Buspar

Cloridrato de Buspirona é indicado no tratamento de distúrbios de ansiedade, como o transtorno de ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas de ansiedade, acompanhados ou não de depressão .

O diagnóstico de pacientes estudados em experiências clínicas controladas com a Buspirona corresponde a distúrbios de ansiedade generalizada, conforme a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), descritos a seguir:

A – Ansiedade persistente generalizada manifestada por sintomas de três das quatro categorias seguintes:

• Tensão motora: instabilidade, agitação, nervosismo, tremores, tensão, mialgias, fatigabilidade, incapacidade para relaxar, contração muscular da pálpebra, testa enrugada, face extenuada, desassossego, sobressalto, diplopia.
• Hiperatividade do sistema nervoso autônomo: sudorese, palpitações, taquicardia, frio, mãos frias e pegajosas, boca seca, tontura , delírio, parestesias ( formigamento das mãos ou dos pés), distúrbios estomacais, acessos de calor ou frio, micção frequente, diarreia , desconforto epigástrico, nó na garganta, rubor, palidez, pulso e respiração muito rápidos em repouso.
• Expectativa apreensiva: ansiedade, preocupação, medo, reflexão e pressentimento do infortúnio para si mesmo ou para outros.
• Vigilância e vigília: estado de hiperalerta que resulta em distração, dificuldade de concentração, insônia , sensibilidade extrema, irritabilidade e impaciência.

B – Estado de ansiedade sendo contínuo durante pelo menos um mês:

• Tensão e ansiedade comuns associadas com estresse da vida diária geralmente não requerem tratamento com agentes ansiolíticos . Como os estudos clínicos de Buspirona têm sido geralmente limitados a seis meses, recomenda-se esse tempo como período limite para a terapia contínua. Nos pacientes em uso prolongado de Buspirona, devem ser reavaliadas as necessidades do fármaco.

Cloridrato de Buspirona é contraindicado em pacientes hipersensíveis ao cloridrato de buspirona ou a qualquer componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado em pacientes:

• Menores de 18 anos de idade;
• Com epilepsia ;
• Com intoxicação aguda por álcool, hipnóticos, analgésicos ou drogas antipsicóticas;
• Com insuficiência renal e hepática graves;
• Com história de crises convulsivas.

A dosagem inicial recomendada é de 15 mg diários (5 mg três vezes ao dia, de preferência nos intervalos das refeições).

Cloridrato de Buspirona deve ser administrado no mesmo horário todos os dias, com ou sem alimentos. A ingestão de Cloridrato de Buspirona junto com alimentos pode aumentar a biodisponibilidade do fármaco.

Para atingir resposta ótima terapêutica, a cada dois ou três dias a dosagem poderá ser aumentada em 5 mg por dia, se necessário. A dosagem máxima diária não deve exceder 60 mg. Uma resposta ótima terapêutica é obtida para a maioria dos pacientes, incluindo idosos, com pequenos aumentos na dose até uma dosagem diária de 20 a 30 mg divididas em duas ou três tomadas.

Quando administrada com um potente inibidor de CYP3A4, como itraconazol ou nefazodona, a dose inicial da Buspirona deve ser reduzida e titulada com base na avaliação clínica. Suco de grapefruit aumenta a concentração plasmática da Buspirona. Pacientes utilizando Cloridrato de Buspirona devem evitar o consumo de grandes quantidades de suco de grapefruit .

É recomendado que o tratamento seja prescrito por, no mínimo, três a quatro semanas. A dosagem deve ser reduzida na presença de comprometimento renal ou hepático.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A administração de Cloridrato de Buspirona a pacientes que estejam tomando um IMAO pode apresentar perigo. Existem informes da ocorrência de hipertensão arterial quando Buspirona for adicionada a uma terapia incluindo IMAO. Portanto, recomenda-se não usar o medicamento concomitantemente com IMAO.

Deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Glaucoma de ângulo agudo (ou fechado);
• Miastenias gravis ;
• Dependência a drogas;
• Paciente com problema hereditário raro de intolerância à galactose, deficiência da enzima lactase ;
• História de insuficiência renal ou hepática.

Interferência no desempenho motor e cognitivo

Estudos indicam que a Buspirona é menos sedativa do que outros ansiolíticos e não compromete significativamente o desempenho funcional. No entanto, seus efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) em qualquer paciente, em particular, não pode ser previsível.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes deverão ser cuidadosos ao dirigir veículos ou operar máquinas complexas, até que estejam razoavelmente certos de que o tratamento com Cloridrato de Buspirona não os afete desfavoravelmente.

Potencial para reações de abstinência em pacientes dependentes de fármacos sedativos /hipnóticos/ansiolíticos

Cloridrato de Buspirona não demonstra tolerância cruzada com os benzodiazepínicos e outros fármacos comuns sedativos/hipnóticos, logo ele não bloqueará a síndrome de abstinência frequentemente observada quando a terapia com esses fármacos for suspensa. Portanto, antes de iniciar a terapia com Cloridrato de Buspirona, aconselha-se abster os pacientes gradualmente, especialmente aqueles que tenham utilizado cronicamente fármacos depressores do SNC no tratamento anterior. Sintomas de rebote ou de abstinência podem ocorrer por períodos de tempo variáveis, dependendo do tipo do fármaco e da sua meia-vida de eliminação.

A síndrome de abstinência de fármacos sedativos/hipnóticos/ansiolíticos pode aparecer como qualquer combinação de irritabilidade, ansiedade, agitação, insônia, tremor, cãibras abdominais, cãibras musculares, vômitos , sudoreses, sintomas do tipo gripal sem febre e, ocasionalmente, convulsões.

Toxicidade ao longo prazo

A Buspirona pode se ligar aos receptores centrais de serotonina e dopamina , além de elevar a atividade noradrenérgica, porém difere química e farmacologicamente de agentes tradicionais do SNC. Como o seu mecanismo de ação não foi totalmente elucidado, não se pode prever a toxicidade em longo prazo sobre o SNC e outros sistemas orgânicos.

Uso abusivo e dependência

Cloridrato de Buspirona não demonstrou potencial para abuso e dependência nos estudos realizados em animais e humanos.

Dependência

Após administração crônica em ratos, a suspensão repentina de Buspirona não provocou perda de peso, comumente observada com substâncias que causam dependência física.

Embora estudos tenham demonstrado que a Buspirona não está associada à dependência física ou comportamento de procura do fármaco, é difícil predizer, baseado em experimentos, a extensão na qual um fármaco ativo no SNC poderá ser erroneamente usado, ter sua finalidade desviada e/ou ser de uso abusivo uma vez comercializado.

Portanto, os médicos deverão avaliar cuidadosamente os pacientes quanto à história de abuso aos fármacos e acompanhá-los de perto, observando sinais de uso errôneo ou abusivo de Cloridrato de Buspirona (por exemplo, desenvolvimento de tolerância, aumento da tosse , comportamento de procura do fármaco).

Uso com álcool

Cloridrato de Buspirona não aumenta significativamente os efeitos depressores do álcool. Em estudos especiais, a capacidade psicomotora de indivíduos que ingeriram álcool e Buspirona não foi significativamente diferente da capacidade de indivíduos que ingeriram álcool mais placebo. Em combinação com álcool, a Buspirona foi associada a danos significativamente menores na função psicomotora do que o diazepam ou lorazepam com álcool. No entanto, é prudente evitar o uso concomitante de Cloridrato de Buspirona e álcool.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Buspirona não foram determinadas em indivíduos menores de 18 anos.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B.

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres durante a gravidez, por essa razão, o uso de Cloridrato de Buspirona durante a gravidez somente poderá ser iniciado ou continuado se, na opinião do médico, o benefício exceder o risco potencial.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Trabalho de parto

Os efeitos de Cloridrato de Buspirona sobre o trabalho de parto não são conhecidos. Não foram observadas reações adversas em estudos de reprodução em ratos.

Uso na lactação

A extensão da excreção de Cloridrato de Buspirona ou de seus metabólitos no leite materno é desconhecida. Assim sendo, Cloridrato de Buspirona somente deverá ser administrado às lactantes se o médico determinar que o benefício para a mãe supera o risco potencial ao bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento contém lactose.

Reações adversas da Buspirona, se ocorrerem, normalmente são observadas no início do tratamento com o medicamento e, geralmente, desaparecem com o uso da medicação e/ou diminuição da dose.

Experiência Clínica

Quando os pacientes que receberam Buspirona foram comparados com pacientes que receberam placebo, tontura, cefaleia , nervosismo, vertigens, náuseas, excitação e sudorese / aumento da viscosidade da pele foram as únicas reações adversas que ocorreram com frequência significativamente maior (p<0,10) no grupo tratado com Buspirona do que no grupo com placebo.

A listagem das reações adversas indicadas abaixo é apresentada por classe de sistema órgão, MedDRA termo preferido e frequência, utilizando as seguintes categorias de frequência:

• Reação muito comum (≥ 10%);
• Reação comum (≥ 1% e < 10%);
• Reação incomum (≥ 0,1% e < 1%);
• Reação rara (≥ 0,01% e < 0,1%);
• Reação muito rara (< 0,01%).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

O uso concomitante de Cloridrato de Buspirona e outros fármacos ativos no SNC deve ser introduzido com cautela.

Interações com exame laboratorial e não laboratorial

Cloridrato de Buspirona não parece interferir com os testes clínicos laboratoriais comumente empregados.

A ingestão de Cloridrato de Buspirona junto com alimentos não prejudica a sua atividade, ainda que cause diminuição na sua velocidade de absorção.

Resultados de Eficácia

Bueno et al ¹ realizaram uma compilação dos resultados de 13 ensaios clínicos, envolvendo a população brasileira no período entre 1987 e 1993, para o tratamento de ansiedade não ocasional, incluindo também transtorno de ansiedade generalizada (TAG), com Buspirona em comparação a lorazepam, bromazepam , diazepam e placebo. Foram analisados um total de 1904 pacientes, de ambos os sexos (64,88% mulheres), com idade entre 18 e 96 anos (distribuição bimodal: média de 34 anos para estudos duplo cegos e 50 anos nos abertos), todos com HAMA inicial maior que 18, submetidos ao tratamento com Buspirona por 4 semanas (dose inicial de 15mg/d). Quanto à eficácia, a Buspirona se mostrou semelhante ao lorazepam, bromazepam e diazepam, bem como superior ao placebo (Figura 2 e 3). 80,3% dos pacientes apresentaram boa resposta no tratamento da ansiedade com Buspirona. Tal estudo conclui que a Buspirona é uma droga tão efetiva no tratamento da ansiedade quanto os benzodiazepínicos testados, e superior ao placebo.

Figura 2 - Comparação entre Buspirona, Diazepam e Placebo utilizando escala de HAMA ao longo de 4 semanas (adaptado de Bueno et al ) ¹⁰

Figura 3 - Comparação entre Buspirona e Lorazepam utilizando escala de HAMA ao longo de 4 semanas (adaptado de Bueno et al ) ¹⁰

Rodrigues et al ² realizaram um estudo aberto multicêntrico no qual testaram a eficácia do uso de 15-60mg/dia Buspirona em TAG na população brasileira, por 4 semanas. Foram incluídos 1.689 pacientes, de ambos os sexos, com idade acima de 18 anos. O percentual de pacientes com “melhora” ao final de 4 semanas foi 81,6%.

Em idosos, Napoliello ³ realizou análise aberta de um grupo parcial de pacientes de um estudo multicêntrico. Foram analisados 677 pacientes com diagnóstico de TAG com HAMA inicial maior que 18, de ambos os sexos, com idade maior que 18 anos. Analisou eficácia em relação à faixa geriátrica (maiores de 60 anos versus idade entre 18 e 60 anos) e perfil de serviço de saúde de origem (grupos psiquiátricos versus clínica geral). O tratamento de todos foi de 15mg/dia de Buspirona, por 4 semanas. Encontrou uma redução do escore inicial da HAMA ao final de 4 semanas semelhante em todos os grupos: 14,4 pontos para jovens do grupo psiquiátrico; 11,8 para idosos grupo psiquiátrico; 14,7 para jovens grupo clínica geral; e 14,1 para idosos clínica geral. O percentual de “melhora acentuada e muito acentuada” julgada pelo médico assistente foi de, respectivamente: 55,4%; 56,7%; 74,7%; e 67,2%. Concluíram que Buspirona é uma droga efetiva na população jovem e idosa igualmente, e que o perfil do serviço de origem (psiquiátrico versus clinica geral) pode influenciar na percepção de melhora.

Referências Bibliográficas

1. Bueno JR, Massud Filho J, Lobue MA. Eficácia e segurança da buspirona em ensaios clínicos conduzidos no Brasil. Arq Bras Med 1991; 65(6): 89-94.
2. Rodrigues AL, Massud Filho J. Estudo multicêntrico com cloridrato de buspirona no tratamento da ansiedade generalizada. Arq Bras Med 1988;62(6)469-73.
3. Napoliello MJ. Relatorio multicêntrico preliminar incluindo 677 pacientes geriátricos ambulatoriais com ansiedade tratados com buspirona. J Brás Psiquiatria 1988; 37 (3).

Características Farmacológicas

Cloridrato de Buspirona representa uma classe de agentes farmacológicos com atividade psicotrópica seletiva para ansiedade. Ao contrário dos benzodiazepínicos e outros agentes ansiolíticos, Cloridrato de Buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos anticonvulsivantes, sedativos, miorrelaxantes ou comprometimento da vigilância mental.

Em estudos clínicos controlados, pacientes que receberam a Buspirona não se diferenciaram significativamente daqueles que receberam placebo, com relação à sedação (sonolência e/ou fadiga) ou ao comprometimento psicomotor (incluindo a habilidade para dirigir veículos). Ao contrário, tanto diazepam quanto clorazepato produziram sedação significativa; e o diazepam e o lorazepam, alteração psicomotora importante.

O mecanismo de ação de Cloridrato de Buspirona difere dos benzodiazepínicos. Em seres humanos, entretanto, os detalhes sobre o seu mecanismo de ação ansiolítica ainda não foram totalmente elucidados. Por meio de estudos em animais, sabe-se que a Buspirona interage com os sistemas da serotonina, norepinefrina, acetilcolina e dopamina do cérebro. Cloridrato de Buspirona intensifica a atividade das vias noradrenérgicas e dopaminérgicas específicas e reduz a atividade da serotonina e da acetilcolina.

Administrada cronicamente em ratos, a Buspirona não alterou a dinâmica da ligação do receptor de dopamina; entretanto, o grau de ligação à serotonina tipo 2 e aos sítios beta-adrenérgicos é diminuído.

Estudos pré-clínicos in vitro demonstraram que a Buspirona tem alta afinidade pelos receptores de serotonina (5 HT _1A ).

A Buspirona não parece interagir diretamente com os receptores benzodiazepínicos nem com o ácido gama-aminobutírico (GABA) in vitro , quando testada em modelos pré-clínicos. Estudos sugerem que a Buspirona pode ter efeitos indiretos sobre os outros sistemas de receptores de neurotransmissão, incluindo os receptores benzodiazepínicos, GABA e de dopamina. Com relação à dopamina, a Buspirona parece atuar como um antagonista pré-sináptico da dopamina.

Propriedades farmacocinéticas

Em seres humanos, Cloridrato de Buspirona é rapidamente absorvido via oral, atingindo níveis sanguíneos máximos em 60-90 minutos após a ingestão. Nas doses de 10, 20 e 40 mg, os picos médios de concentração plasmática são, respectivamente 0,9 ng/mL, 1,7 ng/mL e 3,2 ng/mL. Esses dados demonstram uma relação de proporcionalidade entre a concentração plasmática e a dosagem. Estudos de dose múltipla de até 28 dias, indicaram que as concentrações plasmáticas de equilíbrio ( steady-state ) são atingidas dentro do período de dois dias e são proporcionais à dose. Quando o equilíbrio é alcançado, a concentração plasmática de Buspirona não é marcantemente alterada pela administração crônica. A atividade ansiolítica de Cloridrato de Buspirona não é alterada pela ingestão de alimentos, muito embora estes causem diminuição na sua velocidade de absorção.

Em seres humanos, cerca de 95% de Buspirona se liga às proteínas plasmáticas; porém outros fármacos com alta taxa de ligação proteica, como, por exemplo, fenitoína, propranolol e varfarina , não são deslocados, in vitro , das proteínas plasmáticas por Cloridrato de Buspirona. Os valores da meia-vida observados em voluntários sadios variaram de 2-33 horas. Nos 14 estudos realizados, variou de 2 ± 1 a 11 ± 3 horas. As mulheres tenderam a apresentar valores de meia-vida ligeiramente maiores do que os homens, porém, não estatisticamente significativos.

Após uma única dose de Buspirona, 29 a 63% da dose foi excretada na urina, num período de 24 horas, principalmente na forma de metabólitos; e a excreção fecal foi de 18 a 38% da dose. A Buspirona é metabolizada principalmente por oxidação, produzindo vários derivados hidroxilados e a 1-pirimidinilterazina. In vitro , a metabolização demostrou ser mediada pelo citocromo P450 (CYP3A4). Em modelos animais, que são preditivos do potencial ansiolítico em humanos, a 1-pirimidinil piperazina apresentou cerca de um quarto ou menos da atividade da Buspirona.

A Buspirona não mostrou efeito sobre as atividades das enzimas microssomais hepáticas, quando foi administrada em ratos, durante cinco dias. Não há estudos em humanos sobre o efeito da Buspirona no metabolismo de fármacos ou pela administração concomitante com outras doses.

O clearance da Buspirona é diminuído em pacientes com disfunção hepática bem como com função renal prejudicada.

Insuficiência Renal

Após administração de dose única de Buspirona a pacientes com insuficiência renal leve à moderada ( clearance de creatinina 20-49 mL/min/1,72m ² ) um leve aumento dos níveis sanguíneos de Buspirona foi observado, sem alteração no tempo de meia-vida. Nesses pacientes, a Buspirona deve ser administrada com cautela e em doses baixas, é recomendado que seja administrada duas vezes ao dia. A Buspirona não deve ser administrada em pacientes com clearance de creatinina <20 mL/min/1,72m ² , especialmente em pacientes anuréticos, devido ao risco de ocorrência de elevação dos níveis da buspirona à níveis intratáveis.

Insuficiênca hepática

Agentes como a Buspirona utilizados em pacientes com função hepática reduzida pode apresentar uma redução do efeito de primeira passagem. Após administração de dose única em pacientes com cirrose hepática, altas concentrações de Buspirona não metabolizada foram vistas, com aumento do tempo de meia-vida. Nesses pacientes, a Buspirona deve ser utilizada com cautela, e doses individuais devem ser calculadas com cuidado para reduzir a chance de causar efeitos colaterais centrais indesejáveis. Aumento de dose deve ser considerado cuidadosamente após 4 a 5 dias da dosagem inicial.

Efeito sobre alimentos

Os efeitos dos alimentos sobre a biodisponibilidade de Buspirona foi estudado em oito indivíduos. Os resultados sugerem que os alimentos não afetam significativamente a absorção da Buspirona, porém diminuem o metabolismo de primeira passagem. Isto resulta em maior disponibilidade da Buspirona inalterada, porém, a importância clínica desta observação é desconhecida.

Efeito sobre a idade/sexo

Não foram verificadas diferenças significativas na farmacocinética da Buspirona em função da idade e/ou sexo.