Brinavess

Rápida conversão da fibrilhação auricular de instalação recente em ritmo sinusal, no adulto.

Em doentes não submetidos a cirurgia

Fibrilhação auricular com ≤ 7 dias de duração.

Em doentes pós-cirurgia cardíaca

Fibrilhação auricular com ≤ 3 dias de duração.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Os doentes com estenose aórtica grave, doentes com tensão arterial sistólica < 100 mmHg e doentes com insuficiência cardíaca , classes III e IV da NYHA.
• Doentes com QT longo antes do início do tratamento (não corrigido > 440 mseg), ou bradicardia grave, disfunção do nódulo sinusal ou bloqueio auriculoventricular de segundo e terceiro grau na ausência de pacemaker.
• Uso de antiarrítmicos para controlo do ritmo por via intravenosa (classe I e classe III) 4 horas antes e 4 horas depois da administração de Brinavess.
• Síndrome coronária aguda (incluindo enfarte agudo do miocárdio) nos últimos 30 dias.

Utilização intravenosa.

O dispositivo de administração mais adequado é uma bomba de perfusão. Contudo, é aceitável uma bomba de seringa desde que o volume calculado possa ser administrado com rigor dentro do tempo de perfusão especificado.

O Brinavess não deve ser administrado sob a forma de pulsos ou de bólus intravenosos.

Os frascos para injetáveis Brinavess destinam-se a uma única utilização e devem ser diluídos antes da administração.

Os solventes recomendados são o Cloreto de Sódio para Injetáveis a 0,9 %, o Lactato de Ringer para Injetáveis ou a Glucose a 5 % para Injetáveis.

Precauções especiais de eliminação e outro manuseamento

Leia todos os passos antes da administração.

Preparação de Brinavess para perfusão

1. Inspecionar visualmente os frascos de Brinavess para deteção de partículas e descoloração antes da administração. Não utilizar quaisquer frascos que apresentem partículas ou descoloração. Nota: a cor de Brinavess concentrado para solução para perfusão varia entre incolor a amarelo pálida. As variações da cor dentro destes limites não afetam a potência.
2. Diluição do concentrado. Para garantir uma administração correta, deve preparar-se uma quantidade suficiente de 20 mg/ml de Brinavess no início da terapêutica para administrar na perfusão inicial e na segunda perfusão, caso se justifique. Preparar uma solução com uma concentração de 4 mg/ml seguindo as normas orientadoras sobre diluição abaixo indicadas:

• Doentes < 100 kg: adicionar 25 ml de Brinavess 20 mg/ml a 100 ml de solvente.
• Doentes > 100 kg: adicionar 30 ml de Brinavess 20 mg/ml a 120 ml de solvente.

3. Inspecionar a solução. A solução estéril diluída deve apresentar-se límpida, incolor a amarelo pálida. Reinspecionar visualmente a solução para deteção de partículas e de descoloração antes da administração.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Brinavess não contém conservantes.

Brinavess deve ser administrado por perfusão intravenosa num ambiente clínico com monitorização e apropriado para cardioversão. Brinavess deve ser administrado apenas por um profissional de saúde devidamente qualificado, que deve monitorizar frequentemente o doente durante o período de perfusão e por um período mínimo de 15 minutos após o seu término, para confirmação de existência de quaisquer sinais e sintomas de descida súbita da tensão arterial ou da frequência cardíaca. Com o medicamento, é fornecida uma lista de verificação ( check-list ) para o período pré-perfusão. Antes da administração, o médico deve determinar a elegibilidade do doente recorrendo à lista de verificação fornecida. Esta lista de verificação deve ser colocada no recipiente de perfusão de modo a ser lida pelo profissional de saúde que irá administrar Brinavess.

Posologia do Brinavess

A dose de Brinavess é determinada de acordo com o peso corporal do doente, sendo a dose máxima calculada para 113 kg. A perfusão inicial recomendada é de 3 mg/kg, a perfundir durante um período de 10 minutos. Nos doentes com peso corporal ≥ 113 kg, a dose inicial máxima de 339 mg (84,7 ml de solução de 4 mg/ml) não deverá ser excedida. Se não ocorrer conversão em ritmo sinusal no período de 15 minutos após o final da perfusão inicial, pode administrar-se uma segunda perfusão de 2 mg/kg durante 10 minutos. Em doentes com peso corporal ≥ 113 kg, não deverá exceder-se na segunda perfusão uma dose máxima de 226 mg (56,5 ml de solução de 4 mg/ml) não deverá ser excedida. Não devem ser administradas doses cumulativas superiores a 5 mg/kg num período de 24 horas. Não foram avaliadas doses cumulativas superiores a 565 mg.

Não existem dados clínicos sobre a repetição da dose após a perfusão inicial e a segunda perfusão.

Decorridas 24 horas, os níveis de vernacalant parecem ser desprezíveis.

A perfusão inicial de Brinavess administrada é de 3 mg/kg durante um período de 10 minutos.

Durante este período, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado em relação a sinais ou sintomas de uma descida súbita na tensão arterial ou ritmo cardíaco. Se estes sinais se desenvolverem, com ou sem hipotensão ou bradicardia sintomáticas, a perfusão deverá ser imediatamente interrompida.

Caso não tenha ocorrido conversão em ritmo sinusal, manter o doente sob observação vigiando os seus sinais vitais e ritmo cardíaco durante um período adicional de 15 minutos.

Caso não tenha ocorrido conversão em ritmo sinusal com a perfusão inicial ou no período de observação de 15 minutos, administrar uma segunda perfusão de 2 mg/kg em 10 minutos.

Caso se verifique conversão em ritmo sinusal durante a perfusão inicial ou da segunda perfusão, deve prosseguir-se a referida perfusão até ao fim. Caso se observe flutter auricular hemodinamicamente estável após a perfusão inicial, pode ser administrada a segunda perfusão de Brinavess uma vez que os doentes podem fazer a conversão em ritmo sinusal.

Em doentes submetidos a cirurgia cardíaca

Não é necessário efetuar qualquer ajuste da dose.

Doentes com compromisso renal

Não é necessário efetuar qualquer ajuste da dose.

Doentes com compromisso hepático

Não é necessário efetuar qualquer ajuste da dose.

Idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário efetuar qualquer ajuste da dose.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Brinavess em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade na indicação atual, pelo que Brinavess não deve ser utilizado nesta população.

Têm sido notificados casos de hipotensão grave durante e imediatamente após a perfusão de Brinavess. Os doentes devem ser cuidadosamente observados durante toda a perfusão e pelo menos 15 minutos após o seu término, com avaliação dos sinais vitais e monitorização contínua do ritmo cardíaco.

A administração de Brinavess deve ser interrompida se algum dos seguintes sinais ou sintomas ocorrer e estes doentes devem receber tratamento médico apropriado:

• Uma queda súbita da tensão arterial ou da frequência cardíaca, com ou sem hipotensão sintomática ou bradicardia;
• Hipotensão;
• Bradicardia;
• Alterações no eletrocardiograma (tais como pausa sinusal clinicamente significativa, bloqueio auriculoventricular completo, bloqueio de ramo de novo, prolongamento significativo do complexo QRS ou do intervalo QT, alterações consistentes com isquemia ou enfarte e arritmia ventricular).

Se estes acontecimentos ocorrerem no decurso da primeira perfusão com Brinavess, os doentes não devem receber uma segunda dose de Brinavess.

O doente deve continuar a ser monitorizado durante 2 horas após o início da perfusão e até que os parâmetros clínicos e do eletrocardiograma se encontrem estabilizados.

Poder-se-á ponderar o recurso à cardioversão elétrica em doentes que não respondam à terapêutica. Não se dispõe de experiência clínica com cardioversão elétrica efetuada menos de duas horas após o término da administração da dose.

Antes de tentar a cardioversão farmacológica, assegure-se de que os doentes devem ser adequadamente hidratados e hemodinamicamente estáveis e, se necessário, devem ser submetidos a anticoagulação em conformidade com as normas de orientação terapêutica. Nos doentes com hipocaliemia não corrigida (potássio sérico inferior a 3,5 mmol/l), os níveis de potássio devem ser corrigidos antes de administrar Brinavess.

Hipotensão

Poderá ocorrer hipotensão num pequeno número de doentes (vernacalant 7,6 %, placebo 5,1 %). A hipotensão ocorre, tipicamente, numa fase precoce, quer durante a perfusão quer pouco tempo depois de terminar a perfusão, podendo geralmente ser corrigida por medidas de suporte convencionais.

Foram observados, pouco frequentemente, casos graves de hipotensão. Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foram identificados como a população com maior risco para hipotensão.

O doente deve ser monitorizado quanto a quaisquer sinais ou sintomas de uma descida súbita da tensão arterial ou da frequência cardíaca, durante a perfusão e pelo menos 15 minutos após o seu término.

Insuficiência cardíaca congestiva

Os doentes com ICC demonstraram uma maior incidência global de acontecimentos hipotensivos, durante as primeiras 2 horas após a dose de vernacalant, quando comparados com os doentes que receberam placebo (16,1 % versus 4,7 %, respetivamente). Nos doentes sem ICC, a incidência de hipotensão, durante as primeiras 2 horas após a dose, não diferiu significativamente nos doentes tratados com vernacalant e nos doentes que receberam placebo (5,7 % versus 5,2 %, respetivamente).

A hipotensão referida como efeito adverso grave ou conducente a interrupção do tratamento com o medicamento ocorreu em 2,9 % dos doentes com ICC após exposição a Brinavess, comparativamente com 0 % dos doentes que receberam placebo.

Os doentes com antecedentes de ICC evidenciaram uma maior incidência de arritmia ventricular nas primeiras duas doses após a administração (7,3 % com Brinavess versus 1,6 % com placebo). Estas arritmias apresentaram-se tipicamente sob a forma de taquicardias ventriculares assintomáticas, monomórficas, não mantidas (em média, 3 - 4 batimentos). Em contrapartida, foram notificadas frequências semelhantes de arritmias ventriculares em doentes sem história de ICC, tratados com Brinavess ou com placebo (3,2 % com Brinavess versus 3,6 % com placebo).

Dada a incidência mais elevada de reações adversas associadas a hipotensão e arritmia ventricular em doentes com ICC, vernacalant deve ser utilizado com precaução em doentes hemodinamicamente estáveis com ICC de classes funcionais I a II da NYHA. Dispõe-se de experiência limitada sobre o uso de vernacalant em doentes com FEVE ≤ 35 % previamente documentada. Não é recomendada a sua utilização nestes doentes. É contraindicada a sua utilização em doentes com ICC correspondente à classe III ou classe IV da NYHA.

Flutter auricular

Brinavess não demonstrou ser eficaz na conversão do flutter auricular primário típico em ritmo sinusal. Os doentes tratados com Brinavess apresentam uma maior incidência de conversão para flutter auricular durante as primeiras 2 horas após a administração. Este risco é mais elevado nos doentes que utilizam antiarrítmicos de Classe I. Caso se observe flutter auricular secundário ao tratamento, dever-se-á ponderar a continuação da perfusão. Na experiência pós comercialização casos muito raros de flutter auricular com condução auriculoventricular na proporção de 1:1 são observados.

Utilização de antiarrítmicos antes ou depois de Brinavess

Brinavess não pode ser recomendado em doentes com administração prévia de medicamentos antiarrítmicos por via intravenosa (classe I e classe III) 4 -24 horas antes da administração de vernacalant devido a ausência de dados. Brinavess não deve ser administrado em doentes que utilizaram antiarrítmicos por via intravenosa (classe I e classe III) no período de 4 horas anteriores ao vernacalant.

Brinavess deve ser utilizado com precaução em doentes que utilizaram antiarrítmicos por via oral (classe I e classe III) devido a experiência limitada. O risco de flutter auricular pode estar aumentado nos doentes utilizam antiarrítmicos de Classe I (ver atrás).

A experiência sobre a utilização de antiarrítmicos para controlo do ritmo por via intravenosa (classe I e classe III) nas primeiras 4 horas após a administração de Brinavess é limitada, pelo que estes fármacos não devem ser utilizados durante esse período.

Pode considerar-se a reinstituição ou início de uma terapêutica de manutenção oral com antiarrítmicos 2 horas após iniciar-se a administração de vernacalant.

Doença cardíaca valvular

Em doentes com doença cardíaca valvular, observou-se uma maior incidência de acontecimentos associados a arritmia ventricular em doentes tratados com vernacalant. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Outras patologias e situações não estudadas

Brinavess tem sido administrado a doentes com QT não corrigido inferior a 440 mseg, sem um risco aumentado de torsade de pointes .

Além disso, Brinavess não foi avaliado em doentes com estenose valvular clinicamente significativa, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, miocardiopatia restritiva ou pericardite constritiva, não podendo recomendar-se a sua utilização nestes casos. A experiência com Brinavess em doentes com pacemakers é limitada.

Uma vez que se dispõe de experiência limitada em ensaios clínicos realizados em doentes com compromisso hepático avançado, vernacalant não é recomendado nestes doentes.

Teor de sódio

Este medicamento contém cerca de 1,4 mmol (32 mg) de sódio em cada frasco de 200 mg. Cada frasco de 500 mg contém aproximadamente 3,5 mmol (80 mg) de sódio.

Este facto deve ser tomado em consideração em doentes submetidos a dieta com restrição de sódio.

Gravidez

Não existem dados sobre o uso de cloridrato de vernacalant na mulher grávida.

Os estudos realizados em animais demonstraram a presença de malformações após uma exposição oral repetida. Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de vernacalant durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o vernacalant ou os seus metabolitos são excretados no leite materno. Não existe informação sobre a excreção de vernacalant/metabolitos no leite de animais a amamentar. Não é possível excluir um risco para o lactente. Recomenda-se precaução quando o medicamento é utilizado em mulheres a amamentar.

Fertilidade

Vernacalant não demonstrou alterar a fertilidade nos estudos realizados em animais.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Brinavess tem uma influência ligeira a moderada na capacidade de condução e utilização de máquinas. Foram notificados casos de tonturas nas primeiras duas horas após a administração de Brinavess.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Brinavess foi avaliada em estudos clínicos que incluíram 1148 indivíduos (doentes e voluntários saudáveis) submetidos a um tratamento com Brinavess. Com base nos dados obtidos em 1018 doentes incluídos em oito estudos de Fase II e de Fase III, as reações adversas relacionadas com o medicamento notificadas com maior frequência (> 5 %) durante as primeiras 24 horas após a administração de Brinavess foram disgeusia (perturbação do paladar) (16,0 %), crises esternutatórias (12,5 %) e parestesias (6,9 %). Estas reações ocorreram próximo do momento da perfusão, foram de natureza transitória e raramente limitativas do tratamento.

Lista tabelada de reações adversas

As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10.000, < 1/1.000); muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas com Brinavess *

* As reações adversas incluídas no quadro ocorreram no período de 24 horas após a administração de Brinavess.
** Ver secção a seguir.

Descrição de algumas reações adversas

As reações adversas clinicamente significativas observadas nos ensaios clínicos incluíram hipotensão e arritmia ventricular.

Foi observada bradicardia, em especial no momento da conversão em ritmo sinusal. Sendo a taxa de conversão significativamente mais elevada nos doentes tratados com Brinavess, a incidência de acontecimentos de bradicardia foi mais elevada nas primeiras 2 horas após o tratamento com vernacalant do que nos doentes que receberam placebo (5,4 % versus 3,8 %, respetivamente). Nos doentes que não apresentaram conversão em ritmo sinusal, a incidência de acontecimentos de bradicardia nas primeiras 2 horas após a dose foi semelhante no grupo que recebeu placebo e no grupo tratado com vernacalant (4,0 % e 3,8 %, respetivamente). Na generalidade, a bradicardia respondeu bem à interrupção do tratamento com Brinavess e/ou administração de atropina.

Flutter Auricular

Os doentes com fibrilhação auricular tratados com Brinavess demonstram uma maior incidência de conversão para flutter auricular nas primeiras 2 horas após a dose (10 % versus 2,5 % com placebo). Com a continuação da perfusão do medicamento conforme atrás recomendado, verifica-se a conversão em ritmo sinusal na maioria destes doentes. Nos restantes doentes, pode recomendar-se a cardioversão elétrica. Nos estudos clínicos realizados até à data, os doentes que desenvolveram flutter auricular após o tratamento com Brinavess não desenvolveram condução auriculoventricular na proporção de 1:1. No entanto, na experiência pós-comercialização casos muito raros de flutter auricular com condução auriculoventricular na proporção de 1:1 são observados.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Cada mL de concentrado contém:

20 mg de cloridrato de vernacalant, equivalente a 18,1 mg de vernacalant.

Cada frasco de 10 mL contém:

200 mg de cloridrato de vernacalant equivalente a 181 mg de vernacalant.

Cada frasco de 25 mL contém:

500 mg de cloridrato de vernacalant equivalente a 452,5 mg de vernacalant.

Após diluição, a concentração da solução corresponde a 4 mg/mL de cloridrato de vernacalant.

Excipiente com efeito conhecido

Cada frasco de 200 mg contém:

Aproximadamente 1,4 mmol (32 mg) de sódio.

Cada frasco de 500 mg contém:

Aproximadamente 3,5 mmol (80 mg) de sódio.

Cada mL de solução diluída contém:

Cerca de 3,5 mg de sódio (cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9 %) solução para injetáveis), 0,64 mg de sódio (solução de glucose para injeção 5 %) ou 3,2 mg de sódio (solução de lactato de Ringer para injeção).

Apresentação do Brinavess

Brinavess 20 mg/mL concentrado para solução para perfusão.

Embalagem de 1 frasco disponível em duas apresentações, contendo 200 mg ou 500 mg de cloridrato de vernacalant.

Um dos doentes que recebeu 3 mg/kg de Brinavess durante 5 minutos (em vez dos 10 minutos recomendados) desenvolveu taquicardia de complexos amplos, hemodinamicamente estável, que se resolveu sem sequelas.

Não se realizaram estudos formais de interação com vernacalant injetável.

Brinavess não pode ser recomendado em doentes com administração prévia de medicamentos antiarrítmicos por via intravenosa (classe I e classe III) 4 horas antes da administração de vernacalant.

No âmbito do programa de desenvolvimento clínico, foi interrompida uma terapêutica antiarrítmica de manutenção oral durante um período mínimo de 2 horas após a administração de Brinavess.

Poder-se-á considerar a reinstituição ou o início de uma terapêutica antiarrítmica de manutenção oral decorrido esse período de tempo.

Embora vernacalant seja um substrato da CYP2D6, as análises de farmacocinética populacional demonstraram que não se detetaram diferenças substanciais na exposição aguda a vernacalant (C _máx e AUC _0-90min ) quando se administraram inibidores fracos ou potentes da CYP2D6 no dia anterior à perfusão de vernacalant comparativamente com os doentes que não estavam a receber uma terapêutica concomitante com inibidores da CYP2D6. Além disso, a exposição aguda a vernacalant em doentes que apresentam uma fraca metabolização da CYP2D6 revela apenas diferenças mínimas em relação à observada em doentes com metabolização extensa. Não é necessário efetuar qualquer ajuste da dose de vernacalant com base no seu perfil de metabolização da CYP2D6 ou quando vernacalant é administrado concomitantemente com inibidores da 2D6.

Vernacalant é um inibidor moderado, competitivo, da CYP2D6. Todavia, não é previsível que a administração intravenosa aguda de vernacalant exerça um impacto significativo sobre a farmacocinética de substratos 2D6 administrados cronicamente, devido à curta semivida de vernacalant e à consequente natureza transitória da inibição da 2D6. Não é previsível que vernacalant, administrado por perfusão, produza interações medicamentosas significativas devido a uma rápida distribuição e exposição transitória, reduzida ligação às proteínas , ausência de inibição de outras enzimas do CYP P450 testadas (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ou 2E1) e ausência de inibição da glicoproteína-P num ensaio de transporte da digoxina .

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica

Desenho do Estudo Clínico

O efeito clínico de Cloridrato de Vernacalanto no tratamento de pacientes com fibrilação atrial foi avaliado em três estudos de grande porte, randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo (ACT I, ACT II e ACT III). Alguns pacientes com flutter atrial típico foram incluídos nos estudos ACT II e ACT III e Cloridrato de Vernacalanto não demonstrou ser eficaz na conversão do flutter atrial. Nos estudos clínicos, a necessidade de anticoagulação antes da administração do vernacalanto foi determinada de acordo com a prática clínica do médico responsável pelo tratamento: quando a duração da fibrilação atrial era menor que 48 horas, foi permitida cardioversão imediata; quando era maior que 48 horas, foi requerida anticoagulação de acordo com as diretrizes de tratamento.

Nos estudos ACT I e ACT III foi avaliado o efeito de Cloridrato de Vernacalanto no tratamento de pacientes com fibrilação atrial mantida > 3 horas, porém com não mais que 45 dias de duração. O estudo ACT II examinou o efeito de Cloridrato de Vernacalanto em pacientes que desenvolveram fibrilação atrial < 3 dias de duração após cirurgia de revascularização do miocárdio (cirurgia de bypass ) e/ou cirurgia valvar recentes (a fibrilação atrial ocorreu mais de 1 dia, porém menos de 7 dias depois da cirurgia). Em todos os estudos, os pacientes receberam uma infusão de 3,0 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto (ou placebo) durante 10 minutos, seguida de um período de observação de 15 minutos.

Se o paciente estivesse apresentando fibrilação atrial ao final do período de observação de 15 minutos, era administrada uma segunda infusão de 2,0 mg/kg de Cloridrato de Vernacalanto (ou de placebo) durante 10 minutos. O tratamento foi considerado bem-sucedido (o paciente respondeu ao tratamento) quando ocorreu conversão da fibrilação atrial para ritmo sinusal no período de 90 minutos. Os pacientes que não responderam, passaram a receber tratamento padrão.

Eficácia em pacientes com fibrilação atrial mantida (ACT I e ACT III)

O desfecho primário de eficácia foi a proporção de indivíduos com fibrilação atrial de curta duração (3 horas a 7 dias) que apresentaram conversão induzida pelo tratamento da fibrilação atrial para ritmo sinusal por uma duração mínima de um minuto no período de 90 minutos após a primeira exposição ao medicamento do estudo. A eficácia foi estudada em um total de 390 pacientes adultos hemodinamicamente estáveis com fibrilação atrial de curta duração, incluindo pacientes com cardiopatia hipertensiva (40,5%), isquêmica (12,8%), ou valvar (9,2%) e ICC (10,8%).

Nesses estudos, o tratamento com Cloridrato de Vernacalanto converteu de forma eficaz a fibrilação atrial para ritmo sinusal em comparação com o placebo (Tabela 1). A conversão da fibrilação atrial para ritmo sinusal ocorreu rapidamente (entre os pacientes que responderam ao tratamento, o tempo mediano de conversão foi de 10 minutos a partir do início da primeira infusão) e o ritmo sinusal foi mantido durante 24 horas (97%) e 7 dias (93%) na maioria dos pacientes.

Tabela 1: Conversão da Fibrilação Atrial Para Ritmo Sinusal nos Estudos ACT I e ACT III

^† Teste de Cochran-Mantel-Haenszel.

Cloridrato de Vernacalanto proporcionou alívio dos sintomas de fibrilação atrial consistente com a conversão para ritmo sinusal.

Não foram observadas diferenças significativas quanto à segurança ou eficácia com base na idade, sexo, uso de medicamentos para controle da frequência, uso de antiarrítmicos, uso de varfarina , histórico de cardiopatia isquêmica, insuficiência renal ou expressão da enzima 2D6 do citocromo P450.

O tratamento com Cloridrato de Vernacalanto não afetou a taxa de resposta à cardioversão elétrica (incluindo o número mediano de choques ou de joules requeridos para cardioversão bem-sucedida) quando realizada no período de 2 a 24 horas após a administração do medicamento do estudo.

A conversão da fibrilação atrial em pacientes com fibrilação atrial de duração mais longa (> 7 dias e ≤ 45 dias), avaliada como desfecho secundário de eficácia em um total de 185 pacientes, não apresentou diferenças estatisticamente significativas entre Cloridrato de Vernacalanto e placebo.

Eficácia em pacientes que desenvolveram fibrilação atrial após cirurgia cardíaca (ACT II)

A eficácia de Cloridrato de Vernacalanto foi estudada no ACT II, um estudo fase 3, duplo-cego, controlado com placebo e de grupos paralelos que envolveu 150 pacientes com fibrilação atrial mantida (3 horas a 72 horas de duração) que ocorreu entre 24 horas e 7 dias após cirurgia de revascularização do miocárdio e/ou cirurgia valvar.

O tratamento com Cloridrato de Vernacalanto converteu de forma eficaz a fibrilação atrial para ritmo sinusal (47,0% Cloridrato de Vernacalanto, 14,0% placebo; valor de P = 0,0001). A conversão da fibrilação atrial l ocorreu rapidamente (tempo mediano para conversão de 12 minutos em relação ao início da infusão).

Características Farmacológicas

O vernacalanto é um antiarrítmico com seletividade atrial relativa.

Mecanismo de Ação

O vernacalanto é um antiarrítmico que age de preferência nos átrios para prolongar o período refratário e reduzir a velocidade de condução do impulso de forma dependente da frequência.

Acredita-se que essas ações antifibrilatórias sobre a refratariedade e a condução suprimam a reentrada e sejam potencializadas nos átrios durante a fibrilação atrial. Supõe-se que a seletividade atrial relativa do vernacalanto resulte do bloqueio das correntes expressas nos átrios, porém, não nos ventrículos, bem como da condição eletrofisiológica única do átrio fibrilante.

Farmacocinética

As médias dos picos de concentração plasmática de vernacalanto em pacientes, foram 3,9 μg/mL, após uma infusão única de 10 minutos de 3 mg/kg de cloridrato de vernacalanto, e 4,3 μg/mL após uma segunda infusão de 2 mg/kg, com um intervalo de 15 minutos entre as doses. Vernacalanto é ampla e rapidamente distribuído no organismo, com volume de distribuição de aproximadamente 2 L/kg. A C _max e a AUC foram proporcionais à dose entre 0,5 mg/kg e 5 mg/kg. Em pacientes, o clearence total típico do vernacalanto foi estimado em 0,41 L/h/ kg. A eliminação ocorre principalmente via O-desmetilação mediada pela enzima 2D6 do citocromo P450 (CIP2D6) nos metabolizadores rápidos; nos metabolizadores lentos, os principais mecanismos de eliminação do vernacalanto são a glicuronização e a excreção renal.

A meia-vida de eliminação do vernacalanto em pacientes foi de aproximadamente 3 horas nos metabolizadores rápidos da CIP2D6 e de aproximadamente 5,5 horas nos metabolizadores lentos, em média. A fração livre do vernacalanto no soro humano é de 53% – 63% no intervalo de concentração de 1 – 5 μg/mL.

A exposição aguda não é significativamente influenciada pelo gênero, histórico de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e hepática ou pela administração concomitante de betabloqueadores e de outros medicamentos, incluindo varfarina, metoprolol, furosemida e digoxina. Em pacientes com insuficiência hepática, as exposições foram elevadas em 9 a 25%. Nessas situações não é necessário ajuste da dose de vernacalanto, que também não é necessário em função da idade ou da creatinina sérica.

Uma análise farmacocinética populacional sugeriu que a atividade da enzima 2D6 do citocromo P450 (CIP2D6) influencia o clearence de vernacalanto. Entretanto, a exposição aguda (AUC0-90 min) desse fármaco é apenas 15,2% maior e seu pico de concentração plasmática (C _max ) apenas 8,1% mais alto nos metabolizadores lentos em comparação com os metabolizadores rápidos após a dose clínica recomendada. Portanto, não é considerado necessário ajuste da dose com base na atividade da enzima 2D6c do citocromo P450.

Absorção

O vernacalanto destina-se à infusão intravenosa.

Distribuição

O vernacalanto é ampla e rapidamente distribuído no organismo, com volume de distribuição de aproximadamente 2 L/kg. Observou-se volume de distribuição semelhante entre os metabolizadores rápidos da CIP2D6 (representando a maioria dos indivíduos) e os metabolizadores lentos. A fração livre do vernacalanto no soro humano é de 53% – 63% no intervalo de concentração de 1 – 5 μg/mL.

Metabolismo

Nos metabolizadores rápidos da CIP2D6, o vernacalanto é metabolizado principalmente por Odesmetilação na posição 4 mediada pela CIP2D6, seguida de glicuronização do metabólito Odesmetilado resultante. Nos metabolizadores lentos, a glicuronização direta do vernacalanto é uma via metabólica mais importante. Os principais metabólitos circulantes no plasma humano foram o conjugado de ácido glicurônico do vernacalanto 4-O-desmetilado (em metabolizadores rápidos) ou o conjugado do ácido glicurônico do próprio vernacalanto (em metabolizadores lentos), nenhum dos quais é farmacologicamente ativo.

Eliminação e Excreção

Após a administração de uma dose intravenosa de 240 mg de [ ¹⁴ C]-vernacalanto a indivíduos sadios, aproximadamente 93% e 7% da radioatividade administrada foram excretados na urina e nas fezes, respectivamente, nos metabolizadores rápidos da CIP2D6; nos metabolizadores lentos, 82% foram excretados na urina (essa recuperação um pouco menor, provavelmente, decorreu da coleta de amostra de urina incompleta em um dos metabolizadores lentos) e 6%, nas fezes. A excreção urinária do vernacalanto inalterado foi de aproximadamente 8% nos metabolizadores rápidos da CIYP2D6 e de 23% nos metabolizadores lentos, em média.

Os metabolizadores rápidos apresentaram quantidades maiores de vernacalanto 4-O-desmetilado em sua forma glicuronizada na urina, enquanto os metabolizadores lentos apresentaram quantidades maiores de vernacalanto e do vernacalanto glicuronizado. Assim, a eliminação do vernacalanto ocorre principalmente via O-desmetilação mediada pela CIP2D6 em metabolizadores rápidos dessa enzima, porém via glicuronização direta e excreção renal em metabolizadores lentos.

Este medicamento não requer quaisquer precauções especiais de conservação.

Prazo de validade: 5 anos.

O concentrado estéril diluído é química e fisicamente estável durante um período de 12 horas a uma temperatura igual ou inferior a 25ºC.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deverá ser utilizado imediatamente após a preparação. Se o medicamento não for utilizado imediatamente, os tempos de conservação durante a utilização e as condições de conservação anteriores à utilização serão da responsabilidade do utilizador e não deverão, em condições normais, ultrapassar 24 horas a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC, exceto nos casos em que a diluição tenha sido realizada em condições asséticas controladas e validadas.

Características do medicamento

Brinavess é um concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril), límpido e incolor a amarelo pálido.

Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote
Geodis Logistics Netherlands B.V.
Columbusweg 16
5928 LC Venlo
Países Baixos