Adorlan 25 e Adorlan 50 são indicados para o alívio da dor inflamatória aguda de intensidade moderada a grave.
Adorlan 25 e Adorlan 50 contêm tramadol (analgésico racêmico de ação central) e diclofenaco (fármaco anti-inflamatório não esteroidal - AINE).
Tramadol e diclofenaco mostram interações aditivas a sinérgicas em modelos de roedores em antinocicepção aguda, hiperalgesia térmica ou dor inflamatória.
Em testes com ratos, a combinação de tramadol e diclofenaco eliminou a formação de edemas com um intervalo de dose eficaz semelhante à obtida apenas com o diclofenaco. O efeito ulcerogênico gástrico (de causar úlceras no estômago) da combinação foi inferior do que o do diclofenaco.
A combinação de tramadol e diclofenaco proporcionou melhor alívio da dor em humanos com dor pós-operatória do que a monoterapia com tramadol ou diclofenaco.
O tempo médio estimado para início da ação terapêutica de Adorlan 25 ou Adorlan 50 é de 15 minutos.
Adorlan 25 e Adorlan 50 posiciona-se como um analgésico do degrau II na escada de dor da OMS.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Os comprimidos não devem ser divididos ou mastigados. Devem ser engolidos como um todo, com líquido suficiente e não em jejum. No caso de um estômago sensível, a ingestão em paralelo com os alimentos é recomendada.
Seu médico irá ajustar a dose à intensidade da sua dor e a sua sensibilidade. A dose mais baixa eficaz para analgesia deve ser geralmente selecionada. Em adultos e jovens com mais de 16 anos, a dose total de diclofenaco não deve ser maior que 200 mg/dia, resultando para a combinação de dose fixa uma dose diária máxima de 200 mg/dia de tramadol.
Um comprimido (25 mg de cloridrato de tramadol , 25 mg de diclofenaco sódico ) a cada 8 horas (correspondendo a 75 mg de cloridrato de tramadol e 75 mg de diclofenaco sódico por dia). Esta dose pode ser aumentada para 1 comprimido (25 mg de cloridrato de tramadol, 25 mg de diclofenaco sódico) a cada 6 horas (100 mg de cloridrato de tramadol, 100 mg de diclofenaco sódico por dia). O intervalo entre duas doses individuais deve ser de pelo menos 6 horas.
Um comprimido (50 mg de cloridrato de tramadol, 50 mg de diclofenaco sódico) a cada 8 horas (correspondendo a 150 mg de cloridrato de tramadol e 150 mg de diclofenaco sódico por dia). Esta dose pode ser aumentada para 1 comprimido (50 mg de cloridrato de tramadol, 50 mg de diclofenaco sódico) a cada 6 horas (200 mg de cloridrato de tramadol, 200 mg de diclofenaco sódico por dia).
A associação em dose fixa de cloridrato de tramadol e diclofenaco sódico não deve, em circunstância alguma, ser administrada por mais tempo do que o absolutamente necessário.
A utilização da associação em dose fixa de cloridrato de tramadol e diclofenaco sódico não foi estabelecida em crianças com menos de 16 anos de idade. Portanto, o tratamento não é recomendado nesta população.
Normalmente não é necessário um ajuste da dose em pacientes com idade até 75 anos sem insuficiência hepática (no fígado) ou renal (nos rins) clinicamente manifesta. Em pacientes idosos com mais de 75 anos a eliminação do tramadol pode ser prolongada. Assim, se necessário, o intervalo de dosagem deve ser estendido de acordo com as necessidades do paciente. Adorlan 25 ou Adorlan 50 deve ser usado com especial cuidado em tais pacientes que geralmente são mais propensos a reações adversas de antiinflamatórios não esteroidais.
Em particular, recomenda-se que a dose eficaz mais baixa seja utilizada em pacientes idosos frágeis ou com baixo peso corporal e o paciente deve ser monitorizado para sangramento gastrointestinal durante a terapia.
Em pacientes com insuficiência renal (nos rins) e/ou hepática (no fígado), a eliminação do tramadol é retardada. Nestes pacientes, o prolongamento dos intervalos de dosagem deve ser cuidadosamente avaliado de acordo com as necessidades do paciente.
Para pacientes com disfunção renal e/ou hepática grave, não é recomendada a utilização da combinação de dose fixa de cloridrato de tramadol e diclofenaco sódico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Se você se esquecer de tomar Adorlan 25 ou Adorlan 50 no horário definido pelo seu médico, tome-o assim que se lembrar. No entanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome somente a dose seguinte, como de costume, recomendada pelo seu médico. Neste caso, não tome dois comprimidos para compensar as doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer o resultado do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Nestes casos, seu médico orientará a interrupção do tratamento.
Informe também ao seu médico se você apresentar sinais repetidos de uma infecção ou piora destes sinais. Seu médico irá verificar se o tratamento anti-infeccioso / antibiótico é indicado.
A administração prolongada de analgésicos pode originar dores de cabeça. Você não deve aumentar a dose do medicamento para combatê-las.
Em geral, a ingestão habitual de analgésicos, em particular combinada com várias substâncias analgésicas, pode levar a danos renais (nos rins) permanentes, com risco de insuficiência renal (nefropatia analgésica).
O uso concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 e álcool pode intensificar os efeitos secundários relacionados com a substância, particularmente aqueles que afetam o trato gastrointestinal ou o sistema nervoso central .
Adorlan 25 ou Adorlan 50 contém uma substância ativa que pertence ao grupo dos opioides. Os opioides podem causar distúrbios respiratórios associados ao sono como, por exemplo, apneia central do sono (respiração rasa/pausa da respiração durante o sono) e hipoxemia relacionada ao sono (baixo nível de oxigênio no sangue).
O risco de ocorrer apneia central do sono depende da dose de opioides. O seu médico pode considerar a possibilidade de diminuir a sua dose total de opioides se você apresentar apneia central do sono.
Para evitar a superdosagem, não tome junto com Adorlan 25 ou Adorlan 50 outros medicamentos contendo diclofenaco ou tramadol. Em adultos e jovens com mais de 16 anos, a dose total de diclofenaco não deve ser maior que 200 mg/dia, resultando na combinação de dose fixa numa dose diária máxima de 200 mg/dia de tramadol.
Mesmo quando tomado de acordo com as instruções, Adorlan 25 ou Adorlan 50 pode causar efeitos colaterais no sistema nervoso central como fadiga ( cansaço ), sonolência e tonturas e, portanto, pode prejudicar as reações dos motoristas e operadores de máquinas. Isto aplica-se particularmente com dosagens elevadas ou em conjunto com outras substâncias psicotrópicas, particularmente álcool.
Durante o tratamento, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Uma vez que Adorlan 25 ou Adorlan 50 é uma combinação fixa de substâncias ativas, incluindo diclofenaco, o produto é contraindicado nos últimos três meses da gravidez.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Como Adorlan 25 ou Adorlan 50 contém adicionalmente cloridrato de tramadol, o produto não deve ser utilizado durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uma vez que Adorlan 25 ou Adorlan 50 é uma combinação fixa de substâncias ativas, incluindo cloridrato de tramadol, não deve ser ingerido durante a amamentação.
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente relatados para a combinação de cloridrato de tramadol / diclofenaco foram enjoos, tonturas e sonolência, observados em mais de 10% dos pacientes.
Dentro de cada grupo de frequências, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.
O paciente deve ser avisado para descontinuar o medicamento em caso de dor abdominal superior grave, diarreia escura e fétida ou vômitos com sangue vivo e consultar imediatamente um médico.
No caso de um destes sintomas, que pode ocorrer mesmo quando a preparação é utilizada pela primeira vez, Adorlan 25 ou Adorlan 50 deve ser descontinuado e tratamento médico imediato é necessário.
Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Em cartuchos contendo 20 comprimidos.
Uso oral.
Uso adulto (acima de 16 anos de idade).
25 mg de cloridrato de tramadol, equivalente a 21,957 mg de tramadol base, e 25 mg de diclofenaco sódico, equivalente a 23,279 mg de diclofenaco base.
50 mg de cloridrato de tramadol, equivalente a 43,914 mg de tramadol base, e 50 mg de diclofenaco sódico, equivalente a 46,558 mg de diclofenaco base.
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio.
Adorlan 25 ou Adorlan 50 é uma combinação fixa de substâncias ativas. Em caso de superdose, os sintomas podem incluir os sinais e sintomas de toxicidade do cloridrato de tramadol ou diclofenaco ou de ambas estas substâncias ativas.
Em princípio, na intoxicação com cloridrato de tramadol, são esperados sintomas semelhantes aos de outros analgésicos de ação central (opioides). Estes incluem, em particular, miose, vômitos, colapso cardiovascular, distúrbios da consciência até coma, convulsões e depressão respiratória até parada respiratória.
Distúrbios do sistema nervoso central como cefaleia (dor de cabeça), tonturas, confusão mental e inconsciência, (em crianças também convulsões mioclônicas), podem ocorrer como sintomas de uma superdosagem e dor abdominal, enjoos e vômitos. Hemorragia gastrointestinal e alterações da função hepática (do fígado) e renal (dos rins) também são possíveis. Hipotensão (pressão baixa), depressão respiratória e cianose (cor azulada da pele e extremidades) também podem ocorrer.
Aplicam-se as medidas gerais de emergência. Manter vias aéreas seguras; manter a respiração e a circulação dependendo dos sintomas. O antídoto para a depressão respiratória devido ao tramadol é a naloxona. Em casos de convulsões, devem ser administrados benzodiazepínicos de ação prolongada (por exemplo Diazepam ). Para diclofenaco, não há antídoto específico.
Em caso de intoxicação, a descontaminação gastrointestinal com carvão ativado ou por lavagem gástrica é apenas recomendada dentro de 2 horas após a ingestão. A descontaminação gastrointestinal em um momento posterior pode ser útil em caso de intoxicação com quantidades excepcionalmente grandes.
O tramadol é minimamente eliminado do soro por hemodiálise ou hemofiltração. Portanto, o tratamento de intoxicação aguda com Adorlan 25 ou Adorlan 50 com hemodiálise ou hemofiltração isoladamente não é adequado para desintoxicação.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Informe ao seu médico se você estiver tomando, tomou recentemente ou poderá tomar qualquer outro medicamento.
Adorlan 25 ou Adorlan 50 não deve ser tomado junto com inibidores da MAO (certos medicamentos para o tratamento da depressão).
A administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 com outros medicamentos depressores centrais, incluindo o álcool, pode potenciar os efeitos no Sistema Nervoso Central (você pode sentir sonolência ou sentir que você pode desmaiar).
O tramadol pode induzir convulsões e aumentar o potencial de outros medicamentos para causar convulsão, tais como antidepressivos , antipsicóticos e outros medicamentos para baixar o limiar convulsivo.
O uso concomitante de tramadol e alguns antidepressivos pode causar toxicidade pelo excesso de serotonina. Se isso ocorrer, você pode experimentar sintomas tais como contrações musculares involuntárias, rítmicas, incluindo os músculos que controlam o movimento dos olhos, agitação, suor excessivo, tremor, exageração dos reflexos, tensão muscular aumentada, temperatura do corpo acima de 38 °C.
A administração simultânea ou prévia de carbamazepina (indutor enzimático utilizado no tratamento da epilepsia) pode reduzir o efeito analgésico e encurtar a duração da ação de Adorlan 25 ou Adorlan 50.
Outras substâncias ativas, tais como o cetoconazol ( antifúngico ) e a eritromicina (antibiótico), podem inibir o metabolismo do tramadol.
O uso concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 com subtâncias como voriconazol pode aumentar os efeitos do diclofenaco, devido à inibição do seu metabolismo. A aplicação pré ou pós-operatória do antiemético (medicamento para prevenir náusea) ondansetrona pode aumentar a necessidade de tramadol em casos de dor pós-operatória.
Devem ser tomadas precauções durante o tratamento concomitante com Adorlan 25 ou Adorlan 50 e derivados cumarínicos (por exemplo, varfarina). O efeito destes medicamentos na coagulação do sangue pode ser afetado e pode ocorrer sangramento. Também os AINEs, incluindo diclofenaco, podem intensificar os efeitos de anticoagulantes, como a varfarina.
A administração concomitante de vários AINEs pode aumentar o risco de úlceras gastrointestinais (no estômago e intestino) e hemorragias (sangramento). Consequentemente, a administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 com outros AINEs não é recomendada.
A administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 e digoxina (medicamento usado para problemas no coração) ou lítio (medicamento usados para tratar alguns tipos de depressão) pode aumentar a concentração destes medicamentos no sangue. Seu médico deve verificar os níveis séricos de lítio e poderá fazer um controle da digoxina sérica.
Anti-inflamatórios não esteroidais, como o diclofenaco, podem atenuar o efeito de diuréticos (medicamentos usados para aumentar o volume de urina) e antihipertensivos (medicamentos para o tratamento da pressão alta). Em pacientes com insuficiência renal (por exemplo, pacientes desidratados ou pacientes idosos com insuficiência renal), a administração concomitante de alguns anti-hipertensivos com um medicamento anti-inflamatório pode piorar ainda mais a função renal com a possibilidade de insuficiência renal aguda, geralmente reversível. Assim, tal combinação só deve ser utilizada com cuidado, particularmente em pacientes idosos. Se esse for o seu caso, seu médico poderá solicitar que você tome quantidades adequadas de líquido e faça um controle regular da função renal após o início da terapia combinada. A administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 e alguns diuréticos, ciclosporina e tacrolimo (medicamentos usados após transplante de órgão para evitar rejeição) ou trimetoprima (antobiótico) pode induzir excesso de potássio no sangue. Nestes casos, os níveis de potássio devem ser monitorados.
A administração concomitante de AINEs com tacrolimo pode levar a um aumento do risco de nefrotoxicidade (dano aos rins).
A administração concomitante com colestipol e colestiramina (medicamentos usados para diminuir os níveis de colesterol do sangue) pode induzir um atraso ou diminuição da absorção do diclofenaco. Portanto, recomenda-se administrar diclofenaco pelo menos uma hora antes ou 4 a 6 horas após a administração de colestipol / colestiramina.
A administração concomitante com glucocorticoides (medicamentos para aliviar áreas inflamadas do corpo) pode aumentar o risco de úlceras gastrointestinais ou hemorragias.
A administração concomitante com inibidores da agregação de trombócitos, tais como ácido acetilsalicílico ou com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (medicamentos utilizados para tratar certos tipos de depressão) pode levar a um aumento do risco de hemorragia gastrointestinal.
A administração de Adorlan 25 ou Adorlan 50 nas 24 horas anteriores ou posteriores ao metotrexato (medicamento usado para tratar alguns tipos de câncer ou artrite ) pode aumentar a concentração de metotrexato no sangue e aumentar os seus efeitos tóxicos.
Os AINEs (tais como o diclofenaco sódico) podem aumentar a toxicidade da ciclosporina (medicamentos especialmente usados em pacientes que receberam órgãos transplantados) nos rins.
Os medicamentos que contêm probenecida ou sulfinpirazona (medicamentos utilizados no tratamento da gota ) podem atrasar a excreção de diclofenaco.
Quando os AINEs são administrados com zidovudina (antiretroviral utilizado no tratamento da AIDS ), existe um risco aumentado de toxicidade no sangue.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
O primeiro é na dor pós-cirúrgica (Auad Saab 2009a), o segundo na dor após a bunionectomia (Auad Saab 2009b), o terceiro é um estudo observacional na pós-comercialização, o quarto é o estudo de interação farmacocinética realizado pela Grünenthal, e o quinto é o estudo de Fase III KF8001-01 (Desjardins et al, 2020 / Clinical Overview - Fixed Dose Combination of Tramadol and Diclofenac (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico)).
Nos dois primeiros estudos, as dosagens de tramadol 25 mg / diclofenaco 25 mg e tramadol 50 mg / diclofenaco 50 mg foram comparadas com placebo / diclofenaco 50 mg. No estudo pós-comercialização, apenas a dosagem de tramadol 25 mg / diclofenaco 25 mg foi utilizada.
No grande estudo pivotal de Fase III KF8001-01, o objetivo geral foi avaliar a eficácia analgésica e a segurança da combinação em dose fixa de cloridrato de tramadol / diclofenaco sódico em 2 níveis de dose (50 mg / 50 mg e 25 mg / 25 mg) em comparação com diclofenaco sódico 50 mg e cloridrato de tramadol 50 mg em monoterapia.
As combinações de cloridrato de tramadol 25 mg / diclofenaco sódico 25 mg (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25) e de cloridrato de tramadol 50 mg / diclofenaco sódico 50 mg (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50) foram mais eficazes que o diclofenaco 50 mg ou tramadol 50 mg em monoterapia. Para todos os desfechos primários e secundários, o braço Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 mostrou consistentemente pontuações significativamente superiores de TOTPAR, SPID (soma da variação da intensidade da dor), tempo para início do primeiro alívio perceptível da dor, tempo para alívio significativo da dor, redução de 50% na dor, e todos os desfechos exploratórios em comparação com cloridrato de tramadol 50 mg e diclofenaco 50 mg em monoterapia.
Além disso, o braço Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 mostrou consistentemente pontuações significativamente não inferiores de TOTPAR e superioridade em todos os outros parâmetros. O tempo até o início do primeiro alívio perceptível da dor e o tempo para alívio significativo da dor foram atingidos substancialmente mais rápido por indivíduos que receberam a terapia combinada em comparação com a monoterapia. Os resultados deste estudo indicam que as terapias Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 são complementares e proporcionam efeitos analgésicos benéficos superiores em comparação com as monoterapias de diclofenaco 50 mg e tramadol 50 mg após extração de terceiro molar.
O perfil de segurança dos medicamentos Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 foi consistente com o perfil de segurança conhecido dos produtos comparadores (diclofenaco 50 mg e tramadol 50 mg). A terapia com Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico forneceu efeitos analgésicos benéficos significativamente superiores em todas as medidas de eficácia, sem risco maior em comparação com as monoterapias com diclofenaco e tramadol.
Em adicional, usando uma literatura global (PubMed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, Google Scholar, http://scholar.google.com/), foram identificados um total de 10 estudos clínicos referentes à combinação de tramadol e diclofenaco, que utilizaram outros produtos diferentes de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico, e fornecem dados adicionais de suporte para o uso de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico no tratamento da dor. Em todos estes estudos o perfil de segurança da combinação de tramadol e diclofenaco foi semelhante ao que foi observado nos grupos de controle.
Autor | Indicação | Desenho | Número de sujeitos | Grupos de tratamento e dosagem | Resultados |
Mok et al. 1996 | Dor póscirúrgica (cirurgia abdominal) | Duplo-cego, randomizado | 80 | T 50 mg IV + D 50 mg IM; T 50 mg IV + placebo IM; Meperidina 50 mg IV + placebo IM; Placebo IV + D 50 mg IM | T + D proporcionou o melhor alívio da dor com um pico de 1 h, durando 6 h |
Filippi et al. 1999 | Dor póscirúrgica após cirurgia de disco | Aberto, randomizado | 60 | Grupo 1: sem terapia de dor padrão, os sujeitos receberam sob demanda analgésicos diferentes; Grupo 2: terapia padronizada para dor, D + T | Os indivíduos do grupo D + T apresentaram níveis de dor mais baixos que o grupo controle às 24, 48 e 72 horas |
Wilder-Smith et al. 2003 | Dor pós-cesárea | Duplo cego, controlado por placebo, randomizado, de dose única | 120 | T 100 mg IM + placebo IM; D 75 mg IM + placebo IM; - T 100 mg IM + D 75 mg IM; Placebo IM + Placebo IM | O grupo T + D teve o maior tempo médio para a primeira dose de medicação de resgate |
Hussain et al. 2008 | Dor pós-histerectomia | Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | 70 | Placebo sup. + T 317 mg ACP; D 100 mg sup. + T 258 mg ACP | O grupo com o supositório de placebo usou mais T para aliviar a dor |
Vasallo-Comendei ro and Arjona Fonseca 2011 | Cirurgia ginecológica e obstétrica | Estudo analítico, observacional, prospectivo, de coorte | 50 | T 1 mg/kg IV + D 75 mg IV; Petidina 1 mg/kg IV + dipirona 600 mg IV | A analgesia da combinação T + D foi superior àquela com petidina + dipirona |
Günes 2011 | Dor após craniotomia | Duplo-cego, randomizado | 50 | Todos os participantes receberam tramadol IV (1,5 mg / kg) até uma dose máxima de 100 mg 45 minutos antes da finalização da cirurgia e, em seguida, tramadol IV (1,5 mg / kg) a cada 6 horas. Os pacientes do grupo tramadoldiclofenaco também tinham uma dose única de diclofenaco sódico (75 mg) e os do grupo tramadolparacetamol uma dose única de paracetamol (15 mg / kg) | O grupo TramadolDiclofenaco apresentou menores escores de dor na Escala Visual Analógica (EVA) após 4 e 24 horas |
De Sousa Santos et al. 2012 | Cirurgia do terceiro molar, dor pós-operatória | Randomizado, duplo-cego, cruzado, método bocadividida ( split mouth ). | 30 | T 50 mg vo + dexametasona 4 mg vo 1 h antes da cirurgia; T 50 mg vo + D 50 mg vo 1 h antes da cirurgia | O grupo de tramadol + dexametasona apresentou menores escores de dor |
Mitra et al. 2012 | Dor pós-cesariana | Randomizado, duplo-cego, paralelo, controlado | 204 | D sup. 100 mg a cada 8 h por 24 h adicionado de: paracetamol IV 1 g a cada 6 h ou T 75 mg IV a cada 6 h | Os escores de intensidade da dor, como área sob a curva (AUC), foi menor no grupo T + D. O uso de medicação de resgate foi semelhante nos dois grupos |
Shareef et al. 2014 | Dor pós-cesariana | Randomizado | 90 | T 100 mg IM x2; D 75 mg IM x2; (T 50 mg IM + D 50 mg IM) x2 | A combinação T + D alcançou analgesia mais rapidamente em comparação com as monoterapias |
Chandanw ale et al. 2014 | Dor moderada a grave em: condições musculoesquel éticas, crise de osteoartrite, artrite reumatoide , dor pós-operatória | Aberto | 204 | T 50 mg + D 75 mg ADF vo, 1 comprimido duas vezes ao dia, 5 dias; T 37.5 mg + paracetamol 325 mg ADF vo, 2 comprimidos, 3-4 vezes ao dia, 5 dias | Os indivíduos com ADF de T + D tiveram uma redução significativa na dor no dia 3 e no dia 5 em comparação com o grupo tramadol + paracetamol |
Internal Report 1997 WIS-IL-TRA 15 WIS-IL-TRA 16 | Doenças do aparelho locomotor, dor tumoral, traumas e fraturas, dor neurogênica | Vigilância póscomercializaçã o sobre a administração de tramadol de liberação prolongada mais diclofenaco em consultórios médicos, hospitais e departamentos de dor em pacientes ambulatoriais | 845 | As doses diárias mais frequentemente administradas foram 200 mg T LP + 100 mg D | A analgesia foi relatada como muito boa ou boa em 81,4% dos pacientes |
AUC = área sob a curva; T =tramadol, D = diclofenaco, IM = intramuscular, IV = intravenoso, vo = oral, sup. = supositório, ACP = analgesia controlada pelo paciente, ADF = associação em dose fixa, LP = liberação prolongada; h =hora.
Referências:
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Chandanwale AS, Sundar S, Latchoumibady K, et al. Efficacy and safety profile of combination of tramadol-diclofenac versus tramadol-paracetamol in patients with acute musculoskeletal conditions, postoperative pain, and acute flare of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a phase III, 5-day open-label study. J pain Res. 2014; 7: 455-63.
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Desjardins P, Alvarado F, Gil M, González M, Guajardo R. Efficacy and Safety of Two Fixed-Dose Combinations of Tramadol Hydrochloride and Diclofenac Sodium in Postoperative Dental Pain. Pain Medicine. 2020.
De Sousa Santos JA, da Silva LC, de Santana Santos T, Menezes Júnior LR, de Assunção Oliveira AC, Brandão JR. Comparative study of tramadol combined with dexamethasone and diclofenac sodium in third-molar surgery. J Craniomaxillofac Surg 2012; 40 (8): 694-700.
Filippi R, Laun J, Jage J, et al. Postoperative pain therapy after lumbar disc surgery. Acta Neurochir (Wien). 1999; 141 : 613-18.
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O tramadol é um analgésico racêmico de ação central. Suas múltiplas e complementares atividades residem nos enantiômeros (+) - e (-). Em concentrações submicromolares, (-) - tramadol inibe a recaptação sináptica de norepinefrina (NE) e (+) - tramadol inibe a recaptação sináptica de serotonina (5-HT). Além disso, o tramadol tem atividade agonista nos receptores opioides μ através de (+)-enantiômeros, que é muito mais acentuada para afinidades nanomolares no (+)-enantiômero do metabólito Odesmetiltramadol (M1). Embora as afinidades para os transportadores da monoamina sejam menores do que aquelas para o receptor opioide μ, a inibição da recaptação de NE e 5-HT contribui para a atividade antinociceptiva de tramadol.
O diclofenaco sódico é um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) que exibe atividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética em modelos animais. O mecanismo de ação de diclofenaco sódico, como o de outros AINEs, não é completamente compreendido, mas pode estar relacionado com a inibição da cicloxigenase com redução da síntese de prostaglandina.
Tramadol e diclofenaco mostram interações aditivas a sinérgicas em modelos de roedores na antinocicepção aguda, hiperalgesia térmica ou dor inflamatória.
Figura 1. Curvas de dose-resposta em hiperalgesia térmica em ratos após a administração de diclofenaco (círculos pretos), tramadol (círculos abertos), ou a combinação de ambos os fármacos (triângulos pretos) (A) e análise isobolográfica de tal combinação. A combinação de tramadol e diclofenaco em proporções de doses iguais (círculo aberto) cai para a esquerda e abaixo da linha da aditividade indicando uma interação supra-aditiva (sinérgica) (B). Os dados são expressos como média ± erro padrão da média. (N = 6).
No teste de edema induzido por carragenina em ratos, a combinação de tramadol e diclofenaco suprimiu a formação de edemas com um intervalo de dose eficaz semelhante à obtida apenas com o diclofenaco.
No mesmo ensaio, o efeito ulcerogênico gástrico da combinação foi inferior do que ao do diclofenaco. Isto foi indicado por uma dose limiar duas vezes mais elevada para o efeito ulcerogênico gástrico e uma pontuação inferior ulcerogênica que foi de 3,45 para a combinação de 21,5 mg / kg via oral e 6,0 para o diclofenaco na mesma dose.
Em linha com os resultados pré-clínicos, a combinação de tramadol e diclofenaco proporcionou melhor alívio da dor em humanos com dor pósoperatória do que a monoterapia com tramadol ou diclofenaco.
O tempo médio estimado para início da ação terapêutica de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 ou Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 é de 15 minutos.
Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 posiciona-se como um analgésico do degrau II na escada analgésica da OMS e deve ser utilizado dessa forma pelo médico.
Mais do que 90% de tramadol é absorvido após a administração oral. A média de biodisponibilidade absoluta após uma única dose oral é de cerca de 70%, independentemente da ingestão concomitante de alimentos. A diferença entre a absorção e a biodisponibilidade absoluta de tramadol é, provavelmente, devido ao efeito de primeira passagem. Após administração oral, o efeito de primeira passagem é de um máximo de 30%. As concentrações séricas máximas são atingidas cerca de 1,5 a 2 horas após a administração.
Após administração oral repetida, o estado de equilíbrio é atingido dentro de 36 horas.
As concentrações de estado estacionário são de 30% a 40% mais elevadas do que aquelas extrapoladas a partir da administração de uma dose única. Estas concentrações mais elevadas são provavelmente causadas pela saturação do metabolismo de primeira passagem.
Absorção do diclofenaco é completa, mas o início é retardado até que ocorra a passagem através do estômago, o que pode ser afetada pelos alimentos, que retarda o esvaziamento do estômago. A concentração plasmática de pico média de diclofenaco é atingida em cerca de 2 horas.
Cerca de metade do diclofenaco administrado é metabolizado durante a primeira passagem através do fígado (efeito de "primeira passagem"), a área sob a curva de concentração (AUC) após a administração oral é cerca de metade daquela após uma dose parenteral equivalente.
O comportamento farmacocinético não muda na administração repetida. Não ocorre efeito acumulativo, desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados.
Tramadol é distribuído ampla e rapidamente. O volume total de distribuição, tal como determinado em 12 ensaios i.v. variou entre 203 ±40 L e 290 L ±37. Apenas cerca de 20% de tramadol administrado é ligado a proteínas . O tramadol atravessa a barreira placentária e uma pequena quantidade de tramadol inalterado e M1 (cerca de 0,1% da dose materna administrada) é encontrado no leite materno de mães que amamentam.
O diclofenaco é 99,7% ligado a proteína, principalmente à albumina (99,4%).
Diclofenaco entra no líquido sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após os valores plasmáticos máximos serem atingidos. A meia-vida de eliminação aparente a partir do fluido sinovial é de 3-6 horas. Duas horas depois de atingir os valores de pico no plasma, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma e permanecem mais elevadas até 12 horas.
Mais de 11 metabólitos de tramadol foram encontrados em urina humana. As principais vias metabólicas são N- e O-desmetilação e a conjugação dos derivados de O-desmetil com ácido glucurônico e sulfúrico.
Apenas um metabólito, (+)-O-desmetiltramadol, é farmacologicamente ativo. Este metabólito tem propriedades antinociceptiva resultantes de ligação com receptor μ-opioide.
Várias isoenzimas hepáticas estão envolvidas no metabolismo do tramadol; CYP2D6 é principalmente envolvida na O-desmetilação, enquanto CYP3A4 e CYP2B6 são responsáveis por N-desmetilação. A inibição de uma destas isoenzimas envolvidas na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou do seu metabólito ativo. Até agora, interações clinicamente relevantes não foram relatadas.
Um estudo de inibição in vitro mostrou que tramadol não tem efeito inibidor clinicamente relevante sobre as principais isoformas do citocromo P450 em concentrações terapêuticas.
A biotransformação de diclofenaco envolve, em parte, a glucuronidação da molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação simples e múltipla e metoxilação, resultando em vários metabólitos fenólicos, a maioria dos quais são convertidos em conjugados glicurônicos. Dois metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em grau muito menor do que o diclofenaco.
Tramadol e seus metabólitos são excretados quase exclusivamente por via renal.
Alguma excreção biliar também ocorre, mas é de importância insignificante.
A depuração total, conforme determinado em 12 ensaios i.v. variou entre 432 ± 53 mL/min e 607 ± 130 ml/min.
A meia-vida média terminal no plasma de tramadol é de 5 horas a 7 horas independentes da via de administração. A meia-vida terminal de M1 é comparável à do tramadol.
A depuração sistêmica total de diclofenaco no plasma é de 263 ± 56 mL/min (valor médio ± SD). A meia-vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm curtas meias-vidas no plasma de 1-3 horas.
Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina na forma de conjugado glucuronido da molécula intacta e de metabólitos, a maior parte das quais são também convertidos em glucoronido conjugados. Menos de 1% é excretada como substância inalterada. O resto da dose é eliminada como metabólitos através da bile nas fezes.
Um estudo farmacocinético clínico foi realizado em 36 indivíduos saudáveis mexicanos de ambos os sexos; a biodisponibilidade de tramadol e diclofenaco obtida com uma dose única da combinação de dose fixa (25 mg/25 mg) foi comparada com a obtida com uma dose única ou de tramadol (25 mg) ou de diclofenaco (25 mg).
Parâmetros farmacocinéticos e intervalos de confiança para a relação entre os parâmetros farmacocinéticos do tramadol e diclofenaco com uma administração de dose única de uma associação de dose fixa ou qualquer um dos fármacos separadamente
Parâmetro (média ± DP) | Tramadol | ||
ADF | R | Relação ADF/R | |
% (90% IC) | |||
C max (ng/mL) | 64.76 ± 18.37 | 62.25 ± 19.59 | 105.17 (96.49 – 114.64) |
AUC 0-t (ng·h/mL) | 362.71 ± 155.62 | 345.59 ± 136.65 | 104.70 (99.95 – 110.23) |
AUC 0-∞ (ng·h/mL) | 380.15 ± 157.18 | 363.99 ± 134.66 | 103.74 (99.30 – 108.38) |
- | Diclofenaco | ||
ADF | R | Razão ADF/R | |
% (90% IC) | |||
C max (ng/mL) | 365.61 ± 200.02 | 516.85 ± 272.91 | 69.85 (61.04 – 79.94) |
AUC 0-t (ng·h/mL) | 501.00 ± 133.37 | 507.59 ± 151.62 | 99.75 (95.05 – 104.68) |
AUC 0-∞ (ng·h/mL) | 511.27 ± 138.15 | 527.43 ± 156.57 | 100.10 (95.47 – 104.95) |
DP – Desvio padrão, ADF – Associação de dose fixa, R – Referência, IC – intervalo de confiança.
A extensão de absorção (AUC) de tramadol e diclofenaco com a associação de dose fixa foram bioequivalentes a qualquer monodroga, a taxa de absorção (Cmax) de tramadol com a associação de dose fixa foi bioequivalente ao tramadol isolado. A taxa de absorção (Cmax) de diclofenaco não foi bioequivalente ao diclofenaco isolado. A Cmax inferior do diclofenaco observada com a associação de dose fixa neste estudo não é considerada afetando o início e duração do efeito terapêutico contribuído pelo diclofenaco na associação de dose fixa; ela não é considerada como refletindo um efeito sistemático de tramadol na farmacocinética de diclofenaco, mas sim as conhecidas características de absorção altamente variáveis de diclofenaco na fase inicial após a administração oral.
A ausência de um efeito do tramadol na taxa de absorção do diclofenaco é ainda confirmada por uma análise farmacocinética da população em pacientes pós-cesariana que também não mostrou indicação de qualquer efeito do diclofenaco na farmacocinética do tramadol ou seu metabolito ativo O-desmetiltramadol. Não há nenhuma indicação de uma potencial interação entre tramadol e diclofenaco após administrações por via intravenosa e oral em cães.
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