Actemra ® em associação com metotrexato (MTX) é indicado no tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes adultos não tratados previamente com MTX. Neste grupo de pacientes, Actemra ® pode ser usado em monoterapia em caso de intolerância a MTX ou quando o uso continuado de MTX é inapropriado.
Neste grupo de pacientes, Actemra ® pode ser usado isoladamente ou em combinação com metotrexato (MTX) e/ou outros DMARDs.
Actemra ® em combinação com metotrexato (MTX) está indicado também para tratamento da artrite idiopática juvenil poliarticular (fator reumatoide positivo ou negativo e oligoartrite estendida) em pacientes com 2 anos de idade ou mais que tiveram uma resposta inadequada ao tratamento prévio com MTX. Actemra ® pode ser usado isoladamente em casos de intolerância ao MTX ou quando a continuidade do tratamento com MTX for inapropriada.
Actemra ® está indicado também para tratamento da artrite idiopática juvenil sistêmica em pacientes com 2 anos de idade ou mais que responderam inadequadamente a terapia prévia com anti-inflamatórios não esteroides e corticosteroides sistêmicos, podendo ser utilizado isoladamente ou em combinação com MTX.
Actemra ® faz parte dos novos medicamentos antirreumáticos biológicos modificadores da doença (DMARDs). É considerado um DMARD biológico, porque organismos vivos estão envolvidos na sua produção, o que não ocorre com DMARDs sintéticos, como o metotrexato, por exemplo.
Actemra ® é um anticorpo (substância que ajuda na defesa do organismo) humanizado que bloqueia a ação da interleucina 6 (IL-6), uma proteína que promove a inflamação crônica na AR. Em pacientes com AR, observam-se níveis elevados de IL-6 na articulação, e seus níveis no sangue correlacionam-se bem com a atividade da doença.
Tocilizumabe (TCZ) neutraliza a ação da IL-6, o que resulta em melhora significativa e clinicamente superior, quando comparado ao tratamento com DMARDs tradicionais (como o metotrexato [MTX] e outros) em populações estudadas com AR ativa moderada a grave.
O uso de Actemra ® resultou em normalização dos níveis de hemoglobina (é uma proteína que transporta oxigênio no sangue) em pacientes com níveis de hemoglobina abaixo do limite de normalidade no início dos estudos clínicos com Actemra ® . Em pacientes com níveis normais de hemoglobina no início dos estudos, Actemra ® não causou seu aumento significativo.
Actemra ® foi mais efetivo que a terapia controle na melhora da qualidade de vida dos pacientes.
O tratamento continuado resulta, no mínimo, em eficácia sustentada e, em alguns pacientes, pode promover benefícios adicionais.
Actemra ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida a tocilizumabe ou aos componentes da fórmula.
O tratamento com Actemra ® não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas.
Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da saúde, em condições assépticas (livres de contaminação). Antes de ser administrado, o conteúdo do frasco deve ser misturado com soro fisiológico para infusão na veia (via intravenosa).
O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.
A pacientes com peso corporal acima de 100 kg doses superiores a 800 mg por infusão não são recomendadas.
A ser administrada uma vez a cada quatro semanas por infusão intravenosa.
A ser administrada uma vez a cada duas semanas por infusão intravenosa.
O tempo total recomendado de infusão de tocilizumabe é de uma hora.
Caso você apresente alterações em exames laboratoriais, seu médico poderá modificar a dose de tocilizumabe ou interromper o tratamento.
A segurança e a eficácia em pacientes com AIJP e AIJS menores de 2 anos de idade não foram estabelecidas.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com idade superior a 65 anos.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência dos rins leve ou moderada. Actemra ® não foi estudado em pacientes com insuficiência dos rins grave.
A segurança e a eficácia de tocilizumabe não foram estudadas em pacientes com insuficiência do fígado.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Actemra ® .
Este medicamento deverá ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da AR, AIJP e AIJS e que tenham conhecimento suficiente sobre o produto.
Foram relatadas infecções sérias e, em alguns casos, fatais em pacientes em tratamento com agentes imunossupressores , que incluem tocilizumabe.
Pacientes com infecções ativas (em que o agente causal esteja presente e se multiplicando) não devem iniciar tratamento com Actemra ® , e sua administração deve ser interrompida, se o paciente desenvolver infecção grave, até que seja resolvida. Informe seu médico se você tem história de infecções recorrentes ou alguma condição subjacente (por exemplo, diverticulite – inflamação do intestino delgado ou grosso ou diabetes ) que possa predispor você a infecções.
Procure imediatamente seu médico caso apareça qualquer sinal / sintoma sugestivo de infecção, para garantir rapidamente a detecção de infecções potencialmente graves e instituição de tratamento apropriado.
Foram relatados eventos de perfuração diverticular como complicação de diverticulite em pacientes tratados com Actemra ® . Tocilizumabe deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de úlceras intestinais ou doença diverticular. Pacientes que apresentam sintomas potencialmente indicativos de complicações de doença diverticular, tais como dor abdominal, devem ser avaliados prontamente para que haja identificação precoce de perfuração gastrintestinal.
Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado risco aumentado de tuberculose, não se pode descartar a possibilidade de reativação da tuberculose. Portanto, médicos, seus pacientes e os responsáveis pelas crianças com AIJP ou AIJS com histórico de infecção por tuberculose devem estar atentos quanto à manifestação de sintomas da doença e realizar periodicamente radiografia de tórax. Todos os pacientes devem ser avaliados para infecção latente por tuberculose antes do início da terapia com tocilizumabe.
Pacientes com tuberculose latente devem ser tratados com terapia antimicobacteriana padrão antes do início do tratamento com tocilizumabe.
Vacinas vivas e / ou vivas atenuadas não devem ser administradas a pacientes que estão em tratamento com Actemra ® .
Não existem dados sobre a transmissão secundária de infecções de pessoas que receberam vacinas vivas para pacientes em uso de Actemra ® .
Em um estudo aberto randomizado, pacientes adultos com AR tratados com tocilizumabe e MTX conseguiram produzir resposta às vacinas contra pneumonia (vacina antipneumocócica 23-valente (polissacarídea)) e tétano (toxoide tetânico), comparáveis com a resposta de pacientes tratados apenas com MTX.
Recomenda-se que todos os pacientes, particularmente pacientes pediátricos ou idosos, se possível, sejam vacinados de acordo com as recomendações atuais antes de iniciar a terapia com Actemra ® . O intervalo de administração entre vacinas vivas e a terapia com Actemra ® deve estar de acordo com as recomendações de vacinação relativas a agentes que alteram a função do sistema imunológico (conhecidos como imunossupressores).
Reações graves de hipersensibilidade (inclusive reação anafilática – reação alérgica grave) foram relatadas em associação a tocilizumabe. As reações de hipersensibilidade clinicamente significativas que necessitaram de interrupção permanente de Actemra ® foram tratadas com sucesso com corticosteroides injetáveis (medicamento que podem ser utilizados em casos de alergia), epinefrina e outras medicações sintomáticas.
Tratamento apropriado deve estar disponível para uso imediato em caso de reação anafilática durante a infusão de tocilizumabe. Caso ocorra reação anafilática ou outra reação de hipersensibilidade séria, a administração de tocilizumabe deverá ser interrompida imediatamente e permanentemente descontinuada.
Na fase de pós-comercialização, eventos de hipersensibilidade grave e anafilaxia ocorreram em pacientes tratados com uma variedade de doses de tocilizumabe, com ou sem terapias concomitantes, pré-medicações e/ou reação de hipersensibilidade prévia. Na fase de pós-comercialização, casos com desfecho fatal foram relatados durante o uso de Actemra ® intravenoso. Esses eventos ocorreram já na primeira infusão de tocilizumabe.
Informe seu médico se você possui alguma doença ativa no fígado ou insuficiência hepática.
Observou-se elevação leve a moderada das transaminases hepáticas (substâncias existentes no fígado, responsáveis pela sua função) associada ao tratamento com tocilizumabe. Os aumentos nas transaminases hepáticas foram mais frequentemente observados quando medicamentos, que são conhecidos por causar hepatotoxicidade (que são tóxicos para o fígado, tais como metrotexato), foram administrados em combinação com tocilizumabe.
Lesões hepáticas graves induzidas por medicamento, incluindo insuficiência hepática aguda, hepatite e icterícia , foram observadas com tocilizumabe. A lesão hepática grave ocorreu entre 2 semanas e mais de 5 anos após o início do tratamento com tocilizumabe. Foram relatados casos de insuficiência hepática que resultaram em transplante de fígado.
Deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com tocilizumabe em pacientes com elevação das transaminases ALT ou AST. O tratamento não é recomendado a pacientes com ALT ou AST acima de 5 x o limite superior da normalidade (LSN) (TGP ou TGO > 5 x LSN).
Na AR, AIJP e AIJS, as transaminases ALT / AST devem ser monitoradas a cada quatro a oito semanas durante os primeiros seis meses de tratamento seguidos pelo monitoramento a cada 12 semanas após esse período.
Reativação viral (por exemplo, vírus da hepatite B ) tem sido relatada em terapias biológicas para artrite reumatoide. Em estudos clínicos com tocilizumabe, os pacientes recrutados com resultados positivos para o vírus da hepatite foram excluídos.
Os médicos devem estar vigilantes quanto a sintomas potencialmente indicativos de início de distúrbios de desmielinização central. O potencial para a desmielinização central com Actemra ® é desconhecido até o momento, mas esclerose múltipla e polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica foram relatadas raramente em estudos clínicos para artrite reumatoide.
O tratamento com tocilizumabe associa-se à maior incidência de neutropenia (diminuição do número de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue). No entanto, não se observou associação entre neutropenia e tratamento de infecções sérias nos estudos clínicos.
Deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com tocilizumabe em pacientes com neutropenia. O tratamento não é recomendado quando o número absoluto de glóbulos brancos (neutrófilos) estiver abaixo de 500/mm 3 (0,5 x 10 9 /L).
Na AR, a contagem de neutrófilos deve ser monitorada de quatro a oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse período.
Na AIJP e AIJS, a contagem de neutrófilos deve ser monitorada no momento da segunda administração e regularmente após esse período.
O tratamento com tocilizumabe associa-se à redução do número de plaquetas (células responsáveis pela coagulação do sangue. No entanto, não se observou associação entre redução do número de plaquetas e tratamento de casos graves de sangramento nos estudos clínicos.
Deve-se ter cuidado ao considerar a introdução de tratamento com tocilizumabe em pacientes com número reduzido de plaquetas. O tratamento não é recomendado a pacientes com número de plaquetas inferior a 50.000/mm 3 (50 x 10 3 /µL).
Na AR, a contagem de plaquetas deve ser monitorada de quatro a oito semanas após o início do tratamento e regularmente após esse período.
Na AIJP e AIJS, a contagem de plaquetas deve ser monitorada no momento da segunda administração e regularmente após esse período.
Foram observadas elevações nos níveis de lipídios (gordura), tais como colesterol , triglicérides e / ou lipoproteína de baixa densidade – LDL (popularmente conhecido como “mau colesterol”).
Em pacientes tratados com tocilizumabe, os níveis de lipídios devem ser monitorados de quatro a oito semanas após o início do tratamento com tocilizumabe. Os pacientes devem ser tratados de acordo com os protocolos clínicos locais para o tratamento de hiperlipidemia.
Pacientes com artrite reumatoide tem um risco elevado de doenças cardiovasculares e devem ter os fatores de risco (como hipertensão e hiperlipidemia) acompanhados e controlados como parte do seguimento de rotina.
A SAM é uma doença grave com risco de morte que pode se desenvolver em pacientes com AIJS. Actemra ® não foi estudado em pacientes durante um episódio da SAM.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não existem dados adequados sobre o uso de Actemra ® em gestantes. Um estudo em macacos não demonstrou risco potencial de dismorfogênese (malformações), mas demonstrou número maior de aborto espontâneo / óbito com dose elevada. A relevância desses dados para humanos é desconhecida.
Actemra ® só deve ser usado se os potenciais benefícios clínicos provenientes de seu uso para a mãe excederem os potenciais riscos à saúde do feto.
Não se sabe se tocilizumabe é excretado no leite materno. Embora alguns tipos de anticorpos passem para o leite humano, a absorção de tocilizumabe pela criança por meio do aleitamento é improvável, por causa da rápida desintegração dessas proteínas no estômago. A decisão em manter / interromper o aleitamento materno ou manter / interromper a terapia com Actemra ® deve ser adotada, levando em consideração o benefício do aleitamento materno para a criança e o benefício da terapia com tocilizumabe para a paciente.
Não foram realizados estudos específicos sobre os efeitos de Actemra ® na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, não existem evidências, a partir dos dados disponíveis, de que tocilizumabe afete a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Não foram realizados estudos sobre efeitos potenciais de dependência causados por tocilizumabe. No entanto, não existem evidências de que o tratamento com tocilizumabe resulte em dependência ou abuso.
Até o momento, não há informações de que tocilizumabe possa causar doping . Em caso de dúvida, consulte seu médico.
Atenção diabéticos: contém açúcar. Cada mL da solução de tocilizumabe contém 50 mg de sacarose. Se o paciente for diabético, dependendo do volume de tocilizumabe administrado, é conveniente realizar controle da glicemia, por meio de Destrostix, após a infusão.
O perfil de segurança nesta seção foi baseado em 4458 pacientes expostos a tocilizumabe em estudos clínicos; a maior parte desses pacientes estava participando de estudos sobre AR (n = 4009), enquanto que o restante da experiência vem de estudos sobre AIJP (n = 188), AIJS (n = 112) e ACG (n = 149). O perfil de segurança de tocilizumabe nessas indicações continua semelhante e não diferenciada.
O perfil de segurança global observado nos pacientes com artrite reumatoide inicial, moderada a grave, que não haviam recebido tratamento prévio com MTX e agentes biológicos e que foram tratados com Actemra ® , foi consistente com o perfil de segurança conhecido para tocilizumabe.
As alterações em exames laboratoriais encontradas nos estudos clínicos referem-se a alterações de células sanguíneas (número baixo de plaquetas e de neutrófilos), do fígado (elevação de enzimas do fígado) e dos parâmetros lipídicos (elevação de colesterol total, LDL, HDL, triglicérides). Seu médico avaliará as possíveis alterações laboratoriais.
As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós-comercialização com tocilizumabe, com base em relatos de casos espontâneos, casos de literatura e casos de programas de estudo não intervencionais.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Vide item “ Como usar o Actemra? – Instruções especiais de administração”.
Medicamento Antirreumático Biológico Modificador da Doença.
Solução injetável concentrada para diluição para infusão. Caixa com 1 frasco-ampola com 80 mg/4 mL, 200 mg/10 mL ou 400 mg/20 mL de tocilizumabe.
Via intravenosa.
Uso adulto e pediátrico a partir de 2 anos.
20 mg de tocilizumabe.
Princípio ativo: tocilizumabe.
Excipientes: polissorbato 80, sacarose (50 mg/mL), fosfato de sódio dibásico dodecaidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado e água para injetáveis .
Os dados disponíveis sobre superdose com Actemra ® são limitados. Um caso de superdose acidental foi relatado em um paciente com mieloma múltiplo ( câncer de um dos tipos de células do sangue, os plasmócitos, em que podem provocar também lesões nos ossos) que recebeu uma dose única de 40 mg/kg IV. Apesar da dose elevada, não foram observados efeitos colaterais.
Não foram observados efeitos colaterais graves provocados pelo medicamento em voluntários saudáveis que receberam dose única de até 28 mg/kg IV. Nesses indivíduos, observou-se queda do número de glóbulos brancos, que foi limitante da dose.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
O metotrexato, os anti-inflamatórios gerais (não esteroidais) e os corticosteroides não influenciaram a farmacocinética (etapas de transformação do medicamento dentro do organismo, desde sua ingestão até eliminação) de tocilizumabe em pacientes com AR.
Não há experiência do uso de tocilizumabe em combinação com outros antagonistas de TNF ou outros tratamentos biológicos em pacientes com artrite reumatoide. O uso de Actemra ® com outros agentes biológicos não é recomendado.
Ao introduzir ou interromper tratamento com tocilizumabe em pacientes tratados com atorvastatina , bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina , varfarina , fenitoína , ciclosporina ou benzodiazepínicos, deve-se monitorar as doses desses medicamentos, pois elas podem requerer ajuste, a fim de manter o efeito terapêutico.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
A eficácia de Tocilizumabe, administrado por via intravenosa, no alívio dos sinais e sintomas de artrite reumatoide foi avaliada em cinco estudos randomizados, duplos-cegos e multicêntricos. Os estudos I – V incluíram pacientes com idade > 18 anos com artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) e com, pelo menos, oito articulações dolorosas e seis edemaciadas no período basal.
Tocilizumabe foi administrado por via intravenosa a cada quatro semanas em monoterapia (Estudo I), em combinação com MTX (Estudos II, III, V) ou em combinação com outros medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (Estudo IV).
O Estudo I avaliou 673 pacientes que não haviam recebido MTX nos seis meses anteriores à randomização e cujo tratamento prévio com MTX não havia sido interrompido em decorrência de efeitos tóxicos importantes ou ausência de resposta. 1 A maioria (67%) dos pacientes nunca havia recebido MTX.
Tocilizumabe foi administrado, em monoterapia, na dose de 8 mg/kg a cada quatro semanas. O grupo comparativo recebeu MTX semanal (dose titulada de 7,5 mg até um máximo de 20 mg por semana, ao longo de oito semanas). O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta ACR 20 na semana 24.
O Estudo II, com duração de dois anos, avaliou 1.196 pacientes com resposta clínica inadequada ao MTX.
Doses de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe ou placebo foram administradas de forma duplo-cega a cada quatro semanas, durante 52 semanas, em combinação com dose estável de MTX (10 – 25 mg/semana). 2 O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta ACR 20 na semana 24. Na semana 52, os desfechos coprimários foram a prevenção de danos nas articulações e a melhora da função física. 10
O Estudo III avaliou 623 pacientes com resposta clínica inadequada ao MTX. Doses de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe ou placebo foram administradas a cada quatro semanas, em combinação com dose estável de MTX (10 – 25 mg por semana). 3
O Estudo IV avaliou 1.220 pacientes com resposta inadequada à terapia prévia para AR, incluindo um ou mais DMARDs. 4 Doses de 8 mg/kg de Tocilizumabe ou placebo foram administradas a cada quatro semanas, em combinação com dose estável de DMARD. 4
O Estudo V avaliou 499 pacientes com resposta clínica inadequada ou intolerante a um ou mais medicamentos anti-TNF. 5 O agente anti-TNF foi interrompido antes da randomização. Doses de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe ou placebo foram administradas a cada quatro semanas, em combinação com MTX estável (10 – 25 mg/semana). O desfecho primário dos estudos III a V foi a proporção de pacientes com resposta ACR 20 na semana 24. 10
A porcentagem de pacientes com respostas ACR 20, 50 e 70, nos Estudos I a V, é mostrada na Tabela 1.
A eficácia de Tocilizumabe administrado por via subcutânea foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado, multicêntrico, em pacientes com AR ativa. O estudo SC-I exigiu que os pacientes tivessem mais de 18 anos de idade, artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com os critérios ACR e, pelo menos, 4 articulações dolorosas e 4 edemaciadas no período basal. Todos os pacientes receberam DMARD(s) não biológicos como terapia de base.
O estudo SC-I avaliou pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave que tinham apresentado resposta clínica inadequada à terapia em vigor, incluindo uma ou mais DMARD(s). Aproximadamente 20% apresentavam história de resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF. No SC-I, 1262 pacientes foram randomizados 1:1 para receber Tocilizumabe subcutâneo 162 mg por semana ou Tocilizumabe intravenoso 8 mg»kg a cada quatro semanas em combinação com DMARD(s) não biológicos. O desfecho primário foi a diferença na proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 na semana 24. Os resultados do estudo SC-I são mostrados na Tabela 3. 16
Tabela 1 - Respostas ACR nos estudos controlados com MTX / placebo (porcentagem de pacientes) 1, 2, 3, 4, 5, 10
| - | Estudo I Sem MTX prévio | Estudo II Resposta inadequada ao MTX | Estudo III Resposta inadequada ao MTX | Estudo IV Resposta inadequada a DMARDs | Estudo V Resposta inadequada a anti-TNF | |||||
| Porcentagem de resposta | TCZ 8 mg/kg | MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | Placebo + MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | Placebo + MTX | TCZ 8 mg/kg + DMAR D | Placebo + DMARD | TCZ 8 mg/kg + MTX | Plac ebo + MT X |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 393 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| Semana 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% |
| Semana 52 | - | - | 56%*** | 25% | - | - | - | - | - | - |
| ACR 50 | ||||||||||
| Semana 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% |
| Semana 52 | - | - | 36%*** | 10% | - | - | - | - | - | - |
| ACR 70 | ||||||||||
| Semana 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
| Semana 52 | - | - | 20%*** | 4% | - | - | - | - | - | - |
| MCR ┼ na semana 52 | - | - | 7% | 1% | - | - | - | - | - | - |
TCZ = Tocilizumabe.
* p < 0,05, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
** p < 0,01, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
*** p < 0,0001, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
MCR ┼ = maior resposta clínica, definida como manutenção de resposta ACR 70, para 24 semanas consecutivas ou mais.
Em todos os estudos, os pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe apresentaram porcentagens estatisticamente superiores nas respostas ACR 20, 50 e 70 aos 6 meses, em comparação ao grupo de controle. 1, 2, 3, 4, 5 O efeito do tratamento foi semelhante nos pacientes, independentemente do status do fator reumatoide, da idade, do sexo, da raça, do número de tratamentos prévios ou do status da doença dos pacientes.6 O início de ação, evidenciado pela resposta ACR, foi rápido (já na semana 2), e a magnitude de resposta continuou a melhorar com a continuidade do tratamento. 7 Respostas duradouras contínuas foram observadas por mais de três anos nos estudos abertos de extensão em andamento dos Estudos I ̶V .8, 11
Em pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe, foram observadas melhoras significativas em todos os componentes individuais da resposta ACR (número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global pelo paciente e pelo médico, escores do índice de incapacitação física (HAQ), avaliação de dor e PCR , em comparação com pacientes do grupo placebo + MTX / DMARDs em todos os estudos. 7
Pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe apresentaram maior redução, estatisticamente significativa, no escore de atividade de doença (DAS 28) que pacientes tratados com placebo + DMARD. Resposta EULAR moderada a boa foi atingida por um número significativamente maior de pacientes tratados com Tocilizumabe, em comparação com pacientes tratados com placebo + DMARD (Tabela 2), 1, 2, 3, 4, 5, e o tempo mediano para atingir resposta EULAR moderada / boa foi de 15 dias.
Tabela 2 - Comparação das respostas DAS e EULAR na semana 24 entre os estudos 1, 2, 3, 4, 5
| - | Estudo I Sem MTX prévio | Estudo II Resposta inadequada ao MTX | Estudo III Resposta inadequada ao MTX | Estudo IV Resposta inadequada a DMARD | Estudo V Resposta inadequada a anti-TNF | |||||
| - | TCZ 8 mg/kg | MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | Placebo + MTX | TCZ 8 mg/kg +MTX | Placebo + MTX | TCZ 8 mg/kg + DMARD | Placebo + DMARD | TCZ 8 mg/kg + MTX | Placebo + MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| Mudança no DAS 28 [média (média ajustada (EP)] | ||||||||||
| Semana 24 | -3,31 (0,12) | -2,05 (0,12) | -3,11 (0,09)*** | -1,45 (0,11) | -3,43 (0,12)*** | -1,55 (0,15) | -3,17 (0,07)*** | -1,16 (0,09) | -3,16 (0,14) *** | -0,95 (0,22) |
| Resposta DAS < 2,6 (%) | ||||||||||
| Semana 24 | 33,6% | 12,1% | ≠ 33,3% *** | 3,8% | 27,5%*** | 0,8% | 30,2%*** | 3,4% | 30,1% *** | 1,6% |
| Resposta EULAR (%) | ||||||||||
| Nenhuma | 18% | 35% | 26% | 65% | 20% | 65% | 20% | 62% | 32% | 84% |
| Moderada | 42% | 48% | 34% | 29% | 41% | 32% | 40% | 33% | 31% | 15% |
| Boa † | 40% | 17% | 41%** * | 6% | 38%*** | 3% | 40%*** | 4% | 37%*** | 2% |
TCZ = Tocilizumabe.
† Valor de p comparado entre todas as categorias EULAR.
* p < 0,05, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
** p < 0,01, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
*** p < 0,0001, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
≠ No estudo II, 47% dos pacientes obtiveram DAS 28 < 2,6 na semana 52, em comparação com 33% dos pacientes na semana 24. 10
Tabela 3 - Resposta clínica na semana 24 no estudo subcutâneo (percentual de pacientes) 14,16
| SC-Ia | ||
| - | TCZ subcutâneo 162 mg por semana + DMARD(s) | TCZ intravenoso 8 mg⁄kg + DMARD(s) |
| N = 558 | N = 537 | |
| ACR 20 | ||
| Semana 24 | 69,4% | 73,4% |
| Diferença ponderada (IC 95%) | -4,0 (-9,2, 1,2) | |
| ACR 50 | ||
| Semana 24 | 47,0% | 48,6% |
| Diferença ponderada (IC 95%) | -1,8 (-7,5, 4,0) | |
| ACR 70 | ||
| Semana 24 | 24,0% | 27,9% |
| Diferença ponderada (IC 95%) | -3,8 (-9,0, 1,3) | |
| Alteração em DAS28 [média ajustada] | ||
| Semana 24 | 3,5 | 3,5 |
| Diferença média ajustada (IC 95%) | 0 (-0,2, 0,1) | |
| DAS28 < 2,6 | ||
| Semana 24 | 38,4% | 36,9% |
| Diferença ponderada (IC 95%) | 0,9 (-5,0, 6,8) | |
| Resposta EULAR (%) | ||
| Nenhuma | 3,3% | 4,8% |
| Moderada | 41,7% | 42,7% |
| Boa | 55,0% | 52,4% |
TCZ = Tocilizumabe.
a = população de acordo com o protocolo.
Após dois anos de tratamento com Tocilizumabe/MTX, 14% dos pacientes alcançaram uma resposta clínica maior (manutenção do ACR 70 por 24 semanas ou mais). 11
No estudo II 10 , em pacientes com resposta inadequada ao MTX, a inibição do dano estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como mudanças no escore de Sharp modificado e seus componentes e nos escores de erosão e de estreitamento do espaço articular. Foi demonstrada inibição do dano articular, com progressão radiográfica significantemente menor nos pacientes tratados com Tocilizumabe, em comparação com os controles (Tabela 4).
Na fase aberta do Estudo II 11 (LITHE), a inibição da progressão do dano estrutural em pacientes tratados com Tocilizumabe/MTX foi mantida no segundo ano de tratamento.
Tabela 4 - Alterações radiográficas médias nas semanas 52 e 104 do estudo II 10, 11
| - | PBO + MTX (+ opção de TCZ a partir da semana 16) | TCZ 8 mg/kg + MTX |
| Mudanças na semana 52 versus o basal | ||
| N | 294 | 353 |
| Escore total de Sharp-Genant | 1,17 | 0,25 |
| Escore de erosão | 0,76 | 0,15 |
| Escore JSN | 0,41 | 0,10 |
| Mudança na semana 104 versus semana 52 | ||
| n | 294 | 353 |
| Escore total de Sharp-Genant | 0,79 | 0,12 |
| Escore de erosão | 0,48 | 0,07 |
| Escore JSN | 0,31 | 0,05 |
PBO - Placebo.
MTX - Metotrexato.
TCZ - Tocilizumabe.
JSN - Estreitamento do espaço articular ( Joint space narrowing ).
Todos os dados apresentados foram agrupados para leitura e consistem na avaliação das leituras no período basal, semana 24, semana 52, semana 80, semana 104 e na retirada prematura ou quando do recebimento de terapia de resgate até a visita da semana 104.
Após um ano de tratamento com Tocilizumabe / MTX, 83% dos pacientes não tiveram progressão dos danos estruturais, definido por uma mudança no escore de TSS de zero ou menos, em comparação com 67% dos pacientes tratados com placebo / MTX. Esse resultado permaneceu consistente após dois anos de tratamento (83%). Noventa e três por cento (93%) dos pacientes não tiveram nenhuma progressão entre as semanas 52 e 104. 11
A resposta radiográfica ao Tocilizumabe administrado por via subcutânea foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado, multicêntrico em pacientes com AR ativa. Esse estudo (SC-II) avaliou pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave que tinham apresentado resposta clínica inadequada à sua terapia atual, incluindo uma ou mais DMARD(s), e, aproximadamente, 20% tiveram história de resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF. Os pacientes precisavam ter mais de 18 anos de idade, artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com critérios ACR e apresentar, pelo menos, 8 articulações dolorosas e 6 edemaciadas no período basal. No SC-II, 656 pacientes foram randomizados 2:1 para Tocilizumabe subcutâneo 162 mg em semanas alternadas ou placebo em combinação com DMARD(s) não biológicos.
No estudo SC-II, a inibição do dano estrutural articular foi avaliada radiograficamente e expressa como uma alteração relativa ao valor basal no escore Sharp total médio modificado por van der Heijide (mTSS). Na semana 24, foi demonstrada inibição do dano estrutural com progressão radiográfica significativamente menor em pacientes recebendo Tocilizumabe subcutâneo do que nos que receberam placebo (mTSS de 0,62 versus 1,23, p = 0,0149 (van Elteren). 16,17 Esses resultados são compatíveis com os observados em pacientes tratados com Tocilizumabe intravenoso.
Melhoras clinicamente significativas nos índices de incapacitação física (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index ), fadiga (FACIT- Fadiga, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue ) e nos domínios de saúde física (PCS, Physical Component Summary ) e mental (MCS, Mental Component Summary ) do SF-36 (Formulário Breve 36) foram observadas em pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe (monoterapia ou combinação com DMARDs), em comparação com pacientes tratados com MTX / DMARDs (Tabela 5).
Na semana 24, a proporção de pacientes tratados com 8 mg/kg de Tocilizumabe com melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definida como redução no escore total individual maior de 0,25) foi significativamente maior que nos pacientes tratados com placebo + MTX / DMARDs em todos os estudos. 7
Durante o período aberto do Estudo II, a melhora da função física manteve-se por até dois anos. 11
Tabela 5 – Comparação das respostas SF-36, HAQ e FACIT-Fadiga na semana 24 1, 2, 3, 4, 5
| Estudo I Sem MTX prévio | Estudo II Resposta inadequada ao MTX | Estudo III Resposta inadequada ao MTX | Estudo IV Resposta inadequada a DMARD | Estudo V Resposta inadequada a antiTNF | |||||
| TCZ 8 mg/kg | MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | Placebo + MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | Placebo + MTX | TCZ 8 mg/kg + DMARD | Placebo + DMARD | TCZ 8 mg/kg + MTX | Placebo + MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 |
| Alteração no PCS [média (média ajustada (EP)] | |||||||||
| 10,2 (0,7) | 8,4 (0,7) | 8,1 (0,6)** | 5,6 (0,7) | 9,5 (0,8)*** | 5,0 (1,0) | 8,9 (0,4)*** | 4,1 (0,6) | 8,0 (0,9)** | 2,2 (1,3) |
| Alteração no MCS [média (média ajustada (EP)] | |||||||||
| 6,7 (0,9) | 5,0 (0,9) | 4,2 (0,8) | 2,8 (0,9) | 7,3 (1,1)** | 2,7 (1,3) | 5,3 (0,6)** | 2,3 (0,7) | 4,1 (1,3) | 4,1 (1,9) |
| Alteração no HAQ-DI [média (média ajustada (EP)] | |||||||||
| -0,70 (0,05) | -0,52 (0,05) | -0,5 (0,04)** | -0,3 (0,04) | -0,55 (0,06)** | -0,34 (0,07) | -0,47 (0,03)*** | -0,2 (0,03) | -0,39 (0,05)*** | -0,05 (0,07) |
| Alteração no FACIT-Fadiga [média (média ajustada (EP)] | |||||||||
| 9,3 (0,8) | 7,0 (0,8) | 6,4 (0,7) | 5,4 (0,8) | 8,6 (0,9)*** | 4,0 (1,0) | 8,0 (0,5)*** | 3,6 (0,7) | 8,8 (1,0)* | 4,2 (1,6) |
TCZ = Tocilizumabe.
* p < 0,05, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
** p < 0,01, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
*** p < 0,0001, Tocilizumabe versus placebo + MTX / DMARD.
No estudo II 10 , as alterações no PCS, MCS e FACIT-Fadiga na semana 52 foram 10,1***, 5,4 e 8,4**, respectivamente, no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX, em comparação com 5,6; 3,8 e 5,5, respectivamente, no grupo de placebo + MTX.
Na semana 52, a alteração média no HAQ-DI foi de -0,58 no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX comparado com -0,39 no grupo placebo + MTX. A alteração média do HAQ-DI manteve-se na semana 104 no grupo TCZ 8 mg/kg + MTX (-0,61). 11
No estudo SC-I, a redução média no HAQ-DI em relação ao valor basal até a semana 24 foi de 0,6 para Tocilizumabe subcutâneo 162 mg por semana e Tocilizumabe intravenoso 8 mg»kg a cada 4 semanas. A proporção de pacientes que atingiram uma melhora clinicamente relevante no HAQ-DI na semana 24 (alteração relativa ao valor basal > 0,3 unidades) foi comparável no grupo Tocilizumabe subcutâneo semanalmente (65,2%) em relação ao grupo Tocilizumabe intravenoso 8 mg»kg (67,4%), com diferença ponderada nas proporções de -2,3% (IC 95% -8,1, 3,4). O SF-36 foi dividido em componentes mentais e físicos. Os escores do componente mental foram semelhantes entre os grupos, com uma alteração média em relação ao valor basal na semana 24 de 6,22 para o grupo SC e 6,54 para o grupo IV. Os escores do componente físico foram também semelhantes entre os grupos, com alteração média relativa ao valor basal na semana 24 de 9,49 para o grupo SC e 9,65 para o grupo IV. 14,16
O tratamento com 8 mg/kg de Tocilizumabe associado a DMARD / MTX ou em monoterapia resultou em melhora estatisticamente significativa nos níveis de hemoglobina, em comparação com placebo + MTX / DMARD (p < 0,0001) na semana 24. A melhora máxima foi observada em pacientes com anemia crônica associada à AR; os níveis médios de hemoglobina aumentaram na semana 2 e permaneceram dentro do intervalo de normalidade até a semana 24.
Observou-se redução acentuada e rápida nos níveis médios dos reagentes de fase aguda PCR, VHS e amiloide A sérico após administração de Tocilizumabe. 7 O tratamento com Tocilizumabe associou-se à redução do número de plaquetas, que permaneceu dentro do intervalo de normalidade, coerente com o efeito nos reagentes de fase aguda. 9
O tratamento continuado resulta no mínimo em eficácia sustentada e, em alguns pacientes, pode promover benefícios adicionais.
O estudo VI, um estudo de 2 anos com análise primária planejada na semana 52, avaliou 1.162 pacientes adultos com artrite reumatoide inicial ativa (duração média da doença ≤ 6 meses), moderada a grave, virgens de tratamento com MTX. Esse estudo avaliou a eficácia de 4 ou 8 mg/kg de Tocilizumabe intravenoso administrado a cada 4 semanas em combinação com terapia de MTX, a eficácia da monoterapia com 8 mg/kg de Tocilizumabe intravenoso e a eficácia da monoterapia com MTX em reduzir os sinais, sintomas e a taxa de progressão do dano articular por 104 semanas. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiu a remissão DAS28 (DAS28 < 2,6) na semana 24. Uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de Tocilizumabe 8 mg/kg + MTX e de monoterapia com Tocilizumabe atingiu o desfecho primário, em comparação com o MTX isolado. O grupo de Tocilizumabe 8 mg/kg + MTX também apresentou resultados estatisticamente significantes em relação aos desfechos secundários. Respostas numericamente maiores, comparadas com MTX isolado, foram observadas no grupo em monoterapia de Tocilizumabe 8 mg/kg em todos os desfechos secundários, incluindo os desfechos radiográficos. Neste estudo, as remissões ACR/EULAR ( Boolean and Index ) também foram analisadas como desfechos exploratórios préespecificados, com respostas maiores observadas nos grupos de Tocilizumabe. Os resultados do estudo VI são apresentados na Tabela 6. 19
Tabela 6 – Resultados de eficácia do estudo VI (WA19926) em pacientes com artrite reumatoide inicial, não tratada inicialmente com MTX
| - | TCZ 8 mg/kg + MTX | TCZ 8 mg/kg + placebo | Placebo + MTX | |
| N=290 | N=292 | N=287 | ||
| Desfecho primário | ||||
| Remissão DAS28 | ||||
| Semana 24 | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 43 (15,0) |
| Desfechos-chave secundários | ||||
| Remissão DAS28 | ||||
| Semana 52 | n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 56 (19,5) |
| ACR | ||||
| Semana 24 | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 124 (43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 73 (25,4) | |
| Semana 52 | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 117 (40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 83 (28,9) | |
| HAQ-DI (alteração média ajustada a partir da linha de base) | ||||
| Semana 52 | - | -0,81* | -0,67 | -0,64 |
| Desfecho radiográfico (alteração média a partir da linha de base) | ||||
| Semana 52 | mTSS | 0,08*** | 0,26 | 1,14 |
| Escore de erosão | 0,05** | 0,15 | 0,63 | |
| Escore JSN | 0,03 | 0,11 | 0,51 | |
| Não-progressão radiográfica n (%) (alteração a partir da linha de base em mTSS de ≤0) | 226 (83) ‡ | 226 (82) ‡ | 194 (73) | |
| Desfechos exploratórios | ||||
| Semana 24 | ACR/EULAR Remissão Boolean, n (%) | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 25 (10,0) |
| ACR/EULAR Remissão Index, n (%) | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 41 (16,4) | |
| Semana 52 | ACR/EULAR Remissão Boolean, n (%) | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 34 (15,5) |
| ACR/EULAR Remissão Index, n (%) | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 49 (22,4) | |
Todas as comparações de eficácia versus Placebo + MTX.
***p ≤ 0,0001.
**p < 0,001.
*p < 0,05.
‡ valor-p < 0,05 versus Placebo + MTX, mas o desfecho foi exploratório (não incluído na hierarquia de teste estatístico e, portanto, não foi controlado para multiplicidade).
O estudo WA19924 avaliou 326 pacientes com AR, intolerantes ao MTX ou para os quais a continuação do tratamento com MTX foi considerada inadequada. Os pacientes no braço Tocilizumabe receberam uma infusão intravenosa (IV) de Tocilizumabe (8 mg / kg) a cada quatro semanas e uma injeção subcutânea de placebo (SC) a cada duas semanas. Os pacientes no braço adalimumabe receberam uma injeção de adalimumabe subcutâneo (40 mg) a cada duas semanas, além de uma infusão de placebo intravenoso a cada quatro semanas. 18
Um efeito estatisticamente superior no tratamento foi observado a favor de Tocilizumabe em relação à adalimumabe no controle da atividade da doença do basal até a semana 24 para o desfecho primário de alteração do DAS 28 e para todos os desfechos secundários (Tabela 7). 18
Tabela 7 – Resultados de eficácia para o Estudo WA 19924
| - | ADA + placebo (IV) | TCZ + placebo (SC) | - |
| N = 162 | N = 163 | Valor-p (a) | |
| Desfecho primário - Variação média do basal na semana 24 | |||
| DAS 28 (média ajustada) | -1,8 | -3,3 | - |
| Diferença na média ajustada (95% CI) | -1,5 (-1,8, -1,1) | < 0,0001 | |
| Desfechos secundários - Porcentagem de respondedores na semana 24(b) | |||
| DAS 28 < 2,6, n (%) | 18 (10,5) | 65 (39,9) | < 0,0001 |
| DAS 28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | < 0,0001 |
| ACR 20 resposta, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| ACR 50 resposta, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| ACR 70 resposta, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a Valor de p é ajustado para duração e região da AR para todos os desfechos e adicionalmente para o valor basal de todos os desfechos contínuos.
b Imputação de não respondedores utilizada para dados faltantes. Multiplicidade controlada que utiliza Procedimento Bonferroni-Holm .
A eficácia de Tocilizumabe foi avaliada em um estudo de três partes, que incluiu um estudo de extensão aberto, em crianças de 2 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJP) ativa que tinham uma resposta inadequada ou eram intolerantes ao metotrexato. A Parte I consistiu de um período de 16 semanas de tratamento com Tocilizumabe (n = 188) seguido pela Parte II do estudo, um intervalo de segurança de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (ITT, n = 163), que foi seguida pela Parte III, de 64 semanas, correspondente ao período aberto de estudo. Os pacientes elegíveis com ≥ 30 kg (n = 119) receberam Tocilizumabe 8 mg / kg a cada 4 semanas, totalizando 4 doses. Os pacientes abaixo de 30 kg foram randomizados 1:1 para receberem Tocilizumabe 8 mg / kg (n = 34) ou 10 mg / kg (n = 35) intravenoso a cada 4 semanas, totalizando 4 doses. Os pacientes que completaram a Parte I do estudo e alcançaram, pelo menos, uma resposta ACR-Pedi 30 na semana 16, em comparação com o valor basal, entraram no intervalo de segurança duplo-cego do estudo (Parte II). Nessa parte do estudo, os pacientes foram randomizados para Tocilizumabe (mesma dose recebida na Parte I) ou placebo em uma proporção de 1:1, estratificados por utilização concorrente de metotrexato e utilização de corticosteroides simultâneos. Cada paciente continuou na Parte II do estudo até a semana 40 ou até que o paciente preenchesse um critério de agudização pelo ACR-Pedi 30 (em relação à semana 16) e qualificado para saída.
O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta ACR-Pedi 30 na semana 40 relativo à semana 16. Quarenta e oito porcento (48,1%, 39/81) dos pacientes tratados com placebo, em comparação à 25,6% (21/82) dos pacientes tratados com TCZ, apresentaram um flare . Essas proporções foram estatística e significativamente diferentes (p = 0,0024).
Na conclusão da Parte I, as respostas ACR-Pedi 30/50/70/90 foram de 89,4%, 83,0%, 62,2% e 26,1%, respectivamente. Durante a fase de retirada (Parte II), a porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR-Pedi 30, 50 e 70 na semana 40, em relação ao basal, é mostrada na tabela abaixo. 15
Tabela 8 – Taxas de resposta de ACR-Pedi na semana 40 relativo ao período basal (percentual de pacientes)
| Taxa de resposta | TCZ N = 82 | Placebo |
| N = 82 | N = 81 | |
| ACR-Pedi 30 | 74,4% † | 54,3% † |
| ACR-Pedi 50 | 73,2% † | 51,9% † |
| ACR-Pedi 70 | 64,6% † | 42,0% † |
† p < 0,01, Tocilizumabe versus placebo.
Um estudo (WA28117) de segurança de 52 semanas, aberto, multicêntrico, PK-PD (farmacocinéticafarmacodinâmica), foi realizado em pacientes pediátricos com AIJP, com idades entre 1 e 17 anos, para determinar a dose subcutânea apropriada de Tocilizumabe (TCZ) que alcançou perfis de segurança e PK/PD comparáveis ao regime IV.
Os pacientes elegíveis receberam Tocilizumabe administrado de acordo com o peso corporal (BW), em pacientes com peso ≥ 30 kg (n = 25) administrados com 162 mg de Tocilizumabe a cada 2 semanas (Q2W) e pacientes com peso inferior a 30 kg (n = 27) com 162 mg de TCZ a cada 3 semanas (Q3W) durante 52 semanas. Destes 52 pacientes, 37 (71%) eram virgens de tratamento com Tocilizumabe e 15 (29%) receberam TCZ intravenoso e mudaram para TCZ subcutâneo no período basal.
Os regimes Tocilizumabe subcutâneo de 162 mg Q3W para pacientes com peso inferior a 30 kg e de 162 mg Q2W para pacientes pesando ≥ 30 kg, respectivamente, forneceram exposição de PK e respostas de PD para suportar a eficácia e os resultados de segurança, semelhantes aos obtidos com os regimes TCZ intravenoso aprovados para AIJP.
Os resultados de eficácia exploratória mostraram que Tocilizumabe subcutâneo melhorou a mediana da avaliação da atividade de doença da artrite juvenil (JADAS)-71 para pacientes virgens de tratamento com TCZ e manteve a mediana de JADAS-71 para pacientes que passaram do tratamento intravenoso para TCZ subcutâeno durante todo o curso do estudo para pacientes em ambos os grupos de peso corporal (abaixo de 30 kg e ≥ 30 kg). 21
A exposição de Tocilizumabe foi comparável entre a dose de 10 mg/kg (em pacientes pesando < 30 kg) e a dose de 8 mg/kg (em pacientes pesando ≥ 30 kg). A exposição de Tocilizumabe para a dose de 8 mg/kg (em pacientes pesando < 30 kg) foi geralmente menor. Entre os pacientes que pesavam < 30 kg no basal, os que receberam a dose de 10 mg/kg tiveram tendência de respostas de eficácia melhor que aqueles que receberam a dose de 8 mg/kg. Em pacientes pesando < 30 kg no basal, os que receberam a dose de 10 mg/kg não tiveram taxa maior de reações adversas, quando comparados aos pacientes que receberam a dose de 8 mg/kg. As taxas gerais de reações adversas foram comparáveis entre a dose de 10 mg/kg (em pacientes pesando < 30 kg) e a dose de 8 mg/kg (em pacientes pesando ≥ 30 kg).
O WA28119 foi um estudo de superioridade Fase III, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Tocilizumabe em pacientes portadores de ACG.
Duzentos e cinquenta e um (251) pacientes com ACG de aparecimento recente ou recidiva foram incluídos e designados para um de quatro braços de tratamento. O estudo foi constituído de um período cego de 52 semanas (Parte 1), seguido por uma extensão aberta de 104 semanas (Parte 2). O objetivo da Parte 2 é descrever a segurança em longo prazo e a manutenção da eficácia depois de 52 semanas de terapia com Tocilizumabe, explorar a taxa de recidivas e a necessidade de terapia com Tocilizumabe depois de 52 semanas, além de se buscar informações do potencial efeito de Tocilizumabe sobre a redução de esteroides em longo prazo.
Duas doses subcutâneas (SC) de Tocilizumabe (162 mg semanalmente e 162 mg em semanas alternadas) foram comparadas a dois grupos controle diferentes com placebo em randomização 2:1:1:1.
Todos os pacientes receberam terapia de base com glicocorticoides (prednisona). Cada um dos grupos tratados com Tocilizumabe e um dos grupos tratados com placebo seguiram um esquema de redução gradual predeterminado de prednisona durante 26 semanas, enquanto que um segundo grupo tratado com placebo seguiu um esquema de redução gradual predeterminado de prednisona em 52 semanas, desenhado para estar mais de acordo com a prática clínica.
O desfecho primário de eficácia, avaliado pela proporção de pacientes que atingiram uma remissão sustentada sem esteroides na semana 52 com Tocilizumabe mais 26 semanas de redução gradual de dose de prednisona em comparação com placebo mais 26 semanas de redução gradual de prednisona, foi atingido (Tabela 9).
O desfecho secundário de eficácia mais importante, também baseado na proporção de pacientes que atingiram uma remissão sustentada na semana 52, comparando Tocilizumabe mais 26 semanas de redução gradual de prednisona com o placebo mais prolongado mais 52 semanas de redução gradual de prednisona, também foi atingido (Tabela 9).
Foi observado um efeito significativo superior estatisticamente a favor de Tocilizumabe em relação ao placebo para atingir remissão sustentada sem esteroides na semana 52 com Tocilizumabe mais 26 semanas de redução gradual de prednisona em comparação com placebo mais 26 semanas de redução gradual de prednisona e com placebo mais 52 semanas de redução gradual de prednisona.
A porcentagem de pacientes que atingiram remissão sustentada na semana 52 é mostrada na Tabela 9.
A avaliação do tempo até a primeira crise de ACG mostrou um risco significativamente menor de crise para o grupo com Tocilizumabe subcutâneo semanal em comparação com o grupo placebo mais 26 semanas de prednisona e placebo mais 52 semanas de redução gradual de prednisona e para o grupo com Tocilizumabe subcutâneo em semanas alternadas em comparação com o grupo de placebo mais 26 semanas de redução gradual de prednisona (comparados em um nível significativo de 0,01). A dose de Tocilizumabe subcutâneo semanal também apresentou uma redução clinicamente significativa do risco para crise em comparação com placebo mais 26 semanas de prednisona e em pacientes que foram incluídos no estudo com ACG recidivante bem como naqueles com doença de início recente (vide Tabela 9).
A dose cumulativa de prednisona na semana 52 foi significativamente menor nos dois grupos de Tocilizumabe em comparação com os dois grupos placebo (Tabela 9). Em uma análise separada dos pacientes que receberam prednisona de resgate para tratar uma crise de ACG durante as primeiras 52 semanas, a dose cumulativa de prednisona variou muito. As doses medianas para pacientes de resgate nos grupos com Tocilizumabe semanal e em semanas alternadas foram de 3129,75 mg e 3847 mg, respectivamente – ambas consideravelmente menores do que nos grupos placebo mais 26 semanas e placebo mais 52 semanas de prednisona em dose decrescente, que foram de 4023,5 mg e 5389,5 mg, respectivamente. 20
Tabela 9 - Resultados de eficácia do estudo WA28119 20
| - | PBO + 26 semanas de prednisona em dose decrescente | PBO + 52 semanas de prednisona em dose decrescente | TCZ 162mg SC QW + 26 semanas de prednisona em dose decrescente | TCZ 162 mg SC Q2W + 26 semanas de prednisona em dose decrescente |
| N=50 | N=51 | N=100 | N=49 | |
| Desfecho primário | ||||
| Remissão Sustentada (grupos TCZ versus PBO + 26) | ||||
| Respondedores na semana 52, n (%) | 7 (14,0%) | 9 (17,6%) | 56 (56,0%) | 26 (53,1%) |
| Diferença não ajustada em proporções (IC 99,5% ) | N/A | N/A | 42,0%* (18,00, 66,00) | 39,06%* (12,46 , 65,66) |
| Análise de sensibilidade: excluindo o requisito de PCR normalizado (<1 mg / dL) da definição de remissão sustentada | ||||
| Respondedores | 10 (20,0%) | - | 59 (59,0%) | 27 (55,1%) |
| Diferença nas taxas de resposta (IC 99.5%) | - | - | 39,00 (14,77; 63,23) | 35,10 (7,80; 62,40) |
| Valor de p a | - | - | < 0,0001 | 0,0004 |
| Análise de sensibilidade: independentemente da adesão ao regime de redução gradual prednisona | ||||
| Respondedores | 7 (14,0%) | - | 59 (59,0%) | 26 (53,1%) |
| Diferença nas taxas de resposta (IC 99,5%) | - | - | 45,00 (20,87; 69,13) | 39,06 (12,46; 65,66) |
| Valor de p a | - | - | < 0,0001 | < 0,0001 |
| Análise de sensibilidade: Pacientes que completaram o estudo | ||||
| Respondedores | 4 (14,8%) | - | 29 (64,4%) | 15 (62,5%) |
| Diferença nas taxas de resposta (IC 99,5%) | - | - | 49,63 (15,58; 83,68) | 47,69 (9,61; 85,76) |
| Valor de p a | - | - | < 0,0001 | 0,0005 |
| Desfecho secundário importante | ||||
| Remissão sustentada (Grupos TCZ versus PBO+52) | ||||
| Respondedores na semana 52, n (%) | 7 (14%) | 9 (17,6%) | 56 (56,0%) | 26 (53,1%) |
| Diferença não ajustada em proporções (IC 99,5%) | N/A | N/A | 38,35%* (17,89 ; 58,81) | 35,41%** (10,41 ; 60,41) |
| Análise de sensibilidade: excluindo o requisito de PCR normalizado (<1 mg / dL) da definição de remissão sustentada | ||||
| Respondedores | - | 17 (33,3%) | 59 (59,0%) | 27 (55,1%) |
| Diferença nas taxas de resposta (IC 99,5%) | - | - | 25,67 (2,56; 48,77) | 21,77 (-5,46; 48,99) |
| Valor de p a | - | - | 0,0030 | 0,0292 |
| Análise de sensibilidade: independentemente da adesão ao regime de redução gradual prednisona | ||||
| Respondedores | - | 9 (17,6%) | 59 (59,0%) | 26 (53,1%) |
| Diferença nas taxas de resposta (IC 99,5%) | - | - | 41,35 (20,98; 61,73) | 35.41 (10,41; 60,41) |
| Valor de p a | - | - | < 0,0001 | 0,0002 |
| Análise de sensibilidade: Pacientes que completaram o estudo | ||||
| Respondedores | - | 6 (26.1%) | 29 (64,4%) | 15 (62,5%) |
| Diferença nas taxas de resposta (IC 99,5%) | - | - | 38,36 (5,77; 70,94) | 36,41 (-1,40; 74,23) |
| Valor de p a | - | - | 0,0035 | 0,0127 |
| Outros desfechos secundários | ||||
| Tempo até a primeira crise de ACG¹ (Grupos TCZ versus PBO+26) | N/A | N/A | 0,23* | 0,28** |
| HR (IC 99%) | - | - | (0,11; 0,46) | (0,12; 0,66) |
| Tempo até a primeira crise de ACG¹ (Grupos TCZ versus PBO+52) | N/A | N/A | 0,39** | 0,48 |
| HR (IC 99%) | - | - | (0,18; 0,82) | (0,20; 1,16) |
| Tempo até a primeira Crise de ACG¹ (Pacientes recidivantes; Grupos TCZ versus PBO +26) | N/A | N/A | 0,23*** | 0,42 |
| HR (IC 99%) | - | - | (0,09; 0,61) | (0,14; 1,28) |
| Tempo até a primeira Crise de ACG¹ (Pacientes recidivantes; Grupos TCZ versus versus PBO + 52) | N/A | N/A | 0,36 | 0,67 |
| HR (IC 99%) | - | - | (0,13; 1,00) | (0,21; 2,10) |
| Tempo até a primeira Crise de ACG¹ (Pacientes de início recente; Grupos TCZ versus PBO +26) | N/A | N/A | 0,25*** | 0,20*** |
| HR (IC 99%) | - | - | (0,09; 0,70) | (0,05; 0,76) |
| Tempo até a primeira Crise de ACG¹ (Pacientes de início recente; Grupos TCZ versus PBO + 52) | N/A | N/A | 0,44 | 0,35 |
| HR (IC 99%) | - | - | (0,14; 1,32) | (0,09; 1,42) |
| Dose cumulativa de glicocorticoide (mg) | ||||
| Mediana na Semana (Grupos TCZ versus PBO+262 ) | 3296,00 | N/A | 1862,00* | 1862,00** |
| Mediana na Semana 52 (Grupos TCZ versus PBO +522 ) | N/A | 3817,50 | 1862,00* | 1862,00** |
| Endpoints Exploratórios | ||||
| Taxa anualizada de recaída. Semana 52 § | 1,74 | 1,30 | 0,41 | 0,67 |
| Média (DP) | (2,18) | (1,84) | (0,78) | (1,10) |
* p<0,0001
** p<0,005 (limiar significativo para testes primário e secundário importante de superioridade).
***Valor de p descritivo <0,.005
1 análise do tempo (em dias) entre remissão clínica e a primeira crise da doença
2 valores de p determinados usando análise de Van Eteren para dados não paramétricos
a Valor de p calculado usando método Cochran-Mantel-Haenszel .
§ análises estatísticas não foram realizadas.
N/A= Não se aplica.
HR = Razão de chances.
IC = Intervalo de confiança.
TCZ: Tocilizumabe.
PBO: placebo.
QW: administração semanal.
Q2W: administração em semanas alternadas.
No estudo WA28119, os resultados de SF-36 foram separados em escores físico e mental resumidos (PCS e MCS, respectivamente). A alteração media de PCS entre o valor basal e a semana 52 foi maior (demonstrando mais melhora) nos grupos com administração de Tocilizumabe semanal e em semanas alternadas [4,10 e 2,76, respectivamente] do que nos dois grupos placebo (PBO) [PBO mais 26 semanas: -0,28, PBO mais 52 semanas: -1,49], embora apenas a comparação entre Tocilizumabe semanal mais 26 semanas de redução gradual de prednisona e grupo placebo mais 52 semanas de redução gradual de prednisona (5,59, IC 99%: 0,86, 10,32) tenham apresentado uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,0024). Para MCS, a alteração média entre o valor basal e o da semana 52 para os grupos com Tocilizumabe semanal e em semanas alternadas [7,28 e 6,12, respectivamente] foi maior do que no grupo placebo mais 52 semanas de redução gradual de prednisona [2,84] (embora as diferenças não tenham sido estatisticamente significantes [p = 0,0252 para semanal, p = 0,1468 para semanas alternadas]) e semelhante a do grupo com placebo mais 26 semanas de redução gradual de prednisona [6,67].
A avaliação geral do paciente sobre atividade da doença foi analisada em um escala analógica visual (VAS) de 0 a 100 mm. A alteração média na VAS geral do paciente entre o valor basal e a semana 52 foi menor (apresentando maior melhora) nos grupos com administração de Tocilizumabe semanal e em semanas alternadas [-19,0 e -25,3, respectivamente] do que nos dois grupos com placebo [PBO mais 26 semanas: -3,4; PBO mais 52 semanas, -7,2], embora apenas o grupo com Tocilizumabe em semanas alternadas mais 26 semanas de redução gradual de prednisona apresentasse uma diferença estatisticamente significativa em comparação com placebo [PBO mais 26 semanas de redução gradual de prednisona, p = 0,0059 e PBO mais 52 semanas de redução gradual de prednisona p = 0,0081].
As alterações dos escores FACIT – Fadiga entre o valor basal e a semana 52 foram calculadas para todos os grupos. As alterações médias [DP] dos escores foram as seguintes: Tocilizumabe semanal mais 26 semanas 5,61 [10,115], Tocilizumabe em semanas alternadas mais 26 semanas 1,81 [8,836], PBO mais 26 semanas 0,26 [10,702] e PBO mais 52 semanas -1,63 [6,753].
As alterações dos escores EQ5D entre o valor basal e a semana 52 foram Tocilizumabe semanal mais 26 semanas 0,10 [0,198], Tocilizumabe em semanas alternadas mais 26 semanas 0,05 [0,215], PBO mais 26 semanas 0,07 [0,293] e PBO mais 52 semanas -0,02 [0,159].
Escores mais elevados sinalizam melhora em FACIT-Fadiga e EQ5D.
A eficácia de Tocilizumabe intravenoso no tratamento de AIJS ativa foi avaliada em um estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, de grupo paralelo e dois braços. 12 Pacientes (tratados com ou sem MTX) foram randomizados (TCZ: placebo = 2:1) para um de dois grupos de tratamento: 75 pacientes receberam infusões de Tocilizumabe a cada duas semanas, tanto de 8 mg/kg para pacientes ≥ 30 kg ou 12 mg/kg para pacientes abaixo de 30 kg, e 37 pacientes receberam infusões de placebo a cada duas semanas. Redução de corticosteroides pode ocorrer a partir de seis semanas para pacientes que atingiram uma resposta ACR-AIJ 70. Após 12 semanas ou no momento do resgate, por causa do agravamento da doença, os pacientes foram tratados, na fase de extensão aberta, na dosagem adequada ao peso.
O desfecho primário foi a proporção de pacientes com, pelo menos, 30% de melhora nos critérios da medida ACR para AIJ (ACR-AIJ 30) na semana 12 e ausência de febre (sem registro de temperatura ≥ 37,5 ºC nos sete dias precedentes). Oitenta e cinco por cento (64/75) dos pacientes tratados com TCZ e 24,3% (9/37) dos pacientes tratados com placebo alcançaram esse desfecho. Essas proporções são altas e significativamente diferentes (p < 0,0001).
A porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR-AIJ 30, 50,70 e 90 é mostrada na tabela a seguir. Respostas são mantidas na extensão aberta. 13
Tabela 10 – Taxas de resposta de ACR-AIJ na semana 12 (porcentagem de pacientes)
| Taxa de resposta | TCZ | Placebo |
| N = 75 | N = 37 | |
| ACR – AIJ 30 | 90,7%* | 24,3% |
| ACR – AIJ 50 | 85,3%* | 10,8% |
| ACR – AIJ 70 | 70,7%* | 8,1% |
| ACR – AIJ 90 | 37,3%* | 5,4% |
p < 0,0001, Tocilizumabe versus placebo.
Naqueles pacientes tratados com Tocilizumabe, 85% que tinham febre devida à AIJS na linha de base não apresentaram febre (sem registro de temperatura ≥ 37,5 ºC nos 14 dias precedentes) na semana 12 versus somente 21% dos pacientes placebo (p < 0,0001) e 64% de pacientes tratados com Tocilizumabe com rash característico da AIJS na linha de base não apresentaram rash na semana 12 versus 11% dos pacientes placebo (p = 0,0008).
Houve redução estatisticamente significativa da dor em pacientes tratados com Tocilizumabe na semana 12, em comparação com pacientes do grupo que utilizava placebo. A mudança média ajustada na escala visual analógica (EVA) de dor após a semana 12 do tratamento com Tocilizumabe foi uma redução de 41 pontos em uma escala de 0 – 100, comparada à redução de 1 para pacientes do grupo que utilizava placebo (p < 0,0001).
As respostas para características sistêmicas estão mantidas na extensão aberta.
Dos 31 pacientes do grupo placebo e 70 do grupo Tocilizumabe que receberam corticosteroides orais na linha de base, oito pacientes do grupo placebo e 48 do grupo Tocilizumabe atingiram resposta ACR – AIJ 70 na semana 6 ou 8, permitindo redução da dose de corticosteroide. Dezessete (24%) dos pacientes que receberam Tocilizumabe versus 1 (3%) dos pacientes do grupo placebo foram capazes de reduzir a dose de corticosteroide em, pelo menos, 20%, sem apresentar agudização da doença ou ocorrência de sintomas sistêmicos na semana 12 (p = 0,028). Reduções nos corticosteroides continuaram, com 44 dos pacientes livres de corticosteroides orais, na semana 44, mantendo as respostas ACR. 13
Na semana 12, a proporção de pacientes tratados com Tocilizumabe que mostraram melhora clínica minimamente significativa no CHAQ-DI (definido como diminuição da pontuação total ≥ 0,13) foi significativamente maior que em pacientes que receberam placebo, 77% versus 19% (p < 0,0001). As respostas foram mantidas na extensão aberta. 13
Cinquenta dos 75 (67%) dos pacientes tratados com Tocilizumabe apresentaram hemoglobina abaixo do LLN na linha de base. Quarenta (80%) desses pacientes com hemoglobina reduzida tiveram aumento em suas hemoglobinas para intervalos normais na semana 12, em comparação com somente 2 de 29 (7%) dos pacientes placebo com hemoglobina abaixo do LLN na linha de base (p < 0,0001). Quarenta e quatro (88%) dos pacientes tratados com Tocilizumabe que tinham níveis reduzidos de hemoglobina na linha de base apresentaram aumento nos níveis de hemoglobina ≥ 10 g/L na semana 6 versus 1 (3%) paciente do grupo que utilizava placebo (p < 0,0001).
A proporção de pacientes tratados com Tocilizumabe que apresentavam trombocitose na linha de base e que tiveram uma contagem de plaquetas normal na semana 12 foi significativamente maior em relação aos pacientes do grupo que utilizava placebo, 90% versus 4%, (p < 0,0001).
Observou-se redução acentuada e rápida nos níveis médios dos reagentes de fase aguda PCR, VHS e amiloide A sérico após administração de Tocilizumabe. 12
Um estudo de 52 semanas, aberto e multicêntrico para avaliar a farmacocinética / farmacodinâmica e a segurança, (WA28118), foi conduzido em pacientes pediátricos com AIJS, com idade dentre 1 e 17 anos, para determinar a dose subcutânea apropriada de Tocilizumabe. O estudo alcançou perfis de farmacocinética/ farmacodinâmica e de segurança comparáveis ao regime de Tocilizumabe intravenoso.
Os pacientes elegíveis receberam doses de Tocilizumabe de acordo com o peso corporal, sendo que pacientes com peso corporal ≥ 30 kg (n = 26) receberam dose de 162mg de Tocilizumabe a cada semana (QW) e pacientes com peso corporal abaixo de 30 kg (n = 25) receberam dose de 162 mg de Tocilizumabe a cada 10 dias (n= 8) ou a cada duas semanas (Q2W) (n = 17) por 52 semanas. Dos 51 pacientes, 26 (51%) eram virgens de tratamento com MTX e 25 (49%) já haviam recebido Tocilizumabe intravenoso e trocaram pelo Tocilizumabe subcutâneo no período basal.
Resultados exploratórios de eficácia mostraram que o Tocilizumabe subcutâneo melhorou todos os parâmetros exploratórios de eficácia, incluindo o Índice de Atividade da Doença – Artrite Juvenil (JADAS) – 71, para pacientes virgens de tratamento com Tocilizumabe; e houve a manutenção de todos os parâmetros exploratórios de eficácia para os pacientes que trocaram o tratamento com Tocilizumabe intravenoso para o subcutâneo, durante todo curso do estudo para pacientes de ambos os grupos de peso corporal (abaixo de 30 kg e ≥30 kg).
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3. Clinical Study Report – WA17822. A randomized, double-blind, parallel group study of the safety and reduction of signs and symptoms during treatment with tocilizumab versus placebo, in combination with methotrexate, in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis. Research Report No. 1025102 / May 2007.
4. Clinical Study Report – WA18063. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study of the safety and reduction of signs and symptoms during treatment with tocilizumab versus placebo, in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) therapy in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response to current DMARD therapy. Research Report No. 1025373 / October 2007.
5. Clinical Study Report – WA18062. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study of the safety and reduction of signs and symptoms during treatment with MRA versus placebo, in combination with methotrexate (MTX) in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response to previous anti-tumor necrosis factor (TNF) therapy. Research Report No. 1025583 / October 2007.
6. Tocilizumabe RA MAA (EMEA). 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy: Section 3.3, Effect of Extrinsic Factors on the Pharmacokinetics of Tocilizumab.
7. Tocilizumabe RA MAA (EMEA). 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy: Section 3.2, Comparison of Efficacy Results of all Studies.
8. Clinical Study Report – 1025589. Protocols WA18695 and WA18696: Long-Term Extension Study of Safety During Treatment with Tocilizumab (MRA) in Patients Completing Treatment in MRA Core Studies (Interim analysis, data cut April 20, 2007). Research Report No. 1025589 / November 2007.
9. Tocilizumabe RA MAA (EMEA). 2.7.4 Summary of Clinical Safety: Section 3.0, Clinical Laboratory Evaluations.
10. Clinical study report – WA17823: A randomized, double-blind, parallel group study of the safety and prevention of structural joint damage during treatment with tocilizumab versus placebo in combination with methotrexate in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis. Clinical Study Report for data up to 52 weeks. Roche Report 1029115.
11. Clinical Study Report – WA17823 2-year data: A randomized, double-blind, parallel group study of the safety and prevention of structural joint damage during treatment with MRA versus placebo, in combination with methotrexate, in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis. Report Number 1032160.
12. Clinical Study Report – WA18221: A 12-week randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, 2-arm study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in patients with active systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA); with a 92-week single arm open-label extension to examine the long term use of tocilizumab, followed by a 3 year open label continuation of the study to examine the long term use of tocilizumab. Report No 1035146. June 2010. (CDS Vs 5.0).
13. Actemra sJIA Submission. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. September 2010. (CDS Vs 5.0).
14. Clinical Study Report – Protocol WA22762. A randomized, double-blind, parallel group study of the safety and effect on clinical outcome of Tocilizumabe SC versus tocilizumab IV in combination with traditional diseasemodifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis. Report No. 1048410 – September 2012 (SC-I).
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16. Actemra Subcutaneous Submission. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. December 2012. (CDS Vs 9.0).
17. Clinical Study Report – Protocol NA25220. A randomized, double-blind, parallel group study of the safety and effect on clinical outcome of Tocilizumabe SC versus placebo SC in combination with traditional diseasemodifying antirheumatic drugs (DMARDs), in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis. Report No. 1050274 – December 2012 (SC-II).
18. Clinical Study Report - WA19924 - A multi-center, randomized, blinded, parallel-group study of the reduction of signs and symptoms during monotherapy treatment with tocilizumab (TCZ) 8 mg/kg intravenously (IV) versus adalimumab (ADA) 40 mg subcutaneously (SC) in patients with rheumatoid arthritis - Report No 1048572 - July 2012. (CDS Vs 8.0).
19. Clinical Study Report – WA19926 − A multi-center, randomized, double blind, parallel group study of the safety, disease remission and prevention of structural joint damage during treatment with tocilizumab (TCZ), as a monotherapy and in combination with methotrexate (MTX), versus methotrexate in patients with early, moderate to severe rheumatoid arthritis. Roche Report No. 1050322 (April 2013) (CDS Vs 10.0).
20. Clinical Study Report - Study WA28119. A randomized, multi-center, double-blind placebo controlled Phase III superiority study conducted to assess the efficacy and safety of tocilizumab in patients with Giant Cell Arteritis. Roche Report No 1068326 – October 2016 (CDS Vs 12.0).
21. Clinical Study Report - Study WA28117. Phase Ib, Open-Label, Multicenter Study to Investigate the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of Tocilizumab following Subcutaneous Administration to Patients with Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis. Roche Report No 1060252 – November 2016.
22. Clinical Study Report - Study WA28118. A Phase Ib, Open-Label, Multicenter Study to Investigate the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of Tocilizumab Following Subcutaneous Administration to Patients With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Report No 1079841 - Dec 2017.
Tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado antirreceptor de IL-6 humana da subclasse das imunoglobulinas (Ig) IgG1. Tocilizumabe liga-se aos receptores de IL-6 solúveis e de membrana (sIL-6R e mIL-6R) e inibe a sinalização intracelular mediada pelos complexos sIL-6R e mIL-6R. A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória pleiotrópica, multifuncional, produzida por diversos tipos celulares envolvidos na função parácrina local, bem como na regulação de processos fisiológicos e patológicos sistêmicos, tais como a indução de secreção de imunoglobulinas, a ativação de células T, a indução de proteínas hepáticas de fase aguda e a estimulação da hematopoiese. A IL-6 está relacionada à patogênese de várias doenças, incluindo doenças inflamatórias, osteoporose e neoplasias.
Existe a possibilidade de Tocilizumabe afetar as defesas do hospedeiro contra infecções e malignidade. O papel da inibição do receptor de IL-6 no desenvolvimento de malignidade é desconhecido.
Em estudos clínicos com Tocilizumabe em AR, foram observadas reduções rápidas na concentração sérica de proteína C reativa (PCR), fibrinogênio e amiloide A sérico e na velocidade de hemossedimentação (VHS). Foram observadas elevações nos níveis de hemoglobina, por meio dos efeitos de Tocilizumabe na produção de hepcidina estimulada pela IL-6, aumentando, assim, a disponibilidade de ferro .
No estudo WA28119, foram observadas reduções rápidas semelhantes em PCR e VHS juntamente com aumentos discretos na concentração de hemoglobina corpuscular média.
Em indivíduos saudáveis que receberam Tocilizumabe em doses de 2 a 28 mg/kg, a contagem absoluta de neutrófilos atingiu seu nível mais baixo de três a cinco dias após a administração. Posteriormente, a contagem de neutrófilos retornou para o seu nível basal de forma dose dependente. Pacientes com artrite reumatoide e arterite de células gigantes mostraram um padrão semelhante na contagem absoluta de neutrófilos após a administração de Tocilizumabe.
A farmacocinética (PK) de Tocilizumabe caracteriza-se por eliminação não linear, que é uma combinação de eliminação linear e eliminação de Michaelis-Menten . A parte não linear da eliminação de Tocilizumabe leva a um aumento na exposição que é mais do que proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de Tocilizumabe não se alteram com o tempo. Por causa da dependência da depuração total em relação às concentrações séricas de Tocilizumabe, a meia-vida de Tocilizumabe também depende da concentração e varia com o nível de concentração sérica. Análises de farmacocinética populacional em qualquer população de pacientes testados até agora indicam que não há relação entre a depuração aparente e a presença de anticorpos antidroga.
A farmacocinética em indivíduos saudáveis e pacientes com AR sugere que a farmacocinética (PK) é semelhante entre as duas populações.
A tabela a seguir mostra parâmetros de PK secundários previstos por modelo de cada um dos quatro esquemas de administração aprovados. O modelo de PK populacional (popPK) foi desenvolvido a partir da análise de um conjunto de dados composto de um banco de dados intravenoso de 1793 pacientes dos estudos WA17822, WA17824, WA18062 e WA18063 e do conjunto de dados intravenoso e subcutâneo de 1759 pacientes dos estudos WA22762 e NA25220. A C média está incluída na tabela porque para os esquemas de administração com diferentes intervalos entre as doses a concentração média no período de administração caracteriza melhor a exposição comparativa do que ASC τ .
Tabela 11 – Média ± DP dos parâmetros PK em estado de equilíbrio após doses IV e SC em AR
| IV | SC | |||
| Parâmetro PK TCZ | 4 mg/kg Q4W | 8 mg/kg Q4W | 162 mg Q2W | 162 mg QW |
| C máx (mcg/mL) | 83,8 ± 23,1 | 182 ± 50,4 | 13,2 ± 8,8 | 49,8 ± 21,0 |
| C vale (mcg/mL) | 0,5 ± 1,5 | 15,9 ± 13,1 | 5,7 ± 6,8 | 43,0 ± 19,8 |
| C média (mcg/mL) | 17,8 ± 6,1 | 56,6 ± 19,3 | 10,2 ± 8,0 | 47,4 ± 20,5 |
| Acúmulo C máx | 1,01 | 1,09 | 2,12 | 5,27 |
| Acúmulo C vale | 2,62 | 2,47 | 6,02 | 6,30 |
| Acúmulo C média ou ASC τ * | 1,09 | 1,32 | 2,67 | 6,32 |
* τ = 4 semanas para esquemas IV, 2 semanas ou 1 semana para os dois esquemas SC, respectivamente.
Em concentrações séricas elevadas, quando a depuração total de Tocilizumabe é dominada pela depuração linear, foi derivada uma meia-vida terminal de aproximadamente 21,5 dias a partir das estimativas de parâmetro populacional.
Embora depois da administração intravenoso a concentração máxima (C máx ) aumente proporcionalmente à dose entre doses de 4 e 8 mg/kg intravenoso a cada 4 semanas, um aumento maior do que o proporcional à dose foi observado na concentração média (C média ) e na concentração de vale (C vale ). Em estado de equilíbrio dinâmico, Cmédia e Cvale foram 3,2 e 32 vezes maiores com 8 mg/kg, em comparação com 4 mg/kg, respectivamente. Exposições depois do esquema com 162 mg SC 1x/sem foram maiores em 4,6 (C média ) a 7,5 vezes (C vale ), em comparação com o esquema de 162 SC 2/2 sem.
As taxas de acúmulo para ASC e C máx depois de múltiplas doses de 4 e 8 mg/kg 4/4 sem são baixas, enquanto que as taxas de acúmulo são maiores para C vale (2,62 e 2,47). As taxas de acúmulo depois de múltiplas doses do esquema subcutâneo foram mais elevadas do que depois do esquema intravenoso com as maiores taxas para C vale (6,02 e 6,30). O maior acúmulo para C vale era esperado com base na contribuição da depuração não linear em concentrações mais baixas.
Para C máx , mais de 90% do estado de equilíbrio foi atingido depois da 1a infusão intravenoso e depois da 12a injeção subcutâneo e a 5a injeção subcutâneo nos esquemas 1x/sem e 2/2 sem, respectivamente. Para ASC τ e C média , 90% do estado de equilíbrio foi atingido depois da 1ª e 3ª infusões para os esquemas de 4 mg/kg e 8 mg/kg IV, respectivamente, e depois 6a e 12a injeções para os esquemas de 162 mg 2/2 sem e 1x/sem, respectivamente. Para C vale , aproximadamente 90% do estado de equilíbrio foi atingido depois da 4a infusão IV, a 6ª e 12ª injeções para os respectivos esquemas SC.
A análise de PK populacional identificou o peso corporal como uma covariável significativa com impacto sobre a farmacocinética de Tocilizumabe. Quando recebem a medicação intravenoso em dose calculada em mg/kg, está previsto que os indivíduos com peso corpóreo acima de 100 kg apresentam exposições médias em estado de equilíbrio mais elevadas do que os valores médios para a população de pacientes. Portanto, doses de Tocilizumabe acima de 800 mg por infusão não são recomendadas para pacientes com 100 kg ou mais. Por causa da dose constante empregada para administração subcutâneo de Tocilizumabe, não são necessárias modificações por essa via de administração.
A farmacocinética de Tocilizumabe em pacientes com ACG foi determinada usando um modelo PK populacional a partir da análise de um conjunto de dados composto de 149 pacientes com ACG tratados com 162 mg subcutâneo por semana ou com 162 mg subcutâneo em semanas alternadas. O modelo desenvolvido tinha a mesma estrutura que o modelo PK populacional desenvolvido antes, com base nos dados de pacientes com AR.
Tabela 12 - Média ± DP prevista para parâmetros PK em estado de equilíbrio depois da administração SC em ACG
| - | SC | |
| Parâmetro PK de Tocilizumabe | 162 mg Q2W | 162 mg QW |
| C máx (mcg/mL) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| C vale (mcg/mL) | 11,1 ± 10,3 | 68,1± 29,5 |
| C média (mcg/mL) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Acúmulo C máx | 2,26 | 8,88 |
| Acúmulo C vale | 5,61 | 9,59 |
| Acúmulo C média ou ASC τ * | 2,81 | 10,91 |
* τ = 2 semanas ou 1 semana para os dois regimes SC, respectivamente.
O perfil em estado de equilíbrio depois de administração semanal de Tocilizumabe foi quase constante, com muito pouca flutuação entre valores de vale e pico, enquanto que houve flutuações substanciais para a dose de Tocilizumabe em semanas alternadas. Aproximadamente 90% do estado de equilíbrio (ASC τ ) foi atingido na semana 14 nos grupos com administração em semanas alternadas e na semana 17, nos grupos com administração semanal.
A farmacocinética de Tocilizumabe em pacientes com AIJP foi caracterizada por intermédio de análise farmacocinética populacional que incluiu 237 pacientes que foram tratados com 8 mg/kg intravenoso a cada 4 semanas (pacientes pesando ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenoso a cada 4 semanas (pacientes pesando abaixo de 30 kg), 162 mg subcutâneo a cada 2 semanas (pacientes pesando ≥ 30 kg), ou 162 mg subcutâneo a cada 3 semanas (pacientes pesando abaixo de 30 kg).
Tabela 13 – Média prevista ± DP de parâmetros PK em estado de equilíbrio após administração IV ou SC em pacientes AIJP
| - | IV | SC | ||
| Parâmetro PK TCZ | 8 mg/kg Q4W ≥ 30 kg | 10 mg/kg Q4W inferior a 30 kg | 162 mg/kg Q2W ≥ 30 kg | 162 mg/kg Q3W inferior a 30 kg |
| C máx (µg/mL) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 |
| C vale (µg/mL) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 |
| C média (µg/mL) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 |
| C máx de acumulação | 1,04 | 1,01 | 1,72 | 1,32 |
| C vale de acumulação | 2,22 | 1,43 | 3,58 | 2,08 |
| C média de acumulação ou ASC* τ | 1,16 | 1,05 | 2,04 | 1,46 |
* τ = 4 semanas em regime IV, 2 semanas ou 3 semanas para os dois regimes SC, respectivamente.
Após a administração IV, aproximadamente 90% do estado de equilíbrio foi atingido na semana 12 para a dose de 10 mg/kg (BW < 30 kg) e na semana 16 para a dose de 8 mg/kg (BW ≥ 30 kg). Após a administração SC, aproximadamente 90% do estado de equilíbrio foi atingido na semana 12 para ambos os regimes de 162 mg subcutâneo Q2W e Q3W.
A farmacocinética de Tocilizumabe em pacientes com AIJS foi caracterizada pela análise de farmacocinética populacional, que incluiu 140 pacientes que foram tratados com 8mg/kg intravenoso a cada 2 semanas (Q2W) (pacientes com peso corporal ≥ 30kg), 12 mg/kg intravenoso a cada 2 semanas (Q2W) (pacientes com peso corporal abaixo de 30 kg), 162 mg subcutâneo a cada semana (QW) (pacientes com peso corporal ≥ 30kg) e 162 mg subcutâneo a cada 10 dias ou a cada 2 semanas (Q2W) (pacientes com peso corporal abaixo 30 kg).
Tabela 14 – Média ± DP prevista para parâmetros PK em estado de equilíbrio após administração IV ou SC em AIJS
| - | IV | SC | ||
| Parâmetro PK de Tocilizumabe | 8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg | 12 mg/kg Q2W abaixo de 30kg | 162 mg QW ≥ 30 kg | 162mg Q2W abaixo de 30kg |
| C máx (µg/mL) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 |
| C vale (µg/mL) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 |
| C média (µg/mL) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 |
| Acúmulo C máx | 1,42 | 1,37 | 3,66 | 1,88 |
| Acúmulo C vale | 3,20 | 3,41 | 4,39 | 3,21 |
| Acúmulo C média ou ASCτ * | 2,01 | 1,95 | 4,28 | 2,27 |
* τ = 2 semanas para regimes IV, 1 ou 2 semanas para os dois regimes SC, respectivamente.
Após a dose IV, aproximadamente 90% do estado de equilíbrio foi atingido na semana 8 em ambos os regimes de dose, 12 mg/kg e 8 mg/kg, a cada duas semanas. Após a dose SC, aproximadamente 90% do estado de equilíbrio foi atingido na semana 12 para ambos os regimes de dose de 162 mg, uma vez por semana e duas vezes por semana.
Depois da administração subcutâneo em pacientes com AR e ACG, a meia-vida de absorção foi em torno de 4 dias. A biodisponibilidade para a formulação subcutâneo foi 80%.
Em pacientes com ACG, os valores medianos de Tmáx foram 3 dias depois da administração semanal de Tocilizumabe e de 4,5 dias depois da administração de Tocilizumabe em semanas alternadas.
Após a administração subcutâneo em pacientes com AIJP, a meia-vida de absorção foi de cerca de 2 dias e a biodisponibilidade para a formulação subcutâneo em pacientes com AIJP foi de 96%.
Após administração subcutâneo em pacientes com AIJS, a meia-vida de absorção foi em torno de 2 dias e a biodisponibilidade para a formulação subcutâneo foi de 95%.
Após administração IV, Tocilizumabe é eliminado da circulação em duas fases (eliminação bifásica). Em pacientes com AR, o volume de distribuição central foi de 3,5 litros, e o volume de distribuição periférico foi de 2,9 litros, o que resultou em volume de distribuição de 6,4 litros no estado de equilíbrio.
Em pacientes com ACG, o volume central de distribuição foi de 4,09 litros, o volume periférico de distribuição foi 3,37 litros, resultando em um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 7,46 litros.
Em pacientes pediátricos com AIJP, o volume de distribuição central foi de 1,98 L, o volume de distribuição periférico foi de 2,1 L, o que originou um volume de distribuição de 4,08 L no estado de equilíbrio.
Em pacientes pediátricos com AIJS, o volume de distribuição central foi de 1,87 L, o volume de distribuição periférico foi de 2,14 L, resultando em um volume de distribuição de 4,01 L no estado de equilíbrio.
A depuração total de Tocilizumabe depende de sua concentração no sangue e resulta da soma das depurações lineares e não lineares. A depuração linear estimada pela análise farmacocinética populacional foi de 12,5 mL/h em pacientes com AR, 6,7 mL/h em pacientes com ACG, 5,8 mL/h em pacientes pediátricos com AIJP e 5,7 mL/h em pacientes pediátricos com AIJS. A depuração não linear, dependente da concentração, desempenha um papel importante quando as concentrações de Tocilizumabe são baixas.
Quando a via de depuração não linear está saturada, isto é, com concentrações mais altas de Tocilizumabe, a depuração é determinada principalmente pela depuração linear. Devido à dependência da depuração total em relação às concentrações séricas de Tocilizumabe, t 1/2 de Tocilizumabe também é dependente de concentração e pode ser calculada apenas em determinado nível de concentração sérica.
Em pacientes com AR, no estado de equilíbrio, a meia-vida é de até 11 dias para dose de 4 mg/kg e de 13 dias para 8 mg/kg a cada quatro semanas, na administração intravenosa em pacientes com artrite reumatoide. Para administração subcutânea, a meia-vida aparente dependente de concentração é de até 13 dias para 162 mg por semana e 5 dias para 162 mg em semanas alternadas em pacientes com artrite reumatoide em estado de equilíbrio dinâmico. Em concentrações séricas elevadas, quando a depuração total de Tocilizumabe é dominada pela depuração linear, uma t1/2 terminal de aproximadamente 21,5 dias foi derivada a partir de estimativas de parâmetro populacional.
Em pacientes com ACG, em estado de equilíbrio, t1/2 efetiva de Tocilizumabe variou entre 18,3 e 18,9 dias para o esquema de 162 mg por semana e entre 4,2 e 7,9 dias para 162 mg em semanas alternadas. Em concentrações séricas elevadas, quando a depuração total de Tocilizumabe é dominada pela depuração linear, uma t 1/2 efetiva de aproximadamente 32 dias foi derivada a partir de estimativas de parâmetro populacional.
Em crianças com AIJP, a meia-vida efetiva de Tocilizumabe intravenoso é de até 17 dias para as duas categorias de peso corporal (dose de 8 mg/kg para peso corporal ≥ 30 kg ou dose de 10 mg/kg para peso corporal abaixo de 30 kg) durante um intervalo de dosagem no estado de equilíbrio. Após a administração subcutânea, a meia-vida efetiva de Tocilizumabe em pacientes com AIJP é de até 10 dias para as duas categorias de peso corporal (regime Q2W para peso corporal ≥ 30 kg ou regime Q3W para peso corporal inferior a < 30 kg) durante um intervalo de dosagem no estado de equilíbrio.
Em crianças com AIJS, a meia-vida efetiva de Tocilizumabe intravenoso é de até 16 dias para ambos regimes de dose, 12 mg/kg e 8 mg/kg, a cada duas semanas, durante o intervalo de dose no estado de equilíbrio. Após a administração subcutânea, a meia-vida efetiva de Tocilizumabe em pacientes com AIJS é de até 14 dias para ambos os regimes, de 162 mg, a cada semana ou cada duas semanas, durante o intervalo de doses no estado de equilíbrio.
Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Tocilizumabe.
Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito da insuficiência renal na farmacocinética de Tocilizumabe.
Na análise de farmacocinética populacional, a maioria dos pacientes com AR e ACG apresentava função renal normal ou insuficiência renal leve. Insuficiência renal leve (depuração de creatinina estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault) não teve impacto na farmacocinética de Tocilizumabe.
Aproximadamente um terço dos pacientes no estudo WA28119 tiveram insuficiência renal moderada na linha de base (depuração de creatinina estimada de 30 – 59 mL/min). Nestes pacientes, nenhum impacto na exposição ao Tocilizumabe foi notado.
O ajuste da dose não é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
A análise da farmacocinética populacional de pacientes adultos com AR e ACG demonstrou que sexo e raça não afetam a farmacocinética de Tocilizumabe. Não é necessário ajuste de dose nesses fatores demográficos.
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Tocilizumabe. Dados pré-clínicos disponíveis mostraram a contribuição da citocina pleiotrópica IL-6 para a progressão maligna e resistência à apoptose de diversos tipos de câncer . Os dados não sugerem risco significativo para início e progressão de câncer durante terapia com Tocilizumabe. Além disso, em um estudo de toxicidade crônica conduzido durante seis meses em macacos Cynomolgus, não foram observadas lesões proliferativas nem tampouco em camundongos deficientes em IL-6 que apresentam depleção crônica de IL-6.
Estudos padrão de genotoxicidade em células procarióticas e eucarióticas foram todos negativos.
Dados pré-clínicos não sugerem efeitos de um análogo de Tocilizumabe na fertilidade. Não foram observados efeitos em órgãos endócrinos ou do sistema reprodutor em um estudo de toxicidade crônica em macacos Cynomolgus nem alteração do desempenho reprodutivo em camundongos machos e fêmeas deficientes em IL-6.
Quando Tocilizumabe foi administrado a macacos Cynomolgus no início da gestação, não foram observados efeitos deletérios diretos ou indiretos na gestação ou no desenvolvimento embriofetal.
Em um estudo de toxicidade embriofetal conduzido em macacos Cynomolgus , observou-se discreto aumento no risco de abortamento / óbito embriofetal após exposição sistêmica elevada (acima de 100 vezes a exposição em humanos) no grupo que recebeu dose alta de 50 mg/kg/dia, em comparação com os grupos que receberam placebo ou dose baixa. A incidência de aborto ocorreu dentro do histórico previsto para macacos Cynomolgus em cativeiro, e casos isolados de aborto / óbito embrionário não demonstraram relação com a dose e duração do tratamento com Tocilizumabe. Embora a IL-6 não pareça ser uma citocina fundamental para o crescimento fetal ou para o controle imunológico da interface maternofetal, a relação entre esse achado e Tocilizumabe não pode ser excluída.
Observou-se a transferência de um análogo murino (componente genético) de Tocilizumabe no leite de camundongos lactantes.
O tratamento com um análogo murino não resultou em toxicidade em ratos jovens. Em particular, não houve comprometimento do crescimento esquelético, função imunológica e maturação sexual.
O perfil de segurança não clínico de Tocilizumabe no macaco Cynomolgus não sugere diferença entre as vias de administração intravenoso e subcutâneo.
Actemra ® deve ser armazenado entre 2 e 8 ºC e protegido da luz. Não congelar. Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz.
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