Bula do Medicamento - Farmacologia do Remédio
Raloxifeno é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres após a menopausa e também para a redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com osteoporose. A ocorrência do número de fraturas vertebrais foi reduzida. Embora a redução na incidência de outras fraturas não seja significante, o risco dessas fraturas diminui com o uso de raloxifeno. No momento de escolher entre o tratamento com raloxifeno ou outras terapias para mulher após a menopausa, deve-se levar em conta os sintomas da menopausa, e os efeitos sobre as mamas e o útero e os riscos e benefícios cardiovasculares.
Raloxifeno age na osteoporose, doença caracterizada por redução da massa óssea e alteração da estrutura dos ossos, com aumento do risco de fraturas. A osteoporose ocorre mais comumente em mulheres após a menopausa e as consequências mais comuns são fraturas da coluna, quadril e punho.
Raloxifeno tem atividade específica sobre os tecidos que respondem ao hormônio estrógeno. Atua de modo semelhante ao estrógeno no osso e sobre o metabolismo do colesterol (redução do colesterol total e LDL-colesterol), porém age de forma oposta ao estrógeno nos tecidos do útero e mamas.
O raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade depende de seu metabolismo no fígado .
Raloxifeno é contraindicado em mulheres que estão ou podem ficar grávidas. O tratamento com raloxifeno durante a gravidez aumenta o risco de problemas no desenvolvimento do feto.
Raloxifeno é contraindicado em pacientes que têm ou já tiveram trombose (sangue coagulado no interior da veia) com ou sem embolia (obstrução da veia).
Raloxifeno é contraindicado a pacientes com alergia ao cloridrato de raloxifeno ou a qualquer ingrediente da formulação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
A dose recomendada é um comprimido de 60 mg, administrado uma vez ao dia, por via oral, podendo ser tomado a qualquer hora do dia, independente das refeições. Não é necessário o ajuste de dose para pacientes em idade avançada. Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D , recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.
Não administrar mais que a quantidade total de raloxifeno recomendada pelo médico para períodos de 24 horas. Caso se esqueça de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que lembrar. Não tome mais de 1 comprimido em um mesmo dia.
Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
A segurança e eficácia de raloxifeno não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.
O uso de raloxifeno não é indicado para homens ou mulheres na pré-menopausa.
O uso de raloxifeno não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) ou com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins) moderada ou grave.
Pacientes com risco de tromboembolismo venoso (que é a formação de coágulo nas veias), pacientes que estejam amamentando, pacientes com histórico de câncer de mama e pacientes com alguma anormalidade nas mamas. Deve-se ter cuidado ao se prescrever raloxifeno a pacientes na pós-menopausa com histórico de derrame ou outros fatores de risco significantes de derrame.
Raloxifeno também não é indicado para redução do câncer de mama não invasivo, tratamento do câncer de mama invasivo ou redução do risco de recorrência.
Este medicamento pode causar doping .
Este medicamento contém lactose. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose .
A maioria das reações adversas foi leve e não foi necessária a descontinuação do tratamento.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Cloridrato de raloxifeno 60 mg, equivalente a 56 mg de raloxifeno em base livre.
Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona. povidona , polissorbato 80, estearato de magnésio, hipromelose , macrogol, dióxido de titânio.
Embalagens contendo 14, 28 e 350 comprimidos.
Uso oral.
Uso adulto acima de 18 anos.
Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999.
Em estudos clínicos, não foram relatados superdose de raloxifeno.
Não foram relatadas fatalidades associadas à superdose. Em adultos, sintomas relatados por pacientes que tomaram mais que 120mg como ingestão única, incluíram cãibra nas pernas e tontura . Em alguns casos, não foram relatados eventos adversos como resultados de superdose.
Em superdose acidental em crianças de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg.
Ataxia (falta de coordenação motora), tontura, vômito, erupção cutânea, diarreia , tremor e vermelhidão, assim como, elevação da fosfatase alcalina, uma enzima do sangue.
Não há um antídoto específico para cloridrato de raloxifeno. Em caso de suspeita de superdose, procurar imediatamente o serviço de saúde mais próximo. Não tente dar qualquer medicamento para o paciente intoxicado, pois isso pode piorar o quadro.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações .
Raloxifeno não deve ser administrado junto à colestiramina , uma resina de troca aniônica que reduz significativamente sua absorção. Embora não tenha sido especificamente estudado, antecipa-se que qualquer outra resina de troca aniônica terá um efeito similar.
A administração concomitante de ampicilina reduz as concentrações máximas de raloxifeno.
Aumento da subfração HDL-2 do colesterol e da apolipoproteína A1 e redução do colesterol total, do colesterol LDL, fibrinogênio , apolipoproteína B e lipoproteína (a). Raloxifeno aumenta discretamente a concentração de globulinas, logo leva um aumento da concentração total de hormônios que normalmente estão ligados a globulina. Essas alterações não afetam as concentrações dos hormônios livres correspondentes.
Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre o raloxifeno e fitoterápicos , nicotina , álcool, exames laboratoriais e não laboratoriais.
Não existe interação entre o raloxifeno e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente das refeições.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Não existe interação entre Cloridrato de Raloxifeno e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente das refeições.
A diminuição na disponibilidade de estrógeno, que ocorre na menopausa, leva a um aumento marcante da reabsorção óssea, diminuição da massa óssea e risco de fratura. A diminuição da massa óssea é particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa, quando o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros fatores de risco que podem causar osteoporose são a menopausa precoce , osteopenia (pelo menos um desvio-padrão abaixo do pico de massa óssea), baixo peso, origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de osteoporose. Os tratamentos de reposição geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Em mulheres na pós-menopausa, Cloridrato de Raloxifeno reduz a incidência de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO).
Cloridrato de Raloxifeno reduziu a incidência de fraturas vertebrais em mulheres na pós-menopausa com osteoporose (com ou sem fraturas vertebrais iniciais). Em um estudo com 7.705 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose com uma fratura vertebral preexistente, o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 3 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 47% [risco relativo (RR) 0,53; intervalo de confiança (IC) 0,35-0,79; p<0,001] e em 31% (RR 0,69; IC 0,56-0,86; p<0,001) respectivamente. Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com osteoporose com uma fratura existente precisariam ser tratadas com Cloridrato de Raloxifeno por 3 anos para evitar uma ou mais fraturas vertebrais. O tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 4 anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 46% (RR 0,54; IC 0,38-0,75) e 32% (RR 0,68; IC 0,56-0,83) em pacientes com osteoporose ou com existência de fratura, respectivamente. Apenas no quarto ano, Cloridrato de Raloxifeno reduziu o risco de novas fraturas vertebrais em 39% (RR 0,61; IC 0,43-0,88). Durante o quarto ano, foi permitido em pacientes o uso concomitante de bifosfonato, calcitonina e fluoretos. Não foi demonstrado um efeito em fraturas não vertebrais. Todas as pacientes neste estudo receberam suplemento de cálcio e vitamina D.
Embora não estatisticamente significante, a incidência de fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da exposição ao Cloridrato de Raloxifeno comparada ao placebo.
A eficácia de Cloridrato de Raloxifeno, administrado diariamente em mulheres na pós-menopausa de até 60 anos, com ou sem útero, foi estabelecida em um período de tratamento de 24 meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos estudos de tratamento.
Essas mulheres estavam na menopausa de 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos clínicos com 1.764 mulheres na pós-menopausa as quais foi administrado Cloridrato de Raloxifeno ou placebo. Em um dos estudos, as mulheres haviam sido previamente histerectomizadas. Cloridrato de Raloxifeno proporcionou aumentos significativos na densidade mineral óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação ao placebo. Nos estudos clínicos, todos os indivíduos receberam cálcio suplementar com ou sem vitamina D. Esse aumento da DMO foi, geralmente, de 2%, em comparação ao placebo. Um aumento de DMO semelhante foi observado na população em tratamento. Em estudos de prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram aumentos ou diminuições na DMO durante a terapia com Cloridrato de Raloxifeno foi a seguinte: na coluna vertebral houve uma diminuição em 37% e um aumento de 63%; no quadril houve uma diminuição em 29% e um aumento de 71%.
Cloridrato de Raloxifeno e os estrógenos afetam de forma semelhante a remodelação óssea e o metabolismo do cálcio. Cloridrato de Raloxifeno está associado a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço positivo de cálcio de 60 mg/dia, fundamentalmente devido à redução das perdas urinárias de cálcio.
Cloridrato de Raloxifeno diminuiu a taxa de remodelação óssea como evidenciado pelos marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.
Os estudos clínicos demonstraram que uma dose diária de 60 mg de Cloridrato de Raloxifeno diminui significantemente o colesterol total (3 a 6%) e o LDL-colesterol (4 a 10%). Mulheres com as maiores concentrações basais de colesterol tiveram as maiores reduções. As concentrações de HDL-colesterol e de triglicérides não se modificaram significativamente. Cloridrato de Raloxifeno aumentou significativamente a subfração de HDL-2 colesterol sérico e diminuiu significativamente o fibrinogênio sérico (6,71% após 3 anos de terapia com Cloridrato de Raloxifeno) e a lipoproteína (a). No estudo de tratamento de osteoporose, menos pacientes tratadas com Cloridrato de Raloxifeno requereram, de forma significante, início de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo.
O tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 8 anos não afetou significantemente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes participantes do estudo de tratamento de osteoporose.
O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno, foi de 1,60 (IC 0,95-2,71) em comparação com o placebo e de 1,0 (IC 0,3-6,2) em comparação com estrógenos ou com terapia de reposição hormonal. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.
Nos estudos clínicos, Cloridrato de Raloxifeno não estimulou o endométrio de mulheres na pós-menopausa. Comparado ao placebo, Cloridrato de Raloxifeno não foi associado com sangramento ou hemorragia uterina/vaginal, ou um risco de câncer endometrial aumentado.
Foram avaliadas cerca de 3.000 ultrassonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres com diferentes doses e observou-se que não existiam diferenças na espessura endometrial das mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno em comparação às tratadas com placebo. Depois de 3 anos de tratamento observou-se, mediante ultrassonografia transvaginal, um aumento na espessura endometrial igual ou superior a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres tratadas com 60 mg/dia de Cloridrato de Raloxifeno, em comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo. Tampouco houve diferença na incidência de sangramento uterino entre os grupos tratados com Cloridrato de Raloxifeno ou placebo.
As biópsias do endométrio efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de Cloridrato de Raloxifeno, demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de Cloridrato de Raloxifeno não se observou nem proliferação endometrial nem aumento no volume uterino.
No estudo de tratamento de osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da população estudada (1.644 pacientes) por 4 anos. As medidas da espessura endometrial nas mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno não foram diferentes da medida inicial após 4 anos de terapia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno e placebo nas incidências de sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com Cloridrato de Raloxifeno que as tratadas com placebo precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso uterino. Informações de segurança após 3 anos de tratamento com Cloridrato de Raloxifeno sugerem que o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno não aumenta o relaxamento da cirurgia do assoalho pélvico.
Depois de quatro anos, Cloridrato de Raloxifeno não aumentou o risco de câncer de endométrio ou de ovários.
Em mulheres na pós-menopausa que receberam tratamento com Cloridrato de Raloxifeno por 4 anos, pólipos endometriais benignos foram relatados em 0,9% comparado com 0,3% em mulheres que receberam placebo.
Cloridrato de Raloxifeno não tem efeito proliferativo no tecido mamário. Entre todos os estudos placebo-controlados, Cloridrato de Raloxifeno foi indistinguível do placebo com relação à frequência e gravidade de sintomas nas mamas (nenhum inchaço, sensibilidade e dor na mama).
Nos estudos clínicos, observou-se uma redução na incidência do câncer de mama invasivo com tratamento com Raloxifeno.
Ao longo de 4 anos do estudo de tratamento de osteoporose (envolvendo 7.705 pacientes), o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno comparado ao placebo reduziu o risco total de câncer de mama em 62% (RR 0,38; IC 0,21–0,69), o risco de câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29; IC 0,13– 0,58) e o risco de câncer de mama invasivo positivo para receptor de estrógeno (ER) em 79% (RR 0,21; IC 0,07–0,50). Cloridrato de Raloxifeno não tem efeito no risco de câncer de mama ER negativo.
Estas observações suportam a conclusão que o Cloridrato de Raloxifeno não tem atividade agonista estrogênica intrínseca no tecido mamário.
Não foram observados eventos adversos na função cognitiva.
Cloridrato de Raloxifeno é um derivado benzotiofeno, que age como um Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM).
Como Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM), o Raloxifeno tem atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os tecidos que respondem ao estrógeno. Atua como agonista no osso e sobre o metabolismo do colesterol (redução do colesterol total e do LDL-colesterol), porém age como antagonista sobre os tecidos uterino e mamário.
Como os estrógenos, os efeitos biológicos do Raloxifeno são mediados por sua ligação de alta afinidade aos receptores estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação provoca a expressão diferencial de múltiplos genes regulados por estrógenos em diferentes tecidos. Dados sugerem que o receptor estrogênico possa regular a expressão gênica por, no mínimo, duas vias diferentes que são: ligante-tecido e/ou gene-específicos.
O Raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral. Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação pré-sistêmica é ampla. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade depende da interconversão sistêmica e do ciclo entero-hepático do Raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados.
O Raloxifeno é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição não é dose-dependente. O Raloxifeno e os conjugados monoglucuronídeos são altamente ligados às proteínas plasmáticas (98-99%), incluindo tanto a albumina quanto a glicoproteína α-1 ácida.
O Raloxifeno sofre amplo metabolismo na primeira passagem hepática com formação de conjugados glucuronídeos: Raloxifeno-4’-glucuronídeo, Raloxifeno-6-glucuronídeo e Raloxifeno-6-4’-diglucuronídeo. Não foram detectados outros metabólitos. Raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são interconversíveis pelo metabolismo sistêmico reversível e ciclo entero-hepático, prolongando sua meia-vida para 27,7 horas após administração oral. Cloridrato de Raloxifeno apresenta menos de 1% da soma das concentrações de Raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados. Os resultados de doses orais únicas de Cloridrato de Raloxifeno predizem a farmacocinética de doses múltiplas. Os aumentos das doses de Cloridrato de Raloxifeno resultam em aumento proporcional pouco menor, na área sob a curva da concentração no plasma x tempo (AUC).
A maior parte da dose de Raloxifeno e seus metabólitos glucuronizados são excretados principalmente nas fezes, dentro dos 5 dias seguintes; menos de 6% da dose é excretada na urina como conjugados glucuronídeos.
Menos de 6% da dose total é eliminada pela urina. Em um estudo farmacocinético foi observada uma redução de 47% no clearance de creatinina ajustado à massa corporal sem gordura, resultando em uma redução de 17% no clearance do Raloxifeno e de 15% do clearance dos conjugados de Raloxifeno.
Cloridrato de Raloxifeno foi estudado como dose única em pacientes com cirrose e com bilirrubina sérica total entre 0,6 e 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas do Raloxifeno foram aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos controles e se correlacionaram com as concentrações de bilirrubina. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com insuficiência hepática.
Raloxifeno deve ser guardado em temperatura ambiente de 15 a 30ºC e protegido da luz, calor e umidade. O prazo de validade nessas condições é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Raloxifeno é apresentado como comprimido revestido, circular, biconvexo liso, de coloração branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Registro no Ministério da Saúde - MS: 1.2625.0100
Farmacêutico Responsável:
Jacques Magalhães Sato
CRF-RJ N° 6513
Fabricado por:
Blanver Farmoquímica Ltda.
Taboão da Serra – SP
Indústria Brasileira
Registrado por:
LFM – Laboratório Farmacêutico da Marinha
Avenida Dom Hélder Câmara, n.º 315
Benfica - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 00.394.502/0071-57
Indústria Brasileira
SAC: (021) 3860-2859
sac@lfm.mar.mil.br
Uso sob prescrição médica.
Venda proibida ao comércio.