Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché

Bula do Medicamento - Farmacologia do Remédio

Sistema Nervoso

Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché, para o que é indicado e para o que serve?

Este medicamento é uma associação das substâncias levodopa e cloridrato de benserazida, indicado para o tratamento de pacientes com doença de Parkinson .

Como Cloridrato de Benserazida + Levodopa funciona?

Os sintomas da Doença de Parkinson são decorrentes da falta de dopamina no sistema nervoso central (SNC). A dopamina é uma substância que ajuda a comunicação entre as células. O tratamento da doença se baseia na reposição da dopamina, feita pela administração deste medicamento, que é a associação de duas substâncias, a levodopa, um precursor da dopamina, e o cloridrato de benserazida, uma enzima que tem como função não deixar a levodopa ser transformada em dopamina antes de entrar no SNC, reduzindo os efeitos colaterais da levodopa.

Assim, ao administrar levodopa + cloridrato de benserazida , administra-se um precursor da dopamina que se transforma em dopamina no cérebro, melhorando os sintomas provocados pela falta de dopamina, mecanismo esse responsável pela sintomatologia na doença de Parkinson.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica deste medicamento é de aproximadamente 25 minutos, quando o medicamento for ingerido em jejum.

Quais as contraindicações do Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché?

Este medicamento não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à levodopa, à benserazida ou a qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento não deve ser associado a medicamentos antidepressivos da classe dos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não-seletivos.

Entretanto, inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina e rasagilina, ou inibidores seletivos da MAO-A, como a moclobemida , não são contraindicados. A combinação de inibidores da MAO -A e MAO- B é equivalente a IMAOs nãoseletivos e, portanto, não deve ser administrada concomitantemente com levodopa + cloridrato de benserazida.

Este medicamento não deve ser administrado a pacientes com doenças não controladas nas glândulas endócrinas (produtoras de hormônios), nos rins, no fígado e no coração, assim como pacientes com glaucoma de ângulo fechado (aumento da pressão intraocular) ou com história de doenças psiquiátricas com componente psicótico.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de método contraceptivo adequado. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com levodopa + cloridrato de benserazida, o uso do medicamento deve ser descontinuado, conforme orientação de seu médico.

Mães em tratamento com levodopa + cloridrato de benserazida não devem amamentar.

Este medicamento é contraindicado para menores de 25 anos de idade (o desenvolvimento ósseo deve estar completo).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché?

Este medicamento deve ser administrado por via oral. Sempre que possível levodopa + cloridrato de benserazida deve ser tomado no mínimo 30 minutos antes ou 1 hora após as refeições. Efeitos adversos gastrointestinais podem ocorrer principalmente nos estágios iniciais do tratamento, e podem ser controlados, em grande parte, com a ingestão deste medicamento com um pequeno lanche (por exemplo, biscoitos) ou líquido, ou com o aumento gradativo da dose.

Os comprimidos do levodopa + cloridrato de benserazida devem ser engolidos sem mastigar. Eles podem ser partidos para facilitar a deglutição.

Posologia

Dose usual:

O tratamento com levodopa + cloridrato de benserazida deve ser iniciado gradualmente e a dose deve ser aumentada gradativamente até otimização do efeito.

Tratamento inicial:

Nos estágios iniciais da doença de Parkinson, é recomendável iniciar o tratamento com ¼ de comprimido de levodopa + cloridrato de benserazida de 250 mg (62,5 mg), três a quatro vezes ao dia.

A otimização do efeito em geral é obtida com uma dose diária de levodopa + cloridrato de benserazida, correspondente a faixa de 300 - 800 mg de levodopa + 75 - 200 mg de benserazida, dividida em três ou mais administrações. Podem ser necessárias quatro a seis semanas para se atingir o efeito ideal.

Tratamento de manutenção:

A dose média de manutenção é de ½ comprimido de levodopa + cloridrato de benserazida de 250 mg (125 mg), três a seis vezes ao dia, ou seja, de 300 mg a 600 mg de levodopa ao dia.

Instruções posológicas especiais:

Seu médico o instruirá sobre a necessidade de ajuste de dose de levodopa + cloridrato de benserazida ou mesmo de outros medicamentos utilizados concomitantemente.

Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a possíveis sintomas psiquiátricos indesejáveis.

Uso em pacientes com insuficiência renal:

No caso de insuficiência renal leve ou moderada não é necessária a redução de dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as do ses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar Cloridrato de Benserazida + Levodopa?

Se você esquecer de tomar uma dose deste medicamento, tome-a assim que se lembrar e retorne ao esquema de tratamento habitual. Entretanto, se estiver quase no horário da próxima dose, pule a dose que você esqueceu e tome a próxima dose no horário habitual. Não tome dose dobrada para compensar a que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché?

Não faça uso deste medicamento sem prescrição e acompanhamento médico. Pode ser que levodopa + cloridrato de benserazida não seja indicado para seu caso, o que só seu médico poderá avaliar. Pela mesma razão, não ceda nem recomende este medicamento para outras pessoas. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.

Antes de tomar este medicamento, informe ao seu médico: se apresentar glaucoma de ângulo aberto (aumento da pressão intraocular, geralmente assintomático); caso tenha que se submeter a uma cirurgia e necessite de anestesia geral.

O uso de levodopa + cloridrato de benserazida não deve ser interrompido abruptamente. A interrupção abrupta pode produzir quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, que se caracteriza por febre muito alta (acima de 40°), instabilidade autonômica (flutuações nas funções orgânicas controladas pelo sistema nervoso, tais como frequência cardíaca, pressão arterial, produção de suor, etc.), rigidez muscular acentuada e distúrbios psíquicos (como delirium ), com possíveis alterações laboratoriais, incluindo aumento de creatinofosfoquinase (CPK, enzima indicadora de dano muscular), e pode ser fatal.

Seu médico o informará caso seja necessária a realização de algum teste laboratorial para monitoramento.

Medicamentos dopaminérgicos (que interferem com a atividade do neurotransmissor dopamina)

Vício em jogos de azar, libido aumentada e hipersexualidade têm sido relatados em pacientes com doença de Parkinson tratados com agonistas da dopamina (medicamentos que agem no receptor de dopamina no cérebro). Não há relação causal estabelecida entre este medicamento, o qual não é um agonista da dopamina, e estes eventos. Entretanto, recomendase precaução, pois levodopa + cloridrato de benserazida é um medicamento dopaminérgico.

Potencial para dependência da droga ou abuso

Um pequeno subgrupo de pacientes com doença de Parkinson apresentou distúrbio cognitivo (caracterizado por exemplo pela perda de memória) e alterações de comportamento que puderam ser diretamente atribuídos ao aumento da quantidade de ingestão da medicação sem prescrição médica e ao aumento das doses requeridas para tratar suas inabilidades motoras.

Até o momento, não há informações de que a associação de levodopa e cloridrato de benserazida possa causar doping . Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Pacientes com insuficiência renal e hepática

Dados de farmacocinética da levodopa em pacientes com insuficiência renal ou hepática não estão disponíveis.

O levodopa + cloridrato de benserazida é bem tolerado em pacientes urêmicos (com excesso de ureia no sangue, devido a insuficiência renal) em esquema de hemodiálise .

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações alimentares:

Observa-se redução do efeito, quando levodopa + cloridrato de benserazida é ingerido com uma refeição rica em proteínas .

Interações farmacocinéticas:

Antes de tomar levodopa + cloridrato de benserazida, informe ao seu médico caso esteja tomando:

O anticolinérgico triexifenidil (antiparkinsoniano), sulfato ferroso , metoclopramida (usada no tratamento de distúrbios na motilidade gastrointestinal).

Interações farmacodinâmicas:

Antes de tomar levodopa + cloridrato de benserazida, informe ao seu médico caso esteja tomando: neurolépticos (substâncias utilizadas no tratamento de sintomas positivos da psicoses, como alucinações e delírios), opioides (substâncias com ação analgésica) e medicamentos anti-hipertensivos contendo reserpina, medicamentos antidepressivos da classe dos inibidores não-seletivos da enzima MAO (IMAO), compostos simpatomiméticos (que estimulam o sistema nervoso simpático, relacionado com ações que permitem ao organismo responder a situações de estresse ), como adrenalina, noradrenalina, isoproterenol ou anfetamina, outros medicamentos antiparkinsonianos e caso tenha que se submeter a cirurgia e necessite de anestesia geral com halotano .

A levodopa pode afetar os resultados de testes laboratoriais para catecolaminas (compostos químicos como a adrenalina, noradrenalina e dopamina), creatinina (indicativo de função renal), ácido úrico e glicose (açúcar).

O resultado para o teste de Coombs (usado no diagnóstico de doenças auto-imunes e doença hemolítica do recém-nascido) pode dar falso-positivo nos pacientes em tratamento com levodopa + cloridrato de benserazida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché?

Este medicamento em geral é bem tolerado, mas eventualmente podem ocorrer efeitos indesejados, tais como movimentos involuntários, episódios psicóticos, angina pectoris ( dor no peito de origem cardíaca), constipação , perda de peso e falta de ar.

Pós-Comercialização

Distúrbios nos sistemas sanguíneo e linfático:

Anemia hemolítica (hemoglobina insuficiente para manter oxigenação das células, decorrente de destruição de glóbulos vermelhos), leucopenia transitória (redução de glóbulos brancos do sangue) e trombocitopenia (redução das plaquetas , que são elementos do sangue importantes para a coagulação) têm sido relatados em casos raros.

Distúrbios nutricionais e do metabolismo:

Anorexia (diminuição ou perda do apetite) foi relatada.

Distúrbios psiquiátricos:

Depressão pode fazer parte do quadro clínico em pacientes com doença de Parkinson e podem também ocorrer em pacientes tratados com levodopa + cloridrato de benserazida. Agitação, ansiedade , insônia , alucinações, delírios e desorientação temporal podem ocorrer particularmente em pacientes idosos e em pacientes com antecedentes psiquiátricos.

Distúrbios do sistema nervoso:

Casos isolados de ageusia ou disgeusia (alterações do paladar) foram relatados. Em estágios tardios do tratamento, podem ocorrer discinesias (movimentos involuntários coreiformes, distônicos ou atetóticos). Com tratamento prolongado, podem ocorrer variações da resposta terapêutica, incluindo episódios de acinesia (redução da mobilidade), episódios de congelamento da marcha, deterioração de final da dose e efeito “liga-desliga” (fenômeno on-off ). O uso de levodopa + cloridrato de benserazida pode ocasionar sonolência e pode estar associado muito raramente a sonolência excessiva durante o dia e episódios de sono de início repentino.

Distúrbios cardíacos:

Arritmias cardíacas (alteração do ritmo do batimento cardíaco) podem ocorrer ocasionalmente.

Distúrbios vasculares:

Hipotensão ortostática (queda de pressão sanguinea ao se levantar) pode ocorrer ocasionalmente. Distúrbios gastrointestinais: náusea, vômito e diarreia foram relatados com levodopa e cloridrato de benserazida.

Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele:

Reações alérgicas como coceira, erupção cutânea e rubor (vermelhidão) podem ocorrer em casos raros.

Investigações:

Aumento temporário de transaminases e fosfatase alcalina (indicadores de acometimento do fígado) pode ocorrer. Aumento de gama-glutamiltransferase (outro indicador de acometimento do fígado) e dos níveis sanguíneos de ureia (indicador de acometimento dos rins) foram observados com o uso da associação de levodopa e cloridrato de benserazida.

Pode ocorrer alteração da cor da urina, passando, em geral, a avermelhada, e tornando-se mais escura, após um tempo em repouso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A levodopa tem sido associada com sonolência e episódios de sono de início repentino, que muito raramente, ocorrem durante as atividades diárias, em alguns casos, sem sinal de aviso ou percepção pelo paciente. Pacientes tratados com levodopa e que apresentam sonolência e/ou episódios de sono de início repentino devem ser advertidos para evitar dirigir veículos ou se comprometer em atividades nas quais a desatenção pode colocá-los ou outros em risco de ferimento grave ou morte (ex. operar máquinas) até que esses episódios recorrentes e sonolência sejam resolvidos.

Gravidez e lactação

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de método contraceptivo adequado.

Como a passagem de benserazida para o leite materno é desconhecida, mães em tratamento com este medicamento não devem amamentar, pois a ocorrência de alterações no desenvolvimento ósseo da criança, não pode ser excluída.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Qual a composição do Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché?

Cada comprimido contém:

Levodopa

200 mg

Cloridrato de Benserazida

57 mg (equivalente a 50 mg de benserazida)

Excipientes: Manitol, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, crospovidona, povidona , dióxido de silício, docusato de sódio, estearato de magnésio e óxido de ferro vermelho.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché maior do que a recomendada?

Os sinais e sintomas de superdose são de natureza similar aos efeitos adversos de levodopa + cloridrato de benserazida em doses terapêuticas, mas é provável que sejam mais graves. Superdose pode levar a: efeitos adversos cardiovasculares (como arritmia cardíaca - alteração da frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos), distúrbios psiquiátricos (como confusão e insônia), efeitos gastrointestinais (como náusea e vômitos) e movimentos involuntários anormais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché com outros remédios?

Advertências relacionadas a interações medicamentosas

Se for necessária anestesia geral em um paciente em tratamento com levodopa, o tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida deve continuar até o momento mais próximo possível da cirurgia, exceto no caso de halotano. Em anestesia geral com halotano, deve-se descontinuar o uso de Levodopa + Cloridrato de Benserazida 12 a 48 horas antes da intervenção cirúrgica, pois variações da pressão arterial e / ou arritmias podem ocorrer. O tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida pode ser retomado após a cirurgia, com reintrodução gradual e elevação da dose até o nível posológico antes da cirurgia.

Se Levodopa + Cloridrato de Benserazida for administrado a pacientes em uso de inibidores IMAOs não-seletivos irreversíveis, deve-se aguardar um intervalo mínimo de 2 semanas entre a interrupção do IMAO e o início do tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida. Caso contrário, possivelmente ocorrerão efeitos adversos como crise hipertensiva.

A administração concomitante de antipsicóticos com propriedades bloqueadoras do receptor da dopamina, particularmente antagonistas do receptor D2, pode antagonizar os efeitos antiparkinsonianos da levodopabenserazida. A levodopa pode reduzir os efeitos antipsicóticos desses medicamentos. Estes medicamentos devem ser co-administrados com cautela.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida não deve ser administrado concomitantemente a simpaticomiméticos (como a epinefrina , noradrenalina, isoproterenol ou anfetamina), uma vez que a levodopa pode potencializar os seus efeitos. Se houver necessidade de administração concomitante, é essencial monitoração rigorosa do sistema cardiovascular e pode ser necessária redução de dose dos agentes simpatomiméticos.

Ao iniciar um tratamento adjuvante com um inibidor da COMT, uma redução da dosagem de Levodopa + Cloridrato de Benserazida pode ser necessária.

Anticolinérgicos não devem ser retirados abruptamente quando a terapia com Levodopa + Cloridrato de Benserazida é instituída, pois o efeito da levodopa não é imediato.

A associação com anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonistas da dopamina é permitida; entretanto, tanto os efeitos desejados como os efeitos adversos do tratamento podem ser intensificados. Pode ser necessária redução da dose de Levodopa + Cloridrato de Benserazida ou da outra substância.

Interações farmacocinéticas

A associação do anticolinérgico triexifenidil com comprimidos convencionais de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg e 250 mg reduz a taxa, mas não a extensão de absorção de levodopa. A administração de triexifenidil com Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula não afeta a farmacocinética da levodopa.

A administração concomitante de antiácidos com Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula reduz a extensão de absorção de levodopa em 32%.

Sulfato ferroso reduz a concentração plasmática máxima e a área sob a curva de levodopa em 30 a 50%. As alterações farmacocinéticas observadas durante a coadministração de sulfato ferroso parecem ser clinicamente significantes em alguns, mas não em todos os pacientes.

A metoclopramida aumenta a taxa de absorção de levodopa.

A domperidona pode aumentar a biodisponibilidade da levodopa como resultado do aumento da absorção de levodopa no intestino.

Interações farmacodinâmicas

Neurolépticos, opioides e medicamentos anti-hipertensivos contendo reserpina inibem a ação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida não deve ser associado a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não-seletivos. Se Levodopa + Cloridrato de Benserazida for administrado a pacientes em uso de IMAOs não-seletivos irreversíveis, deve-se aguardar um intervalo mínimo de 2 semanas entre a interrupção do IMAO e o início do tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida. Caso contrário, possivelmente ocorrerão efeitos adversos como crise hipertensiva. IMAOs-B seletivos, como a selegilina e rasagilina, e IMAOs-A seletivos, como a moclobemida, podem ser prescritos a pacientes em tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida; recomenda-se reajustar as doses de levodopa, conforme as necessidades individuais dos pacientes, em termos de tolerabilidade e eficácia. A combinação de inibidores seletivos de MAO-A e MAO-B é equivalente ao uso de IMAOs não-seletivos e, portanto, não deverá ser administrada juntamente a Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida não deve ser administrado concomitantemente a simpatomiméticos (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol ou anfetamina, os quais estimulam o sistema nervoso simpático), pois a levodopa pode potencializar seus efeitos. Se houver necessidade de administração concomitante, é essencial monitoração rigorosa do sistema cardiovascular e pode ser necessária redução da dose dos agentes simpatomiméticos.

A associação com anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonistas dopaminérgicos é permitida; entretanto, tanto os efeitos desejados como os efeitos adversos do tratamento podem ser intensificados. Pode ser necessária redução da dose de Levodopa + Cloridrato de Benserazida ou da outra substância.

Quando iniciado o tratamento adjuvante com inibidor da COMT, pode ser necessária redução da dose de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Anticolinérgicos não devem ser retirados abruptamente quando se iniciar tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida, pois o efeito da levodopa não é imediato.

A administração concomitante de antipsicóticos com propriedades bloqueadoras do receptor da dopamina, particularmente antagonistas do receptor D2, pode antagonizar os efeitos antiparkinsonianos da levodopabenserazida. A levodopa pode reduzir os efeitos antipsicóticos desses medicamentos. Estes medicamentos devem ser co-administrados com cautela.

Anestesia geral com halotano: Levodopa + Cloridrato de Benserazida deve ser descontinuado 12 a 48 horas antes da intervenção cirúrgica que necessita de anestesia geral com halotano, pois variações da pressão arterial e / ou arritmias podem ocorrer.

Para anestesia geral com outros anestésicos vide item “Quais cuidados devo ter ao usar o Levodopa + Cloridrato de Benserazida?”.

Interações em testes laboratoriais

A levodopa pode alterar os resultados de testes laboratoriais para catecolaminas, creatinina, ácido úrico e glicosúria. Os resultados para corpos cetônicos no teste de urina podem ser falsos positivos em pacientes que utilizam Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

O resultado para o teste de Coombs pode dar falso-positivo nos pacientes em tratamento com Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Interação alimentícia: posso usar o Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché com alimentos?

Observa-se redução do efeito do medicamento, quando Levodopa + Cloridrato de Benserazida é ingerido com uma refeição rica em proteínas.

A levodopa é um aminoácido grande neutro (LNAA - Large neutral amino acids ) e compete com os aminoácidos da proteína ingerida na dieta pelo transporte através da mucosa gástrica e da barreira hematoencefálica.

Qual a ação da substância do Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché (Levodopa + Cloridrato de Benserazida)?

Resultados de Eficácia


A levodopa é o tratamento estabelecido para todos os estágios da doença de Parkinson, promovendo melhora significativa dos sintomas motores e da qualidade de vida dos pacientes.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida é uma associação de duas substâncias (levodopa e benserazida), na proporção de 4:1, uma relação que foi demonstrada ideal em ensaios clínicos e confirmada por experiências subsequentes.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida foi introduzido em 1970 para compensar a depleção da dopamina no estriado como observado na doença de Parkinson. Um número considerável de estudos clínicos foi conduzido nesses anos para apenas confirmar e estabelecer a combinação Levodopa + Cloridrato de Benserazida como um tratamento de referência da doença, embora um número de terapias adjuvantes tenha sido introduzido desde então. Uma revisão recente de Cochrane coletou resultados de 29 estudos totalizando mais de 5.200 pacientes incluídos nos estudos com levodopa, sendo a maioria deles se referindo ao Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Nos últimos anos, Katzenschlager et al. conduziram um estudo clínico multicêntrico, comparativo de 3 braços, aberto pragmático, no grupo de Pesquisa da Doença de Parkinson no Reino Unido. Entre 1985 e 1990, 782 pacientes foram randomizados para levodopa/inibidor da descarboxilase, levodopa/inibidor da descarboxilase mais selegilina, ou bromocriptina. O desfecho final foi mortalidade, incapacidade e complicações motoras. A qualidade de vida relacionada a saúde e função mental foram também avaliadas.

A duração média do acompanhamento na avaliação final foi 14 anos em 166 (21%) dos pacientes sobreviventes que puderam ser contatados. Após ajustes para as características basais, as pontuações de incapacidade foram melhores no grupo com levodopa que no grupo da bromocriptina ( Webster: 16,6 vs 19,8; p = 0,03; Northwestern University Disability: 34,3 vs 30,0, p = 0,05). Função física (diferença 20,8; IC 95% 10,0, 31,6; p < 0,001) e pontuação física resumida (diferença 5,2; IC 95% 0,7, 9,7; p = 0,03) nos 36 itens da pesquisa de qualidade de vida em saúde, avaliada pelo formulário resumido, foi também superior para levodopa. Diferenças nas taxas de mortalidade, prevalência de discinesias, flutuações motoras e demência não foram significativamente diferentes entre os grupos.

Os autores concluíram que o tratamento inicial com o agonista dopaminérgico, bromocriptina, não reduz a mortalidade ou a incapacidade motora e a redução inicial da frequência das complicações motoras não foi sustentada ao longo do tempo. Eles não encontraram evidências de benefício em longo prazo e de efeitos modificadores da doença clinicamente relevantes com o tratamento inicial com agonista dopaminérgico e concluíram que a associação de levodopa à benserazida permanece como o tratamento de primeira escolha para a Doença de Parkinson.

Ghika J e cols., conduziu estudo piloto, aberto, multicêntrico, com duração de 14 semanas, em 61 pacientes com doença de Parkinson: 5 (8%) eram pacientes recém diagnosticados; 39 (64%) apresentavam flutuações dos sintomas e 17 (28%) não apresentavam flutuações dos sintomas. Os pacientes apresentavam a doença na escala de Hoehn e Yahr de 2,6 com duração média da doença de 7,4 anos. O tratamento pré-estudo foi mantido estável por 2 semanas antes da admissão no primeiro período de 8 semanas, no qual o tratamento padrão com levodopa poderia tanto ser substituído parcialmente, quanto totalmente, pela formulação de liberação dupla. Na medida do possível, esta foi mantida inalterada durante o segundo período do estudo com duração de 6 semanas, cujo objetivo foi avaliar a eficácia de levodopa / benserazida de liberação dupla (Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla). A substituição completa da formulação de levodopa foi atingida em 71% dos pacientes. Os 27% restantes combinaram a formulação de liberação dupla com a formulação padrão de liberação imediata e/ou com a levodopa de liberação lenta (prolongada). A eficácia do tratamento foi avaliada utilizando-se o escore de Webster e qualificada com uma diminuição média de 27% (p<0,001) entre a avaliação basal e a semana 14. Foi também observada uma significativa redução dos eventos adversos relatados, tais como, discinesia e acinesia de deterioração de final de dose ( wearing-off ) antes (27 pacientes, 44%) e depois (9 pacientes; 17%) da substituição (p<0,02). Esses resultados permitiram inferir que a formulação de liberação dupla é tão boa quanto, ou superior a qualquer outra formulação de levodopa administrada anteriormente. Os autores chegaram à conclusão que a formulação de liberação dupla poderia ser introduzida tanto na terapia inicial como na substituição, apresentando boa eficácia clínica e boa tolerabilidade em todos os estágios da evolução do tratamento da doença de Parkinson idiopática.

Descombes, S e cols., em estudo publicado em 2001 randomizado, duplo-cego cruzado, comparou a administração de dose única matinal de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla (DR) com a preparação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação lenta (prolongada), em pacientes com doença de Parkinson, com sintomas motores decorrentes de flutuação plasmática da concentração da medicação. Os autores tiveram como objetivo melhorar a deterioração de final de dose (fenômeno wearing off) em pacientes com doença de Parkinson que eram tratados com uma formulação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação imediata que foi substituída por uma formulação de liberação lenta (prolongada), sem uma eficácia satisfatória. A proposta do estudo foi melhorar o controle da flutuação dos sintomas em pacientes com doença de Parkinson, por meio da administração de uma nova preparação contendo Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla. Os resultados mostraram que o tempo médio para o início de ação foi menor com a formulação de liberação dupla (43±31 minutos) do que com a formulação de liberação lenta (prolongada) (81±39 minutos) (p<0,001), enquanto o tempo médio para voltar à condição off foi semelhante para ambas as formulações.

Referências Bibliográficas

1. Agid Y. Levodopa:is toxicity a myth? Neurology 1999, 50:858-63.
2. Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284:231
3. Gourdreau J., Ahlskog JE. Symptomatic Treatment of Parkinson´s Disease:Levodopa. Pág 713-28. In Parkinson´s Disease. Ebadi M e Pfeiffer RF eds., CRC Press, Estados Unidos, 2005.
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5. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (2): CD006564
6. Katzenschlager R, Head J, Schrag A et al. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD. Neurology. 2008; 71 (7): 474-80
7. Ghika J, Gachoud JP, Gasser U. Clinical efficacy andtolerability of a new levodopa/benserazide dualrelease formulation in parkinsonian patients. L-Dopa Dual-Release Study Group. Clin Neuropharmacol. 1997 Apr;20(2):130-9.
8. Descombes S., Bonnet, A.M., Gasser, UE., Thalamas, C., Dingemanse, J., Arnulf, I., Bareille, MP., Y. Agid, Y., and Rascol, O. Dual-release formulation, a novel principle in L-dopa treatment of Parkinson’s disease. Neurology, 2001;56:1239–1242.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

A dopamina, que age como neurotransmissor no cérebro, não está presente em quantidades suficientes nos gânglios da base, em pacientes parkinsonianos. A levodopa ou L-dopa (3,4-diidroxi L-fenilalanina) é um intermediário na biossíntese da dopamina. A levodopa (precursora da dopamina) é usada como uma pró-droga para aumentar os níveis de dopamina, visto que ela pode atravessar a barreira hematoencefálica, enquanto que a dopamina não consegue. Uma vez dentro do Sistema Nervosos Central (SNC), a levodopa é metabolizada em dopamina pela L-aminoácido aromático descarboxilase.

Após sua administração, a levodopa é rapidamente descarboxilada à dopamina, tanto em tecidos extracerebrais como cerebrais. Deste modo, a maior parte da levodopa administrada não fica disponível aos gânglios da base e a dopamina produzida perifericamente frequentemente causa efeitos adversos. É, portanto, particularmente desejável inibir a descarboxilação extracerebral da levodopa. Isso pode ser obtido com a administração simultânea de levodopa e benserazida, um inibidor da descarboxilase periférica.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Levodopa + Cloridrato de Benserazida é de aproximadamente 15 minutos, 25 minutos e 60 minutos, para os comprimidos dispersíveis, comprimidos convencionais e cápsulas HBS, respectivamente, quando o medicamento for ingerido em jejum. Com base nos dados farmacocinéticos em voluntários, bem como nos estudos de substituição, 40 minutos foi o tempo provável de início de ação de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Forma convencional
Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 250 mg e Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg

A levodopa é absorvida principalmente na região superior do intestino delgado e a absorção é independente do local. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente uma hora após a ingestão de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 250 mg e Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg.

A concentração plasmática máxima (C máx ) e a extensão de absorção (área sob a curva) de levodopa aumentam proporcionalmente com a dose (50 - 200 mg de levodopa).

A ingestão de alimentos reduz a velocidade e a extensão de absorção de levodopa. A concentração plasmática máxima é 30% menor e demora mais para ser atingida, quando os comprimidos convencionais de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 250 mg e Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido convencional de 125 mg são administrados após uma refeição padrão. A extensão de absorção de levodopa é reduzida em 15%.

Forma dispersível
Levodopa + Cloridrato de Benserazida comprimido de 125 mg dispersível

O perfil farmacocinético de levodopa após a administração de Levodopa + Cloridrato de Benserazida comrpimido 125 mg dispersível em voluntários sadios e pacientes parkinsonianos é muito semelhante ao observado após a administração da forma convencional, mas o tempo para a concentração máxima tende a ser mais curto. A variação interindividual nos parâmetros de absorção também é menor com os comprimidos dispersíveis administrados em suspensão.

Formas de liberação controlada
Levodopa + Cloridrato de Benserazida (liberação prolongada) cápsula

As propriedades farmacocinéticas de Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula diferem das observadas com comprimidos na forma convencional ou dispersível. Os componentes ativos são liberados lentamente no estômago.

As concentrações plasmáticas máximas de levodopa, que são 20 a 30% menores das obtidas com os comprimidos convencionais, são atingidas aproximadamente 3 horas após a ingestão. A curva de concentração plasmática versus tempo mostra uma duração de meia-vida mais longa comparada a dos comprimidos convencionais, o que indica acentuadas propriedades de controle da liberação da droga.

A biodisponibilidade de Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula é 50 a 70% da biodisponibilidade dos comprimidos e não é afetada pela presença de alimentos. A concentração plasmática máxima de levodopa não é afetada pela presença de alimentos, mas demora mais para ser atingida (5 horas) quando a administração de Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula é pósprandial.

Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla

Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla tem um perfil farmacocinético de levodopa com rápida absorção e, posteriormente, com níveis de concentração plasmáticas sustentáveis. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima após administração de Levodopa + Cloridrato de Benserazida de liberação dupla é de, aproximadamente, uma hora. A concentração plasmática máxima é maior que o dobro após a administração da formulação liberação dupla quando comparado com a formulação cápsula e sua biodisponibilidade é de 30 - 70% maior que Levodopa + Cloridrato de Benserazida cápsula.

O alimento diminui a taxa de absorção, mas não tem efeito sobre a exposição sistêmica de levodopa como pode ser visto na área sob a curva plasmática. A concentração plasmática máxima de levodopa é um terço menor e a concentração máxima dura em torno de 2 horas sob condição de jejum versus não-jejum.

Após a quebra do comprimido, as características da liberação modificada permanecem intactas, como mostradas pelos dados farmacocinéticos que não foram alterados.

Distribuição

A levodopa atravessa a mucosa gástrica e a barreira hematoencefálica por um sistema de transporte saturável. Não se liga às proteínas plasmáticas e seu volume de distribuição é de 57 litros. A área sob a curva de levodopa no líquor é 12% da do plasma.

Ao contrário da levodopa, a benserazida em doses terapêuticas não atravessa a barreira hematoencefálica e concentra-se principalmente em rins, pulmões, intestino delgado e fígado.

Biotransformação

A levodopa é biotransformada por duas vias metabólicas principais (descarboxilação e O-metilação) e duas vias acessórias (transaminação e oxidação).

A descarboxilase de aminoácidos aromáticos converte a levodopa em dopamina. Os principais produtos finais desta via são o ácido homovanílico e o ácido dihidroxifenilacético.

A catecol-O-metiltransferase metila a levodopa, transformando-a em 3-O-metildopa. Este principal metabólito plasmático tem uma meia-vida de eliminação de 15 horas e se acumula em pacientes que recebem doses terapêuticas de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

A redução da descarboxilação periférica de levodopa, quando administrada em associação à benserazida, se reflete em níveis plasmáticos mais elevados de levodopa e 3-O-metildopa e níveis mais baixos de catecolaminas (dopamina e noradrenalina) e ácidos fenolcarboxílicos (ácido homovanílico, ácido dihidroxifenilacético).

A benserazida é hidroxilada a trihidroxibenzilhidrazina na mucosa intestinal e no fígado. Este metabólito é um potente inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos.

Eliminação

Na presença de levodopa-descarboxilase perifericamente inibida, a meia-vida de eliminação de levodopa é de aproximadamente 1,5 horas. A meia-vida de eliminação é discretamente mais longa (cerca de 25%) em pacientes geriátricos (65 a 78 anos de idade) com doença de Parkinson (vide item “Farmacocinética em populações especiais”). A depuração plasmática da levodopa é de cerca de 430 mL/min.

A benserazida é quase completamente eliminada por biotransformação. Os metabólitos são principalmente excretados na urina (64%) e, em menor extensão, nas fezes (24%).

Farmacocinética em populações especiais

Dados de farmacocinética em pacientes urêmicos e portadores de insuficiência hepática não estão disponíveis.

Uso em casos de insuficiência renal

Levodopa + Cloridrato de Benserazida é extensamente metabolizado e menos que 10% da levodopa é excretado sem alteração pelos rins. Dados de farmacocinética com levodopa em pacientes com insuficiência renal não estão disponíveis. Levodopa + Cloridrato de Benserazida é bem tolerado por pacientes urêmicos em esquema de hemodiálise .

Uso em casos de insuficiência hepática

A levodopa é metabolizada principalmente pela descarboxilase (aminoácido aromático) que está presente em abundância no trato intestinal, nos rins, no coração e também no fígado.

Dados da farmacocinética da levodopa em pacientes com insuficiência hepática não estão disponíveis.

Efeito da idade na farmacocinética de levodopa

Em pacientes parkinsonianos idosos (65 - 78 anos de idade) tanto a meia-vida de eliminação de levodopa como a área sob a curva (ASC) são aproximadamente 25% superiores do que as observadas nos pacientes jovens (34 - 64 anos de idade).

O efeito da idade, embora estatisticamente significante, é clinicamente desprezível e é de menor relevância para a programação das doses.

Estudos Não-Clínicos

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Mutagenicidade

Não foi observada mutagenicidade de Levodopa + Cloridrato de Benserazida pelo teste de Ames. Não há dados adicionais disponíveis.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Levodopa + Cloridrato de Benserazida.

Toxicidade reprodutiva

Nenhum efeito teratogênico foi demonstrado sobre o desenvolvimento do esqueleto em camundongos (400 mg/kg), ratos (600 mg/kg e 250 mg/kg) e coelhos (120 mg/kg e 150 mg/kg).

Na aplicação de doses tóxicas maternas, observou-se o aumento de mortes intrauterinas (em coelhos) e/ou a redução do peso fetal (em ratos).

Outros

Estudos toxicológicos gerais em ratos demonstraram a possibilidade de distúrbios no desenvolvimento do esqueleto.

Como devo armazenar o Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

O comprimido de levodopa + cloridrato de benserazida é rosa, circular, monossectado em cruz.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Cloridrato de Benserazida + Levodopa Aché

M.S. 1.0573.0444

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann – CRF-SP nº 30.138

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Via Dutra, km 222,2
Guarulhos – SP
CNPJ 60.659.463/0001-91
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Sac: 0800 701 6900