Cloridrato de Palonosetrona Chemicaltech

Cloridrato De Palonosetrona é indicado para:

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

Na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados a ciclos inicial e de repetição de quimioterapia contra o câncer moderadamente e altamente emetogênico, e na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados a ciclos inicial e de repetição de quimioterapia contra o câncer moderadamente emetogênico.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

Na prevenção das náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) por até 24 horas depois da cirurgia.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo ou a qualquer um de seus componentes.

Uso em adultos

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

A dose recomendada de Cloridrato De Palonosetrona é de 0,25 mg administrados como dose única aproximadamente 30 minutos antes do início da quimioterapia.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

A dose recomendada de Cloridrato De Palonosetrona é de 0,075 mg administrados como dose única imediatamente antes da indução da anestesia.

Uso em Pacientes Pediátricos

Não foi estabelecida uma dose intravenosa recomendada para pacientes pediátricos.

Populações especiais

Geriátrica

A análise farmacocinética populacional e os dados de segurança e eficácia clínica não revelaram nenhuma diferença entre pacientes com câncer ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens (18 a 64 anos). Não é necessário ajuste de dose para esses pacientes.

Raça

A farmacocinética intravenosa da palonosetrona foi caracterizada em 24 indivíduos japoneses saudáveis na faixa de dose de 3 a 90 mcg/kg. A depuração corpórea total foi 25% maior em indivíduos japoneses em comparação com brancos; entretanto, não há necessidade de ajuste de dose. A farmacocinética da palonosetrona em negros não foi adequadamente caracterizada.

Comprometimento Renal

Comprometimento renal leve a moderado não afeta significativamente os parâmetros farmacocinéticos da palonosetrona. A exposição sistêmica total aumentou em aproximadamente 28% o comprometimento renal grave em relação a indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com qualquer grau de comprometimento renal.

Comprometimento Hepático

Comprometimento hepático não afeta significativamente a depuração corpórea total da palonosetrona em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com qualquer grau de comprometimento hepático.

Geral

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade em pacientes que apresentaram hipersensibilidade a outros antagonistas seletivos do receptor 5-HT3.

Houve relatos de síndrome serotoninérgica com o uso de antagonistas de 5-HT3 isolados ou em associação com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs).

Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e usar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e usar máquinas.

Uso durante a gravidez e a lactação

Gravidez, Efeitos Teratogênicos

Categoria B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Foram realizados estudos teratogênicos em ratos com doses orais de até 60 mg/kg/dia (1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada baseada em área de superfície corporal) e em coelhos com doses orais de até 60 mg/kg/dia (3.789 vezes a dose intravenosa humana recomendada baseada em área de superfície corporal); esses estudos não revelaram evidências de fertilidade comprometida nem de dano ao feto por causa da palonosetrona. Entretanto, não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres gestantes.

Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos de resposta humana, a palonosetrona só deverá ser usada durante a gravidez se evidentemente necessário.

Lactação

Não se sabe se a palonosetrona é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e por causa do potencial de reações adversas sérias nos bebês lactentes e do
potencial de tumorigenicidade demonstrado para a palonosetrona no estudo de carcinogenicidade em ratos, deve-se decidir quanto à suspensão da amamentação ou da medicação, levando em consideração a
importância do medicamento para a mãe.

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

Em estudos clínicos para a prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia moderada ou altamente emetogênica, 1.374 pacientes adultos receberam a palonosetrona. As reações adversas foram
semelhantes em frequência e gravidade com o Cloridrato De Palonosetrona e a ondansetrona ou dolasetrona. A tabela a seguir traz uma lista de todas as reações adversas relatadas por ≥ 2% dos pacientes nesses estudos clínicos (Tabela 5).

Tabela 5: Estudos de Reações Adversas de Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia, ≥ 2% em qualquer Grupo de Tratamento
Em outros estudos, 2 indivíduos apresentaram constipação grave após uma dose única de palonosetrona de aproximadamente 0,75 mg, três vezes a dose recomendada. Um paciente recebeu uma dose oral de 10
mcg/kg em um estudo de náuseas e vômitos no pós-operatório, e um indivíduo saudável recebeu uma dose IV de 0,75 mg em um estudo farmacocinético.

Em estudos clínicos, as seguintes reações adversas infrequentemente relatadas, avaliadas por investigadores como relacionadas ao tratamento ou de causalidade desconhecida, ocorreram após a administração de Cloridrato De Palonosetrona em pacientes adultos recebendo quimioterapia contra o câncer concomitante:

Cardiovasculares:

1%:

Taquicardia não-sustentada, bradicardia, hipotensão .

< 1%:

Hipertensão, isquemiamiocárdica, extra-sístoles, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, extra-sístoles supraventriculares e prolongamento de QT. Em muitos casos, a relação com o Cloridrato De Palonosetrona foi incerta.

Dermatológicas:

< 1%:

Dermatite alérgica, erupções cutâneas.

Audição e Visão:

< 1%:

Cinetose, tinido, irritação ocular e ambliopia.

Sistema Gastrintestinal:

1%:

Diarreia ; < 1%: dispepsia , dor abdominal, boca seca, soluços e flatulência .

Gerais:

1%:

Fraqueza;

< 1%:

Fadiga , febre , calorões, síndrome do tipo gripal.

Fígado :

< 1%:

Aumentos transitórios assintomáticos em AST e/ou ALT e bilirrubina. Essas alterações ocorreram predominantemente em pacientes recebendo quimioterapia altamente emetogênica.

Metabólicas:

1%:

Hipercalemia ;

< 1%:

Flutuações eletrolíticas, hiperglicemia , acidose metabólica, glicosúria, diminuição do apetite, anorexia .

Musculoesqueléticas:

< 1%:

Artralgia.

Sistema Nervoso:

1%:

Tonturas;

< 1%:

Sonolência, insônia , hipersonia, parestesia .

Psiquiátricas:

1%:

Ansiedade ;

< 1%:

Humor eufórico.

Sistema Urinário :

< 1%:

Retenção urinária.

Vasculares:

< 1%:

Descoloração venosa, distensão venosa.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

As reações adversas descritas na Tabela 6 foram reportadas por ≥ 2% dos adultos que receberam 0,075 mg de Cloridrato De Palonosetrona por via IV imediatamente antes da indução da anestesia em estudos clínicos randomizados, controlados por placebo, sendo um de fase 2 e dois de fase 3. As taxas dos eventos entre o grupo da palonosetrona e do placebo foram imperceptíveis. Alguns dos eventos são conhecidos por serem associados com, ou podem ser exacerbados por medicamentos peri-operatórios ou intra-operatórios administrados concomitantemente nos pacientes submetidos a cirurgias de abdômen ou ginecológicas.

Tabela 6: Reações Adversas dos Estudos de Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório ≥ 2% em Qualquer Grupo de Tratamento

Nesses estudos clínicos, as seguintes reações adversas, avaliadas pelos investigadores como relacionadas ao tratamento ou de causa desconhecida, ocorreram após a administração de Cloridrato De Palonosetrona a pacientes adultos recebendo medicamentos peri-operatórios e intra-operatórios concomitantemente, incluindo os associados com a anestesia.

Cardiovasculares:

1%:

Prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma.

< 1%:

Diminuição da pressão sanguínea, hipotensão, hipertensão, arritmia, extra-sístole ventricular, edema generalizado, diminuição da amplitude da onda T no eletrocardiograma, diminuição da contagem de plaquetas.

A frequência desses efeitos adversos não foi diferente do placebo.

Dermatológicas:

1%:

Prurido.

Sistema Gastrintestinal:

1%:

Flatulência.

< 1%:

Boca seca, dor abdominal superior, hipersecreção salivar, dispepsia, diarreia, hipomotilidade intestinal, anorexia.

Gerais:

< 1%:

Calafrios.

Fígado:

1%:

Aumento na AST e/ou ALT.

< 1%:

Aumento nas enzimas hepáticas.

Metabólicas:

< 1%:

Hipocalemia , anorexia.

Sistema Nervoso:

< 1%:

Tonturas.

Respiratório:

< 1%:

Hipoventilação, laringospasmo.

Sistema Urinário:

< 1%:

Retenção urinária.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas após o lançamento de Cloridrato De Palonosetrona no mercado. Essas reações foram reportadas voluntariamente a partir de uma população de tipos diferentes, dessa forma nem sempre é possível estabelecer de maneira confiável uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Casos muito raros (< 1/10.000) de reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia , reações anafiláticas/anafilactóides e choque) e reações no local de aplicação (ardência, induração, desconforto e dor) foram relatados na pós-comercialização de Cloridrato De Palonosetrona 0,25 mg na prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A palonosetrona é eliminada do corpo através da excreção renal e das vias metabólicas, com as últimas mediadas por várias enzimas CYP. Estudos in vitro adicionais indicaram que a palonosetrona não é uma
inibidora da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 (CYP2C19 não foi investigada), e não induz a atividade da CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4/5. Portanto, o potencial para interações medicamentosas clinicamente significativas com a palonosetrona parece ser baixo. A administração concomitante de 0,25 mg de palonosetrona IV e 20 mg de dexametasona IV em indivíduos sadios foi segura e bem tolerada. Nesse estudo não houve interação farmacocinética entre a palonosetrona e a dexametasona.

Em um estudo de interação em indivíduos sadios onde 0,25 mg de palonosetrona (bolus IV) foi administrada no dia 1 e aprepitante foi administrado por via oral por 3 dias (125 mg/80 mg/80 mg), a farmacocinética da palonosetrona não foi significantemente alterada (não houve alteração na AUC e 15% de aumento na C _máx ).

Um estudo em voluntários saudáveis envolvendo dose única IV de palonosetrona (0,75 mg) e metoclopramida oral em equilíbrio dinâmico (10 mg quatro vezes ao dia) não demonstrou interação farmacocinética significativa.

Em estudos clínicos controlados, Cloridrato De Palonosetrona injetável foi administrado com segurança com corticosteroides, analgésicos , antieméticos/antinauseantes, antiespasmódicos e agentes anticolinérgicos.

A palonosetrona não inibiu a atividade antitumoral de cinco agentes quimioterápicos testados ( cisplatina , ciclofosfamida , citarabina , doxorrubicina e mitomicina C) em modelos tumorais murinos.

Medicamentos serotoninérgicos (como ISRSs e ISRSNs)

Houve relatos de síndrome serotoninérgica após o uso concomitante de antagonistas de 5-HT3 e outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs e IRSNs).

Resultados de Eficácia

Náuseas e Vômitos Induzidos por Quimioterapia

A eficácia de uma injeção em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios induzidos por quimioterapia tanto moderada quanto altamente emetogênica foi estudada em três estudos clínicos Fase 3 e um estudo clínico Fase 2. Nesses estudos duplo-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante, pelo menos, 120 horas após a administração da quimioterapia. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia também foram estudadas.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Dois estudos clínicos Fase 3 duplo-cegos envolvendo 1.132 pacientes compararam dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona ou com dose única IV de ondansetrona (estudo 1) ou com dolasetrona (estudo 2) administradas 30 minutos antes de quimioterapia moderadamente emetogênica que incluía carboplatina , cisplatina ≤ 50 mg/m ² , ciclofosfamida < 1.500 mg/m ² , doxorrubicina > 25 mg/m ² , epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m ² . Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia anterior (54%). A idade média era de 55 anos.

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Um estudo Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer que nunca foram tratados com quimioterapia, e recebendo quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina ≥ 70 mg/m ² ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m ² ). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente.

A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos por quimioterapia altamente emetogênica.

Um estudo clínico, Fase 3, duplo-cego envolvendo 667 pacientes comparou dose única IV de Cloridrato De Palonosetrona com dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes da quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina ≥ 60 mg/m ² , ciclofosfamida > 1.500 mg/m ² e dacarbazina .

Corticosteroides foram co-administrados profilaticamente antes da quimioterapia em 67% dos pacientes.

Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia. A idade média era de 52 anos.

A atividade antiemética de Cloridrato De Palonosetrona foi avaliada durante a fase aguda (0-24 horas) (Tabela 1), fase tardia (24-120 horas) (Tabela 2) e fase total (0-120 horas) (Tabela 3) pós quimioterapia em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de Náuseas e Vômitos Agudos (0-24 horas): Índices de Resposta Completa
^a Corte de intenção de tratamento.
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato De Palonosetrona e comparativo.

Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos cursos iniciais e de repetição de quimioterapia contra câncer moderada a altamente emetogênico. No estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5 HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de Náuseas e Vômitos Tardios (24-120 horas): Índices de Resposta Completa
^a Corte de intenção de tratamento.
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.

Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados a cursos iniciais e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de Náuseas e Vômitos Globais (0-120 horas): Índices de Resposta Completa

^a Corte de intenção de tratamento.
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.

Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos durante todo o período de 120 horas (5 dias) após os cursos inicial e de repetição de quimioterapia contra o câncer moderadamente emetogênico.

Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, estratificado, duplo-cego, de grupo paralelo, fase 3 (Estudo 1), a palonosetrona foi comparada a placebo na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgia abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia geral. O Estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos para cirurgia ginecológica ou laparoscopia abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento.

No Estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg ou 0,075 mg ou placebo, administrado por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no Estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não-fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou de 21 a 74 anos, com uma idade média de 37,9 anos. Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

A medida da co-eficácia primária foi a Resposta Completa (RC) definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundária inclui:

• Resposta Completa (RC) 0 a 48 e 0 a 72 horas;
• Controle Completo (CC) definido como RC e não mais que uma náusea leve;
• Gravidade das náuseas (nenhuma, leve, moderada e grave).

A hipótese primária no Estudo 1 foi que pelo menos uma de três doses de palonosetrona fosse superior ao placebo.

Os resultados para Resposta Completa no Estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus placebo foram descritos na tabela seguinte:

Tabela 4: Prevenção das Náuseas e Vômitos no Pós-Operatório; Resposta Completa (RC), Estudo 1, 0,075 mg de Palonosetrona versus Placebo
A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas comparada com o placebo. A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor
que o placebo, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado de fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas e vômitos no ósoperatório em cirurgia abdominal ou histerectomia vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida da eficácia primária é a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona aproximadamente 0,075 mg) que teve uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas versus placebo, p = 0,009.

Características Farmacológicas

Ações

O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético e antinauseante. É um antagonista seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

Farmacologia Clínica

Propriedades Físicas e Químicas

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel em água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2-propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C19H24N2O•HCl, com um
peso molecular de 332,87. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

Farmacodinâmica

A palonosetrona é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia para tratamento do câncer está associada a uma elevada incidência de náuseas e vômitos, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5-HT3
estão localizados nos terminais nervosos do vago na periferia e centralmente na zona do gatilho de quimiorreceptor da área postrema. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas e vômitos por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e que a serotonina liberada então ativaria os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.

As náuseas e vômitos no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Nos estudos clínicos para náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes do placebo.

Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo
foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em
qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas é seguido por uma lenta eliminação do corpo. A
concentração plasmática máxima (C _máx ) média e a área da curva de concentração-tempo (AUC) são geralmente proporcionais à dose na faixa de doses de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em
pacientes com câncer. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) era de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC média era de 35,8 ± 20,9 ng·h/mL.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgia (abdominal ou histerectomia vaginal), as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares a aquelas
observadas em pacientes com câncer.

Distribuição

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg.

Aproximadamente 62% da palonosetrona estão ligados a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A palonosetrona é eliminada por várias vias com aproximadamente 50% metabolizados para formar dois metabólitos principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos tem menos de 1% da atividade de antagonista do receptor 5-HT3 da palonosetrona.

Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação

Depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C14]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foram recuperados nas primeiras 144 horas na urina, com palonosetrona representando aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de
eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

Toxicologia Pré-Clinica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi
tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC = 29,8 ng·h/mL) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e 90 mg/kg/dia,  respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma benigna adrenal e feocromocitoma benigna e maligna associadas, incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células de ilhota pancreática e adenoma hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células C de tireoide .

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação anterógrada com células de ovário de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não-programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula de ovário de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.