxetina mostrou um efeito mais moderado sobre a ASC de Diazepam (aumento de aproximadamente 50%) e não afetou a resposta psicomotora porque as concentrações combinadas de Diazepam e desmetil-diazepam foram semelhantes com e sem fluoxetina.
Os contraceptivos hormonais combinados parecem reduzir a depuração (em 67%) e prolongar a meia-vida de eliminação (em 47%) de Diazepam. O comprometimento psicomotor induzido por Diazepam em mulheres utilizando contraceptivos pode ser maior durante a pausa menstrual de 7 dias fora da preparação hormonal do que no período em que ela está tomando o contraceptivo. Existem algumas evidências limitadas de que os benzodiazepínicos podem aumentar a incidência de hemorragia avançada em mulheres utilizando contraceptivos hormonais. Não foi observada interação medicamentosa que tenha causado gravidez.
Omeprazol , inibidor de bomba de prótons e inibidor CYP2C19 e CYP3A4, administrado em dose de 20mg uma vez ao dia, aumentou ASC de Diazepam em 40% e a meia-vida em 36%, e em dose de 40mg uma vez ao dia, aumentou a ASC de Diazepam em 122% e a meia-vida em 130%. A eliminação de desmetil-diazepam também foi reduzida. O efeito de omeprazol só foi visto em metabolizadores extensos, mas não lentos, de CYP2C19. Esomeprazol (mas não lanzoprazol ou pantoprazol ) tem potencial para inibir o metabilismo de Diazepam em um grau semelhante ao omeprazol.
Cimetidina , antagonista do receptor H2 da histamina e inibidor de múltiplas isoenzimas CYP, incluindo CYP3A4 e CYP2C19, reduz a depuração de Diazepam e de desmetil-diazepam em 40% a 50%. O efeito não é diferente após um dia ou após o tratamento crônico com cimetidina e resulta em maior exposição e meia-vida de eliminação prolongada de Diazepam e seu principal metabólito após administração única e maiores concentrações de equilíbrio após administração múltiplas de Diazepam. A potencialização da sedação foi observada com coadministração de cimetidina. Não foi observada tal interação farmacocinética com os antagonistas do H2 ranitidina e famotidina .
Disulfiram inibe o metabolismo de Diazepam (diminuição mediana da depuração em 41% e aumento da meia-vida em 37%) e provavelmente o metabolismo dos metabólitos ativos de Diazepam, podendo resultar na potencialização dos efeitos sedativos.
A terapia com antituberculínicos pode alterar a disposição do Diazepam. Na presença de isoniazida , a exposição média (ASC) e a meia-vida de Diazepam aumentaram (em média 33 –35%). As maiores alterações foram observadas em indivíduos com fenótipo de acetilador lento.
Diltiazem , bloqueador do canal de cálcio e que é substrato para as mesma isoenzimas do CYP que Diazepam e inibidor do CYP3A4, aumentou a ASC (em aproximadamente 25%) e prolongou a meia-vida (em 43% nos metabolizadores extensivos da CYP2C19) de Diazepam, com pequenas diferenças entre indivíduos com diferentes fenótipos de CYP2C19. Na presença de diltiazem, a exposição a desmetil-diazepam também tende a aumentar.
O metabólito primário de idelasibe é um inibidor forte de CYP3A4 e aumenta as concentrações séricas de Diazepam de forma que a redução da dose pode ser considerada.
Os psicoestimulantes modafinil e armodafinil induzem CYP3A4 e inibem CYP2C19, podendo prolongar a eliminação de Diazepam e causar sedação excessiva.
Rifampicina é um potente indutor do CYP3A4 e também tem um significante efeito acelerador na via de CYP2C19.
Quando administrada a 600mg por dia, durante 7 dias, a depuração de Diazepam aumentou 4,3 vezes e a ASC diminuiu em 77%. Também foi observada redução significativa na exposição a todos os metabólitos de Diazepam. Duplicar a dose diária da rifampicina não aumentou o seu efeito.
A carbamazepina é um indutor conhecido de CYP3A4, acelerando a eliminação (aumento da depuração e meia-vida reduzida) de Diazepam em 3 vezes, enquanto aumenta as concentrações de desmetil-diazepam.
Alimentos e antiácidos podem reduzir a taxa, mas não diminuirão a extensão da absorção dos comprimidos de Diazepam. Isso pode levar a efeitos atenuados após uma única dose, mas não influenciar as concentrações no estado de equilíbrio durante a terapia com múltiplas doses.
As drogas procinéticas aumentam a taxa de absorção de Diazepam.
A metoclopramida intravenosa, mas não oral, aumenta a taxa de absorção de Diazepam e aumenta a concentração máxima alcançada após a administração oral.
Os narcóticos (morfina, petidina) diminuem a taxa de absorção e o pico de concentração em administrações orais de Diazepam.
Diazepam não é considerado um indutor ou inibidor de enzimas metabolizadoras. No entanto, podem ocorrer algumas interações com outros medicamentos em que o Diazepam é a causa da interação.
A terapia com fenitoína foi associada com maiores concentrações e aumento de intoxicação por fenitoína quando combinada com Diazepam. No entanto alguns estudos não encontraram nenhuma interação ou mesmo baixas concentrações plasmáticas de fenitoína quando co-administrada com Diazepam.
O álcool deve ser evitado em pacientes que recebem Diazepam. Efeitos aumentados, como sedação e depressão cardiorrespiratória, também podem ocorrer quando o Diazepam é coadministrado com depressores de atuação central, incluindo o álcool.
Existem vários relatos de hipotensão grave, depressão respiratória ou perda da consciência em pacientes sob tratamento combinado com clozapina e benzodiazepínicos, incluindo Diazepam.
Efeitos aditivos depressivos no SNC são esperados ao combinar fenotiazinas e benzodiazepínicos. Sedação, depressão respiratória e obstrução das vias aéreas foram relatadas com o uso combinado de levopromazina e Diazepam. Os efeitos aditivos de olanzapina e Diazepam na sedação e hipotensão ocorrem na ausência de uma interação farmacocinética. Não é recomendado uso parenteral concomitante.
Diazepam aumenta os efeitos subjetivos de opioides da metadona , Diazepam também aumenta os efeitos da metadona sobre o diâmetro da pupila e sobre a sedação e também causa uma perda significativa no tempo de reação em comparação com a metadona sozinha. Não ocorre interação farmacocinética entre os dois medicamentos.
Foi observada perda reversível do controle da doença de Parkinson em alguns pacientes tratados com levodopa combinada com Diazepam. Isso pode ser causado pela diminuição dos níveis de dopamina estriatal.
As xantinas teofilina e cafeína antagonizam os efeitos sedativos e possivelmente ansiolíticos de Diazepam parcialmente através do bloqueio dos receptores de adenosina .
O pré-tratamento com Diazepam altera a farmacodinâmica e a farmacocinética da cetamina anestésica. A n-desmetilação de cetamina foi inibida, resultando em aumento da meia e do tempo de sono induzido por cetamina. Na presença de Diazepam, é necessária uma concentração reduzida de cetamina para obter a anestesia adequada.
O uso de Diazepam melhora os sintomas de agorafobia e ansiedade. A dose recomendada é de 2 a 10 mg administrada duas a quatro vezes ao dia (Prod Info Valium(R), 1999). A eficácia é mantida mesmo com o tratamento prolongado durante vários anos. 1,2,3 Em estudo que envolvia 228 pacientes, duplo–cego, com placebo, o tratamento com Diazepam na dose de 2 mg, três vezes ao dia, e 4 mg, à noite, foi superior ao placebo no alívio dos sintomas da ansiedade. 4
Quando comparada ao Diazepam, a terapêutica com alprazolam é igualmente eficaz no tratamento de ansiedade dos pacientes ambulatoriais. 5,6,7,8,9 Entretanto, a incidência de sedação é maior com o alprazolam. 6,8,10
O bromazepam é tão eficaz quanto o Diazepam como ansiolítico em pacientes com neurose de ansiedade. 11,12,13,14
Entretanto, há relatos que sugerem a superioridade do bromazepam. 14,15 Acredita-se que o bromazepam é mais específico como ansiolítico, quando comparado ao Diazepam 13,16 e, portanto, mais eficaz.
A superioridade de eficácia do Diazepam sobre a buspirona no tratamento de ansiedade crônica foi reportada. 17,18
Quanto ao lorazepam , alguns estudos indicam que a eficácia de Diazepam é superior 19,20,21,22,23 , enquanto outros relatam a superioridade de lorazepam. 20,24,25
A terapêutica com Diazepam é indicada e eficaz como adjuvante no tratamento de espasmos musculares causados por reflexo à patologia local, como inflamação ou trauma, espasticidade causada por lesões de neurônio motor ou atetose 26,27 e, também, para alívio da espasticidade na esclerose múltipla e lesões medulares. Porém, poderá ocorrer tolerância sendo necessária a alternância de doses e/ou modificação da terapêutica.
A administração de benzodiazepínicos é eficaz no tratamento da abstinência, pois reduz a severidade e a incidência de convulsões e delírio. 28 Alguns clínicos preferem Diazepam, por causa de sua meia-vida longa e a possibilidade de retirada mais branda. 29,30,31
O uso de alprazolam foi tão efetivo quanto o Diazepam no tratamento da abstinência de álcool. 32
A administração de Diazepam para desintoxicação de pacientes com uso abusivo de outros benzodiazepínicos tem sido eficaz. 33
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Diazepam faz parte do grupo dos benzodiazepínicos que possuem propriedades ansiolíticas, sedativas, miorrelaxantes, anticonvulsivantes e efeitos amnésicos.
Sabe-se atualmente que tais ações são devidas ao reforço da ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), o mais importante inibidor da neurotransmissão no cérebro.
Diazepam é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal após administração oral, atingindo a concentração plasmática máxima após 30 - 90 minutos.
Diazepam e seus metabólitos possuem alta ligação às proteínas plasmáticas (Diazepam 98%). Eles atravessam as barreiras hematoencefálica e placentária e são também encontrados no leite materno em concentrações que equivalem a, aproximadamente, um décimo da concentração sérica materna. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 0,8 – 1,0 L/kg. A meia-vida de distribuição é de até três horas.
Diazepam é principalmente metabolizado em substâncias farmacologicamente ativas, como o nordiazepam (N-desmetildiazepam), temazepam (hidroxidiazepam) e oxazepam.
O metabolismo oxidativo de Diazepam é mediado pelas isoenzimas CYP3A e CYP2C19. Oxazepam e temazepam são posteriormente conjugados ao ácido glicurônico.
A meia-vida de eliminação terminal do metabólito ativo nordiazepam é de, aproximadamente, 100 horas, dependendo da idade e da função hepática. Diazepam e seus metabólitos são eliminados principalmente pela urina (cerca de 70%), predominantemente sob a forma conjugada. O clearance de Diazepam é de 20 - 30 mL/min.
A meia-vida de eliminação pode ser prolongada nos idosos e nos pacientes com comprometimento hepático, devendo-se lembrar que a concentração plasmática pode, em consequência, demorar para atingir o estado de equilíbrio dinâmico (" steady-state "). Na insuficiência renal, a meia-vida do Diazepam não é alterada.
O potencial carcinogênico de Diazepam oral foi estudado em várias espécies roedoras.
Aumento na incidência de tumores hepatocelulares ocorreu em camundongos machos. Não houve aumento significativo na incidência de tumores em camundongos fêmeas, ratos, hamsters ou outros roedores.
Um número de estudos proporcionou uma fraca evidência de um potencial mutagênico, em altas concentrações, que estão, entretanto, acima das doses terapêuticas em seres humanos.
Estudos reprodutivos em ratos mostraram diminuições no número de gestações e no número de sobreviventes da prole, seguindo administração de doses orais de 100 mg/kg/dia, antes e durante o cruzamento e por toda a gestação e lactação.
Diazepam foi considerado teratogênico em camundongos em níveis de dose de 45 - 50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/dia, assim como em hamsters, em 280 mg/kg. No entanto, essa droga não se mostrou teratogênica em 80 e 300 mg/kg/dia, em ratos, e em 20 e 50 mg/kg/dia, em coelhos.