Diamellitis

Bula do Medicamento - Farmacologia do Remédio

Sistema cardiovascular

Diamellitis, para o que é indicado e para o que serve?

DIAMELLITIS é indicado para o tratamento oral do Diabetes mellitus não-insulino dependente (Tipo 2 ou diabetes do adulto), quando os níveis de glicose não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e redução de peso.

DIAMELLITIS pode ser associado a outros antidiabéticos orais que não estimulam a secreção de insulina. DIAMELLITIS pode ser associado à metformina quando os níveis glicêmicos não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e uso de DIAMELLITIS ou metformina em monoterapia. DIAMELLITIS também pode ser utilizado em associação com insulina.

Quais as contraindicações do Diamellitis?

DIAMELLITIS não deve ser administrado para o tratamento de Diabetes mellitus insulino-dependente (Tipo 1, ou seja, para o tratamento de diabéticos com história de cetoacidose), de cetoacidose diabética ou de pacientes em pré-coma ou coma diabético. Essa condição deve ser tratada com insulina. É contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à glimepirida ou outras sulfonilureias, derivados sulfonamídicos ou a qualquer componente da formulação. Não há experiência suficiente na utilização de DIAMELLITIS em pacientes com insuficiência hepática grave e em pacientes sob diálise. Em pacientes com insuficiência renal ou hepática graves, é indicada a substituição pela insulina, pelo menos para se conseguir um controle metabólico adequado. DIAMELLITIS não deve ser usado durante a gravidez e lactação.

Como usar o Diamellitis?

A dose deve ser suficiente para atingir o controle metabólico desejado. As doses iniciais e de manutenção devem ser baseadas nos resultados de monitoração regular da glicemia e glicosúria. Além disso, recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares na proporção de hemoglobina glicosilada. Dúvidas e enganos (como esquecimento de uma dose) nunca devem ser resolvidos por conta própria (por exemplo, tomando-se uma dose maior mais tarde). Devem ser esclarecidos e discutidos com o médico e por ele definidos. A dose inicial usual é de 1 mg de DIAMELLITIS diariamente. Se necessário, esta dose diária poderá ser aumentada. Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose no sangue e de forma gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg. A dose inicial usual para pacientes com diabetes bem controlado é de 1 a 4 mg de DIAMELLITIS ao dia. Doses diárias superiores a 6 mg (até 8 mg) somente são eficazes para uma minoria de pacientes e não devem ser utilizadas. A distribuição das doses é determinada pelo médico, levando-se em consideração o quadro clínico do paciente. Normalmente, uma única dose diária de DIAMELLITIS é suficiente. Recomenda-se administrar imediatamente antes da primeira refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito importante alimentar-se bem após a administração da medicação.

Ajuste secundário da dose

A sensibilidade à insulina aumenta à medida que melhora o controle do diabetes; portanto, as necessidades de glimepirida podem diminuir durante o tratamento. Para evitar hipoglicemia , deve-se considerar oportuna uma redução temporária na dose ou interrupção da terapia com DIAMELLITIS. Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade para hipo ou hiperglicemia .

Administração

Os comprimidos de DIAMELLITIS devem ser engolidos sem mastigar e com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo).

Duração do tratamento

O tratamento com DIAMELLITIS é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico responsável.

Substituição de outros antidiabéticos orais por DIAMELLITIS

Não há uma exata relação entre a dose de DIAMELLITIS e a de outros agentes hipoglicemiantes orais. Quando for substituir a administração destes agentes por DIAMELLITIS, a dose diária inicial deve ser de 1 mg; isto é aplicável mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente hipoglicemiante oral. Todo aumento na dose de DIAMELLITIS deve ser realizado seguindo-se as diretrizes indicadas no item Posologia. Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante empregado previamente. Pode ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que aumentariam o risco de hipoglicemia. Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 2 anteriormente controlado com insulina, uma substituição por DIAMELLITIS pode ser indicada. A substituição geralmente deve ser feita no hospital.

Uso em associação com insulina

Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de DIAMELLITIS, pode-se iniciar o tratamento concomitante com insulina. Deve-se manter a mesma dose de glimepirida e iniciar o tratamento com insulina em dose baixa, aumentando esta dose gradualmente até alcançar o nível desejado de controle metabólico. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.

Uso em associação com metformina

Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de glimepirida ou metformina, pode-se iniciar o tratamento concomitante com ambos agentes antidiabéticos orais. Se a terapia estabelecida tanto com glimepirida ou metformina progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento adicional com glimepirida ou metformina deve ser iniciado com uma dose baixa, a qual deve ser quantificada dependendo do nível de controle metabólico desejado para a dose máxima diária. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.

Populações especiais

Insuficiência renal

Existe informação limitada disponível quanto ao uso de DIAMELLITIS na insuficiência renal. Pacientes com insuficiência da função renal podem ser mais sensíveis aos efeitos hipoglicemiantes de DIAMELLITIS (ver item Farmacocinética).

Quais cuidados devo ter ao usar o Diamellitis?

Sob condições excepcionais de “stress” (como trauma, cirurgia, infecções febris) pode ocorrer uma desregulação do nível sanguíneo de glicose, fazendo-se necessário substituir o hipoglicemiante oral por insulina, a fim de se manter um controle metabólico adequado. Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia pode estar aumentado e necessita de monitoração cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia incluem: indisposição ou (mais comum em pacientes idosos) incapacidade do paciente em cooperar; desnutrição , refeições irregulares ou refeições suprimidas; alterações na dieta; consumo de álcool, principalmente quando combinado com supressão de refeições; função renal comprometida; alteração grave da função hepática; superdosagem com DIAMELLITIS; algumas alterações descompensadas do sistema endócrino que afetam o metabolismo dos carboidratos ou a contrarregulação da hipoglicemia (como, por exemplo, em certas alterações da função da tireoide ou na insuficiência corticoadrenal ou pituitária anterior); administração concomitante de outros medicamentos (ver item Interações medicamentosas); tratamento com DIAMELLITIS na ausência de qualquer indicação. Quando estes fatores estiverem presentes, pode ser necessário um ajuste da posologia de DIAMELLITIS ou de toda a terapia. Isto também se aplica quando da ocorrência de outra doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do paciente. Estes sintomas de hipoglicemia que refletem a contrarregulação adrenérgica do organismo (ver item Reações Adversas) podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia se desenvolve de forma gradual, em idosos, e quando existe neuropatia autonômica ou quando o paciente estiver recebendo tratamento concomitante com betabloqueadores, clonidina , reserpina, guanetidina e outros fármacos simpaticolíticos. A hipoglicemia pode ser, quase sempre, prontamente corrigida pela administração imediata de carboidratos (glicose ou açúcar). É conhecido uso de outras sulfonilureias que, apesar de se obter sucesso inicialmente com o emprego de medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob observação rigorosa. Hipoglicemia severa requer tratamento imediato, acompanhamento pelo médico e, em algumas circunstâncias, a hospitalização do paciente. Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente devido à hipoglicemia ou hiperglicemia, especialmente no início ou após alterações no tratamento, ou quando DIAMELLITIS não for administrado regularmente, afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.

DIAMELLITIS 2 mg contém o corante amarelo de TARTRAZINA (FD&C n° 5) que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico .
Gravidez: DIAMELLITIS não deve ser administrado durante a gravidez, devido ao risco de dano à criança. O tratamento com glimepirida deve ser substituído por insulina durante a gravidez. As pacientes que estiverem planejando engravidar devem informar o médico. Recomenda-se, para estas pacientes, a substituição do tratamento por insulina.
Lactação: A fim de evitar uma possível ingestão por meio do leite materno e possível dano à criança, DIAMELLITIS não deve ser utilizado por mulheres lactantes. Se necessário, a paciente deve substituir o tratamento com DIAMELLITIS por insulina, ou interromper a amamentação.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Diamellitis?

Hipoglicemia

Pode ocorrer hipoglicemia como resultado da ação de redução da glicose sanguínea do DIAMELLITIS, que, com base no que se conhece das outras sulfonilureias, pode ser prolongada. Possíveis sintomas de hipoglicemia incluem cefaleia , excesso de apetite, náusea, vômitos , fadiga , insônia , alteração do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, alteração das reações e do estado de alerta, depressão , confusão, alterações da fala, afasia, alterações visuais, tremor, paresias, alterações sensoriais, tontura , sensação de abandono, perda do autocontrole, delírio, convulsões, sonolência e perda da consciência, podendo evoluir para coma, dificuldade de respiração e bradicardia. Adicionalmente, sinais de contrarregulação adrenérgica podem estar presentes, tais como sudorese, pele úmida e fria, ansiedade , taquicardia, hipertensão, palpitação, angina do peito e arritmias cardíacas. O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico grave pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral . Os sintomas de hipoglicemia quase sempre desaparecem quando esta é corrigida.

Olhos

Especialmente no início do tratamento, podem ocorrer alterações visuais temporárias, devido às modificações dos níveis de glicose no sangue. A causa desse efeito é a alteração temporária da turgidez e o aumento do índice de refração do cristalino, que é dependente do nível sanguíneo de glicose.

Trato digestivo

Ocasionalmente, podem ocorrer sintomas gastrintestinais como náusea, vômito, sensação de pressão ou plenitude gástrica, dor abdominal e diarreia . Em casos raros, pode-se observar aumento dos níveis de enzimas hepáticas. As sulfonilureias, incluindo a glimepirida, também podem causar em casos isolados alterações da função hepática (por exemplo, colestase e icterícia ), assim como hepatite , que pode levar à insuficiência hepática.

Sangue

Podem ocorrer alterações na crase sanguínea. Ocorre raramente trombocitopenia e, em casos isolados, leucopenia, anemia hemolítica, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose ou pancitopenia podem ocorrer.

Outras reações adversas

Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudoalérgicas tais como prurido, urticária ou erupções. Tais reações são leves, mas podem tornar-se graves, acompanhadas por dispneia e hipotensão arterial, às vezes evoluindo até choque. Em caso de urticária, o médico deve ser imediatamente informado. Em casos isolados, podem ocorrer redução da concentração sérica de sódio e vasculite alérgica ou hipersensibilidade cutânea à luz.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Diamellitis maior do que a recomendada?

A superdosagem aguda, assim como o tratamento a longo prazo com doses muito elevadas de glimepirida, pode causar hipoglicemia grave com risco de vida. O médico responsável deve ser informado tão logo a superdosagem de DIAMELLITIS seja descoberta. O paciente deve ingerir açúcar de imediato, se possível na forma de glicose, a não ser que um médico já esteja conduzindo o tratamento da superdosagem. A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove que o paciente realmente está fora de perigo. Deve- se lembrar que pode ocorrer recidiva da hipoglicemia após melhora do quadro inicial. A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo como medida preventiva. Em particular superdosagens significativas e reações graves como perda da consciência ou outras alterações neurológicas graves, são emergências médicas e requerem tratamento imediato e hospitalização. Se o paciente estiver inconsciente é indicada uma injeção intravenosa de solução concentrada de glicose (para adultos inicia-se com dose de 40 mL de solução a 20%). Alternativamente, em adultos, pode-se considerar a administração de glucagon em doses de 0,5 a 1 mg por via intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Em crianças e adolescentes, a dose de glicose a ser administrada deve ser cuidadosamente ajustada, devido à possibilidade de ocorrer hiperglicemia perigosa, devendo ser controlada pela monitorização rigorosa da glicemia. Pacientes que tenham ingerido quantidades de DIAMELLITIS que representem ameaça à vida, requerem medidas de desintoxicação tais como, lavagem gástrica e carvão medicinal. Após a reposição aguda de glicose ter sido completada, é geralmente necessário a administração de infusão intravenosa de glicose em baixas concentrações para se evitar a ocorrência de casos reincidentes de hipoglicemia. O nível sanguíneo de glicose do paciente deve ser monitorizado cuidadosamente por pelo menos 24 horas.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Diamellitis com outros remédios?

Com base na experiência do uso de Glimepirida e no que se conhece das outras sulfonilureias, as seguintes interações devem ser consideradas:

Medicamento-medicamento

A Glimepirida é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Deve-se levar em consideração tal fato, quando a Glimepirida for concomitantemente administrada a indutores (como a rifampicina ) ou inibidores (como o fluconazol ) do CYP2C9.

Potencialização do efeito hipoglicemiante e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia quando um dos seguintes fármacos é administrado:

Insulina ou outro antidiabético oral; inibidores da ECA; esteroides anabolizantes e hormônios sexuais masculinos; cloranfenicol ; derivados cumarínicos; ciclofosfamidas; disopiramida; fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina ; guanetidina; ifosfamida ; inibidores da MAO; miconazol ; fluconazol; ácido para-aminosalicílico; pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas); fenilbutazona ; azapropazona; oxifembutazona; probenecida; quinolonas; salicilatos; sulfimpirazona; claritomicina; antibióticos sulfonamídicos; tetraciclinas; tritoqualina; trofosfamida.

Redução do efeito hipoglicemiante e, portanto, ocorrência de hiperglicemia quando um dos seguintes fármacos é administrado, por exemplo:

Acetazolamida ; barbitúricos; corticoesteroides; diazóxido ; diuréticos ; epinefrina (adrenalina) e outros agentes simpatomiméticos; glucagon; laxantes (após uso prolongado), ácido nicotínico (em doses elevadas), estrogênios e progestagênios; fenotiazínicos; fenitoína ; rifampicina; hormônios da tireoide.

Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tanto a potencialização quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante da Glimepirida.

Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes.

O uso de Glimepirida pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.

Sequestrador de ácidos biliares: o colesevelam se liga à Glimepirida e reduz sua absorção no trato gastrintestinal.

Nenhuma interação foi observada quando a Glimepirida foi tomada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.

Portanto, a Glimepirida deve ser administrada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.

Interação alimentícia: posso usar o Diamellitis com alimentos?

Medicamento-substância química, com destaque para o álcool

Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de Glimepirida de maneira imprevisível.

Qual a ação da substância do Diamellitis (Glimepirida)?

Resultados de Eficácia


A Glimepirida é um agente de primeira geração para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à dieta e aos exercícios. Assim como a metformina, a Glimepirida reduz a glicose do jejum em cerca de 60 mg/dL e a hemoglobina glicosilada em 1,5 a 2,0%. O uso de Glimepirida 1 a 8 mg por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea do jejum e pós-prandial. Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a Glimepirida era usada em monoterapia (Anon, 1995a; Higgins, 1995a). A Glimepirida pode ser usada em combinação com metformina ou com insulina se um controle glicêmico adequado não for atingido com a Glimepirida em monoterapia (Anon, 1995a).

Monoterapia

A monoterapia com Glimepirida proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea em pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto, prospectivo, randomizado, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 2 precocemente diagnosticados (glicose plasmática no jejum-GPJ maior ou igual a 140 mg/dL) receberam Glimepirida 2 mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas. A dosagem era aumentada em 1 mg a cada 2 semanas até um máximo de 8 mg. Voluntários sadios com idades semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento com Glimepirida (252 ± 13 mg/dL para 113 ± 4 mg/dL, p 0,01; controle: 95 ± 2 mg/dL). O tratamento foi bem tolerado (Kabadi & Kabadi, 2004).

Em outro estudo, Glimepirida 1 a 8 mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo para o controle do diabetes mellitus não insulino-dependente (Schade et al, 1998). Neste estudo multicêntrico, paralelo, dose-titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo ou Glimepirida 1 mg com titulação a 8mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios de glicose plasmática no jejum (p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada média (p menos que 0,001) foi significativamente menor em pacientes recebendo Glimepirida versus placebo. No final do estudo, 69% dos pacientes tratados com Glimepirida atingiram uma hemoglobina glicosilada menor que 7,2%, comparada a 32% dos pacientes tratados com placebo. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados com Glimepirida e placebo, respectivamente; tontura, astenia e dor de cabeça ocorreram com a Glimepirida, mas não houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia laboratorial relatada. Pacientes tratados com placebo relataram sintomas de hiperglicemia.

A administração de Glimepirida uma vez ao dia foi tão eficaz quanto à administração duas vezes ao dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161), pacientes foram selecionados randomicamente a receber Glimepirida 3mg duas vezes por semana ou Glimepirida 6mg ao dia por 4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa na concentração média de glicose em 24 h (p=0,018) comparada ao início do estudo ocorreu em pacientes recebendo Glimepirida 3mg duas vezes ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo em ambos os grupos de tratamento (Sonnerberg et al, 1997).

A Glimepirida 4 e 8 mg foi mais eficaz do que a Glimepirida 1 mg (p < 0,001) ou o placebo (0,001) na redução dos níveis de glicose pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada (Goldberg et al, 1996). Hipoglicemia sintomática foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas a dieta por 3 semanas e então foram randomizados a placebo ou Glimepirida 1, 4 ou 8mg. O período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1 mg e que a resposta é dose-dependente.

Referências Bibliográficas

1-(Prod Info Amaryl(R), 1999b 2-Schwartz S, Sievers R, Strange P, et al: Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of two oral drugs: efficacy, safety, and cost analysis. Diabetes Care 2003a; 26(8):2238-2243.
4-Kabadi MU & Kabadi UM: Effects of glimepiride on insulin secretion and sensitivity in patients with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus . Clin Ther 2004; 26(1):63-69.
5-Schade DS, Jovanovic L, & Schneider J: A placebo-controlled, randomized study of glimepiride in patients with Type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol 1998; 38:636-641.
6- Sonnenberg GE, Garg DC, Weidler DJ, et al: Short-term comparison of once-versus twice-daily administration of glimepiride in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus . Ann Pharmacother 1997; 31:671-676.
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8- Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992; 17:774-778.
9- Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992a; 17:774-778.
10-Higgins G: Update on antidiabetic treatments in US clinical trials, Inpharma Weekly, Adis International Ltd, Auckland, New Zealand, 1995, pp 924:9.

Características Farmacológicas


Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus Tipo 2, a Glimepirida diminui as concentrações sanguíneas da glicose, principalmente pela estimulação da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células beta do pâncreas ao estímulo fisiológico da glicose. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia, a administração de baixas doses de Glimepirida em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina comparativamente a glibenclamida . Este fato sugere a existência de efeitos extra pancreáticos (sensibilização à insulina e mimetismo da insulina) da Glimepirida.

Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias, a Glimepirida apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular . A Glimepirida reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas ateroscleróticas (dados de estudos em animais).

Secreção de insulina

Como todas as sulfonilureias, a Glimepirida regula a secreção de insulina através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP presentes na membrana da célula beta. Contrariamente às outras sulfonilureias, a Glimepirida liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula beta. Esta interação da Glimepirida com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP permanecer aberto ou fechado.

A Glimepirida fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina por meio da exocitose.

A Glimepirida se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da Glimepirida à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose e pelo efeito de proteção da célula beta contra a dessensibilização e exaustão prematura.

Efeito de sensibilização à insulina:

A Glimepirida aumenta a ação normal da insulina sobre a absorção periférica de glicose (dados de estudos em humanos e animais).

Efeitos de mimetismo da insulina:

A Glimepirida mimetiza a ação da insulina na absorção periférica de glicose e produção hepática de glicose.

A absorção periférica de glicose ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares e lipídicas. A Glimepirida aumenta diretamente o número de moléculas de glicose transportadas pela membrana plasmática das células musculares e lipídicas. O aumento do influxo de glicose leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo da glicose.

A Glimepirida inibe a produção hepática de glicose por meio do aumento da concentração de frutose-2,6- bifosfato, que inibe a gliconeogênese.

Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas ateroscleróticas:

A Glimepirida reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo . Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.

A Glimepirida reduz significativamente a formação das placas ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.

Efeitos cardiovasculares

As sulfonilureias afetam o sistema cardiovascular por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP (ver acima). Comparada às sulfonilureias convencionais, a Glimepirida exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a Glimepirida e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP.

Farmacodinâmica

Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da Glimepirida é dosedependente e reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, como por exemplo, a redução da secreção de insulina, continua presente sob o efeito de Glimepirida.

Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal ( clearance de creatinina entre 4 e 79 mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.

Apesar do metabólito hidroxi da Glimepirida causar uma redução pequena, porém significativa da glicose sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco.

Terapia combinada com metformina:

Em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de Glimepirida quanto de metformina, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco isolado.

Terapia combinada com insulina:

Em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de Glimepirida, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina e Glimepirida promoveu o mesmo controle metabólico que insulina em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina na terapia associada.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação

A biodisponibilidade absoluta da Glimepirida é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (C máx ) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309 ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/C máx e dose/AUC. A Glimepirida apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8 L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina; alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de dosesmúltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco.

Após a administração de dose única de Glimepirida radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco inalterado na urina. Foram identificados dois metabólitos, provavelmente resultantes do metabolismo hepático (a principal enzima é a CYP2C9), tanto na urina quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de Glimepirida, as meias-vidas terminais destes metabólitos foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.

A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco.

Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.

Populações especiais

Sexo

A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.

Idosos

A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).

Pacientes pediátricos

Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1 mg de Glimepirida em dose única em 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou AUC média (0-final), C max e T ½ similar aos observados previamente em adultos.

Insuficiência Renal

Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal, Glimepirida (3 mg) foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de creatinina médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). A Glimepirida demonstrou ser bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de creatinina baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da Glimepirida e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco, causada pela diminuição da sua ligação às proteínas plasmáticas. A eliminação renal dos dois metabólitos foi prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal, utilizando doses variando de 1 a 8 mg diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22 mL/min tiveram controle adequado de seus níveis de glicose com um regime posológico de apenas 1 mg por dia. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo do fármaco em tais pacientes.

Não é conhecido se a Glimepirida é dialisável.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade crônica

Em estudos de toxicidade crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães observou-se declínio da glicose sérica, assim como desgranulação das células beta do pâncreas; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata . Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou co-cataratogênico.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em camundongos, foi observado aumento da incidência de hiperplasia e adenoma de células da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células beta. A Glimepirida não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero, fêmur e articulação do quadril e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal , de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de Glimepirida na fase avançada da gravidez e/ou durante a lactação aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.

A Glimepirida não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.

Em animais, a Glimepirida é excretada no leite.

A Glimepirida é ingerida pelos lactentes através do leite materno; a administração de altas doses de Glimepirida em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia em ratos jovens lactentes.

Foram observadas malformações fetais (por exemplo: malformações oculares, fissuras e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos somente em coelhos.

Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.

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